Berlosin 1000 mg Zäpfchen

• Akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen

• Koliken

• Tumorschmerzen

• sonstige aku­te oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind

• hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach der Intensität der Schmerzen oder des Fiebers und der individuellen Emp­find­lichkeit, auf Berlosin 1000 mg Zäpfchen zu re­agieren. Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass die nied­rigste schmerz- und fieberkontrollierende Do­sis gewählt wird.

Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (> 53 kg) können 1000 mg Me­ta­mi­zol-Na­tri­um-Mo­no­hy­drat pro Einzeldosis anwenden. In Abhängigkeit von der Tagesmaximaldosis kann eine Einzeldosis bis zu 4-mal am Tag in Abständen von 6 – 8 Stunden an­ge­wendet werden, ent­sprechend ei­ner Tagesmaximaldosis von 4000 mg.

30 bis 60 Minuten nach rektaler Anwendung kann eine deutliche Wirkung erwartet werden.

Die folgende Tabelle enthält die empfohlene Einzeldosis und maximale Tagesdosis in Abhängigkeit von Gewicht oder Alter.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten, Patienten mit re­du­ziertem Allgemeinzustand und Patienten mit eingeschränkter Krea­tinin-Clearance

Bei älteren Patienten, Patienten mit re­du­ziertem Allgemeinzustand und Patienten mit eingeschränkter Krea­tinin-Clearance sollte die Do­sis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Me­ta­mi­zol verzögert sein kann.

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion

Da bei eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert ist, sollten mehr­fache hohe Dosen vermieden werden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine Do­sisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung von Me­ta­mi­zol bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- und Le­berfunktion liegen bisher keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Berlosin 1000 mg Zäpfchen bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren bzw. mit 53 kg oder weni­ger Körpergewicht wird aufgrund des festen Ge­halts von 1000 mg Me­ta­mi­zol-Na­tri­um-Mo­no­hy­drat pro Zäpfchen nicht empfohlen. Andere Darreichungsformen/Stärken sind verfügbar, die eine ange­mes­sene Dosierung bei klei­neren Kindern ermöglichen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Er­krankung.

Art der Anwendung

Rektale Anwendung.

Die Zäpfchen werden möglichst nach dem Stuhlgang tief in den Enddarm eingeführt.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder andere Pyrazolone bzw. Pyrazolidine (dies schließt auch Patienten ein, die z. B. mit schweren Hautreaktionen nach Anwendung dieser Sub­stan­zen re­agiert haben)

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Patienten mit be­kann­tem An­alge­ti­ka-Asthma-Syn­drom oder bekannter An­alge­ti­ka-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp, d. h. Patienten, die mit Bron­cho­spas­mus oder anderen ana­phy­laktoiden Reaktionsformen (z. B. Urtikaria, Rhinitis, Angioödem) auf Salicylate, Pa­ra­ceta­mol oder andere nicht-narkotische An­alge­ti­ka wie z. B. Di­clo­fenac, Ibu­pro­fen, In­do­me­ta­cin oder Na­pro­xen re­agieren

• Agra­nu­lo­zy­to­se in der Anamnese, die durch Me­ta­mi­zol, andere Pyrazolone oder Pyrazolidine ausgelöst wurde

• Beeinträchtigte Knochenmarkfunktionen (z. B. nach Zytos­tatikabehandlung) oder Er­krankungen des blutbildenden Systems

• genetisch bedingter Glu­ko­se-6-Phos­phat-Dehy­dro­genasemangel (Hämolysegefahr)

• aku­te intermittierende hepatische Porphyrie (Gefahr der Auslösung ei­ner Porphyrie-Attacke)

• drittes Trimenon der Schwangerschaft

Neu­tro­pe­nie

Bereits bei Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie (< 1.500 Neutrophile/mm³) muss die Be­handlung sofort abgebrochen und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich nor­ma­li­siert.

Throm­bo­zyto­pe­nie

Wenn Zeichen ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie wie eine verstärkte Blu­tungs­nei­gung und Petechien auf der Haut und den Schleimhäuten (siehe Abschnitt 4.8) auftreten, muss sofort die Anwendung von Berlosin 1000 mg Zäpfchen abgebrochen und das Blutbild (einschließlich Differenzialblutbild) kontrolliert werden. Mit dem Abbruch der Be­handlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen.

Panzytopenie

Bei Auftreten ei­ner Panzytopenie muss die Be­handlung sofort abgebrochen und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich nor­ma­li­siert (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt aufsuchen sollten, wenn während der Be­handlung Krankheitszeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. allgemei­nes Unwohlsein, Infektion, anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe).

Anaphylaktische/ana­phy­laktoide Reaktionen

Berlosin 1000 mg Zäpfchen enthalten das Pyrazolonderivat Me­ta­mi­zol und besitzen die seltenen, aber le­bens­be­droh­li­ch­en Risiken des Schocks (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die auf Berlosin 1000 mg Zäpfchen ana­phy­laktoide Reaktionen zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere nicht-narkotische An­alge­ti­ka zu re­agieren.

Patienten, die auf Berlosin 1000 mg Zäpfchen eine ana­phy­laktische oder eine andere immunologisch vermittelte Reaktion (z. B. Agra­nu­lo­zy­to­se) zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere Pyrazolone und Pyrazolidine zu re­agieren.

Patienten, die auf andere Pyrazolone, Pyrazolidine oder andere nicht-narkotische An­alge­ti­ka eine ana­phy­laktische oder andere immunologisch vermittelte Reaktion zeigen, besitzen ebenfalls ein hohes Risiko, ent­sprechend auf Berlosin 1000 mg Zäpfchen zu re­agieren.

Bei der Wahl der Ap­pli­kationsweise ist zu bedenken, dass die paren­te­ra­le Gabe von Me­ta­mi­zol mit ei­nem höheren Risiko ana­phy­laktischer bzw. ana­phy­laktoider Reaktionen verbunden ist.

Die Gefahr möglicherweise schwerer ana­phy­laktoider Reaktionen auf Me­ta­mi­zol ist deutlich erhöht für Patienten mit

• An­alge­ti­ka-Asthma-Syn­drom oder An­alge­ti­ka-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp (siehe Abschnitt 4.3)

• Asthma bronchiale, insbesondere mit gleichzeitig be­ste­hen­der Rhinosinusitis und Nasenpolypen

• chronischer Urtikaria

• Intoleranz ge­genüber Farb­stof­fen (z. B. Tartrazin) bzw. Kon­ser­vie­rungs­mit­teln (z. B. Benzoate)

• Al­ko­holintoleranz. Solche Patienten re­agieren schon auf geringe Men­gen an alkoholischen Getränken mit Symptomen wie Niesen, Augentränen und starker Gesichtsrötung. Eine solche Al­ko­holintoleranz kann ein Hinweis auf ein bisher nicht diagnostiziertes An­alge­ti­ka-Asthma-Syn­drom sein (siehe Abschnitt 4.3).

Zu ei­nem ana­phy­laktischen Schock kann es vorwiegend bei empfindlichen Patienten kommen. Daher ist besondere Vorsicht bei der Anwendung bei Patienten mit Asthma oder Atopie geboten.

Vor der Gabe von Berlosin 1000 mg Zäpfchen muss der Patient ent­sprechend befragt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ana­phy­laktoide Reaktionen darf Me­ta­mi­zol nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher Risiken ge­gen den erwarteten Nutzen eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3). Wird Me­ta­mi­zol in solchen Fällen gegeben, ist der Patient engmaschig ärztlich zu überwachen und Notfallbereitschaft sicherzustellen.

Schwere Hautreaktionen

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Me­ta­mi­zolbehandlung berichtet.

Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome zu informieren und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Me­ta­mi­zol sofort abgesetzt werden, und die Be­handlung mit Me­ta­mi­zol darf zu kei­nem Zeitpunkt erneut begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittelbedingter Le­berschaden

Fälle von aku­ter He­pa­ti­tis, die ein vorwiegend hepatozelluläres Muster hatten und innerhalb weni­ger Tage bis weni­ger Monate nach Be­handlungsbeginn auftraten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Me­ta­mi­zol behandelt wurden. Zu den Anzeichen und Symptomen zählten erhöhte Le­ber­enzymwerte im Serum mit oder ohne Ikterus, häufig im Zusammenhang mit anderen Arzneimittelüberempfindlichkeits-Reaktionen (z. B. Haut­aus­schlag, Blutbildveränderungen, Fieber und Eosinophilie) oder begleitet von Merkmalen ei­ner Autoimmunhepatitis. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen der Me­ta­mi­zolbehandlung. In Einzelfällen wurde jedoch von ei­ner Progression zum aku­ten Le­berversagen mit der Notwendigkeit ei­ner Le­ber­trans­plan­tation berichtet.

Der Mechanismus des metamizolbedingten Le­berschadens ist nicht eindeutig geklärt. Aus den Daten ergeben sich jedoch Hinweise auf einen immun-allergischen Mechanismus.

Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, falls Symptome auftreten, die auf einen Le­berschaden hinweisen. Bei solchen Patienten sollte die Be­handlung mit Me­ta­mi­zol abgesetzt und die Le­berfunktion überprüft werden.

Me­ta­mi­zol sollte nicht erneut an­ge­wendet werden, wenn zuvor unter der Be­handlung mit Me­ta­mi­zol ein Le­berschaden aufgetreten ist, für den keine andere Ursache gefunden werden konnte.

Isolierte hypotensive Reaktionen

Me­ta­mi­zol kann hypotensive Reaktionen auslösen (siehe auch Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen sind möglicherweise dosis­abhängig. Hiermit ist bei paren­te­ra­ler Gabe eher zu rechnen als bei en­te­ra­ler. Die Gefahr solcher Reaktionen ist ebenfalls erhöht bei

• Patienten mit z. B. vorbe­ste­hen­der Hypotonie, Volumenmangel oder De­hy­dra­ta­tion, instabilem Kreislauf oder beginnendem Kreislaufversagen (wie z. B. bei Patienten mit Herzinfarkt oder Polytrauma)

• Patienten mit hohem Fieber

Deshalb sind sorgfältige Indikationsprüfung und engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich. Vorbeugende Maßnahmen (z. B. Kreislaufstabilisierung) können nötig sein, um das Risiko von hypotensiven Reaktionen zu reduzieren.

Me­ta­mi­zol darf nur unter sorgfältiger Überwachung der hämodynamischen Parameter eingesetzt werden bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdrucks auf jeden Fall vermieden werden muss, wie z. B. bei schwerer koronarer Herzkrankheit oder relevanten Stenosen der hirnversorgenden Gefäße.

Me­ta­mi­zol sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und ent­sprechenden Vorsichtsmaßnahmen an­ge­wendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2).

Auf äußerer Umhüllung: Me­ta­mi­zolhaltig! Nicht anwenden bei Pyrazolon-Allergie! Gefahr der Agra­nu­lo­zy­to­se und des Schocks beachten!

Na­tri­um- und Hart­fettgehalt

Berlosin 1000 mg Zäpfchen enthalten 65,4 mg (2,8 mmol) Na­tri­um pro Zäpfchen, ent­sprechend et­wa 3,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei der Anwendung von Berlosin 1000 mg Zäpfchen kann es wegen des Hilfsstoffs Hart­fett bei gleichzeitiger Anwendung von Kondomen aus Latex zu ei­ner Verminderung der Reißfestigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit solcher Kondome kommen.

Pharmakokinetische Induktion von metabolisierenden En­zy­men

Me­ta­mi­zol kann metabolisierende En­zy­me einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Me­ta­mi­zol mit Bu­pro­pion, Efa­vi­renz, Methadon, Valproat, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus oder Ser­tra­lin kann eine Reduktion der Plasmakon­zentration dieser Arzneimittel mit ei­ner po­ten­ziellen Abnahme der klinischen Wirk­samkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Me­ta­mi­zol Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirk­stoff­spie­gel sollten ent­sprechend überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Me­ta­mi­zol und Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten.

Die zusätzliche Gabe von Me­ta­mi­zol zu Me­tho­tre­xat kann die Hämatotoxizität von Me­tho­tre­xat verstärken, insbesondere bei älteren Patienten. Diese Kombination sollte deshalb vermieden werden.

Me­ta­mi­zol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re auf die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion vermindern. Daher sollte Me­ta­mi­zol bei Patienten, die Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in nied­ri­ger Dosierung zur Kardioprotektion einnehmen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulanzien, Captopril, Li­thi­um und Tri­am­te­ren sowie Änderungen der Wirk­samkeit von Antihypertensiva und Diuretika kommen kann. Inwieweit auch Me­ta­mi­zol zu diesen Wechselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

Einfluss auf Untersuchungsmethoden

Unter ei­ner Be­handlung mit Me­ta­mi­zol wurde bei Patienten von Störungen labordia­gnos­tischer Untersuchungen, die auf der Trinder-Reaktion bzw. Trinder-ähnlichen Reaktionen basieren (z. B. Bestimmung der Krea­tinin-, Triglycerid-, HDL-Cho­les­te­rol- oder Harnsäure-Serumspiegel), berichtet.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Me­ta­mi­zol bei Schwangeren vor.

Basierend auf publizierten Daten zu Schwangeren, die während des ersten Trimenons Me­ta­mi­zol ausgesetzt waren (n = 568), wurden keine Hinweise auf teratogene oder em­bryotoxische Effekte gefunden. In Einzelfällen könnten Einzeldosen Me­ta­mi­zol während des ersten und zweiten Trimenons vertretbar sein, wenn keine anderen Be­handlungsoptionen be­stehen. Generell wird die Anwendung von Me­ta­mi­zol während des ersten und zweiten Trimenons jedoch nicht empfohlen. Eine Anwendung während des dritten Trimenons geht mit fetotoxischen Effekten einher (Einschränkung der Nierenfunktion und Konstriktion des Ductus arteriosus), weshalb die Anwendung von Me­ta­mi­zol im dritten Trimenon der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert ist (siehe Abschnitt 4.3). Im Falle ei­ner versehentlichen Anwendung von Me­ta­mi­zol im dritten Trimenon sollten Fruchtwasser und Ductus arteriosus mittels Ultraschall und Echokardiographie untersucht werden. Obwohl Me­ta­mi­zol ein nur schwacher Pros­ta­glan­din­syn­the­se-Hem­mer ist, kann auch die Möglichkeit perinataler Kom­plikationen infolge ei­ner Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenaggregabilität nicht ausgeschlossen werden.

Me­ta­mi­zol passiert die Plazentaschranke.

In tierexperimentellen Studien zeigte Me­ta­mi­zol Reproduktionstoxizität, jedoch keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Abbauprodukte von Me­ta­mi­zol gehen in beträchtlicher Men­ge in die Muttermilch über und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Insbesondere eine wiederholte Anwendung von Me­ta­mi­zol während der Stillzeit muss vermieden werden. Im Falle ei­ner Einzelanwendung von Me­ta­mi­zol ist Müttern zu raten, die Muttermilch für 48 Stunden nach der Anwendung zu sammeln und zu verwerfen.

Im empfohlenen Do­sisbereich ist keine Beeinträchtigung des Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsvermögens bekannt. Vorsichtshalber sollte aber, zumindest bei hö­he­ren Dosierungen, die Möglichkeit ei­ner Beeinträchtigung in Betracht gezogen werden und auf das Bedienen von Maschinen, das Führen von Fahrzeugen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten verzichtet werden. Dies gilt besonders im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie

Sehr selten: Agra­nu­lo­zy­to­se, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, Throm­bo­zyto­pe­nie

Häufigkeit nicht bekannt: Aplastische Anämie, Panzytopenie, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

Diese Reaktionen können auch auftreten, wenn Me­ta­mi­zol bei früheren Ge­le­genheiten ohne Kom­plikationen gegeben wurde.

Diese Reaktion ist nicht dosis­abhängig und kann zu jedem Zeitpunkt der Be­handlung auftreten. Sie äußert sich in hohem Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden sowie Entzündung im Mund-, Nasen-, Rachen- und Genital- oder Analbereich. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten, können diese Zeichen allerdings minimal sein. Lymphknoten- oder Milzschwellung ist gering oder fehlt ganz. Die Blutsenkung ist stark beschleunigt, die Granulozyten sind erheblich vermindert oder fehlen vollständig. Im Allgemeinen, aber nicht immer, finden sich normale Werte für Hämoglobin, Ery­thro­zy­ten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.4).

Für die Heilung ist das sofortige Absetzen entscheidend. Daher wird dringend empfohlen, Berlosin 1000 mg Zäpfchen sofort abzusetzen und nicht erst die Ergebnisse der labordia­gnos­tisch­en Untersuchungen abzuwarten, wenn es zu ei­ner unerwarteten Verschlechterung des Allgemeinbefindens kommt, das Fieber nicht abklingt oder neu auftritt oder schmerzhafte Schleimhautveränderungen besonders im Mund-, Nasen- und Rachenraum auftreten.

Typische Zeichen ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie umfassen eine verstärkte Blu­tungs­nei­gung und Petechien auf der Haut und den Schleimhäuten.

Bei Auftreten ei­ner Panzytopenie muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich nor­ma­li­siert (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Immunsystems

Selten: ana­phy­laktoide oder ana­phy­laktische Reaktionen^*

Sehr selten: An­alge­ti­ka-induziertes Asthma-Syn­drom
Bei Patienten mit An­alge­ti­ka-Asthma-Syn­drom manifestieren sich Unverträglichkeitsreaktionen typischerweise in Form von Asthmaanfällen.

Häufigkeit nicht bekannt: ana­phy­laktischer Schock^*

^* Diese Reaktionen können insbesondere nach paren­te­ra­ler Ap­pli­kation auftreten, schwerwiegend und lebensbedrohlich sein, in manchen Fällen sogar mit tödlichem Ausgang. Sie können auch auftreten, wenn Me­ta­mi­zol bei früheren Ge­le­genheiten ohne Kom­plikationen gegeben wurde.

Solche Reaktionen können sich unmittelbar nach der Anwendung, aber auch Stunden später entwickeln. Sie treten allerdings überwiegend während der ersten Stunde nach Gabe auf. Leichtere Reaktionen manifestieren sich typischerweise in Haut- und Schleimhautreaktionen (wie z. B. Juckreiz, Brennen, Rötung, Urtikaria, Schwellungen), Dyspnoe und – seltener – gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden. Solche leichteren Reaktionen können in schwerere Formen übergehen mit ge­ne­ra­li­sier­ter Urtikaria, schweren Angioödemen (auch im Larynxbereich), schwerem Bron­cho­spas­mus, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall (manchmal auch mit vorausgehendem Blutdruckanstieg), Kreislaufschock.

Daher sind Berlosin 1000 mg Zäpfchen bei Auftreten von Hautreaktionen sofort abzusetzen.

Herzerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Kounis-Syn­drom

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung, die möglicherweise pharmakologisch bedingt und nicht von anderen Zeichen ei­ner ana­phy­laktoiden bzw. ana­phy­laktischen Reaktion begleitet sind. Eine solche Reaktion kann bis zu ei­nem schweren Blutdruckabfall führen. Schnelle intravenöse In­jektion erhöht das Risiko ei­ner hypotensiven Reaktion.

Auch bei Hyperpyrexie kann es dosis­abhängig zu ei­nem kritischen Blutdruckabfall ohne wei­te­re Anzeichen ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion kommen.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Häufigkeit nicht bekannt: Es wurden Fälle von gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen berichtet.

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelbedingter Le­berschaden einschließlich aku­ter He­pa­ti­tis, Ikterus, erhöhter Le­ber­enzyme (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Fixes Arz­nei­mit­tel­ex­an­them

Selten: Ausschlag (z. B. makulopapulöses Exanthem)

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Me­ta­mi­zol wurde über schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Akute Verschlechterung der Nierenfunktion, wobei sich sehr selten eine Pro­te­in­urie, Oligurie oder Anurie bzw. ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen entwickeln kann; aku­te interstitielle Nephritis

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

Über eine Rotfärbung des Urins ist berichtet worden, die auf dem harmlosen, in geringer Kon­zen­tra­tion vorliegenden Me­ta­mi­zol-Metaboliten Rubazonsäure beruhen kann.

Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen können allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung

Im Rahmen aku­ter Überdosierungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdominalbereich, eine Einschränkung der Nierenfunktion/aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen (z. B. unter dem Bild ei­ner interstitiellen Nephritis) und – seltener – zen­tral­ner­vöse Symptome (Schwindel, Som­no­lenz, Koma, Krämpfe) und Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Tachykardie be­ob­ach­tet.

Nach sehr hohen Dosen kann die Ausscheidung von Rubazonsäure eine Rotverfärbung des Urins verursachen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Für Me­ta­mi­zol ist kein spezifisches Antidot bekannt. Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden.

Die Be­handlung der Intoxikation kann, ebenso wie die Prävention von schweren Kom­plikationen, allgemeine und spezielle intensivme­di­zinische Überwachung und Be­handlung erforderlich machen.

Sofortmaßnahmen bei schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (Schock)

Bei den ersten Anzeichen (z. B. kutane Reaktionen wie Urtikaria und Flush, Unruhe, Kopf­schmerz, Schweißausbruch, Übelkeit) einen venösen Zugang schaffen. Neben gebräuchlichen Notfallmaßnahmen wie Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Ap­pli­kation von Sauer­stoff kann die Gabe von Sympathomimetika, Volumen oder Glukokortikoiden notwendig werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Pyrazolone; ATC-Code: N02BB02

Me­ta­mi­zol ist ein Pyrazolonderivat und hat analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Einige Untersuchungsergebnisse zeigen, dass Me­ta­mi­zol und der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) vermutlich sowohl einen zen­tra­len als auch einen peripheren Wirkungsmechanismus haben.

Me­ta­mi­zol wird nach oraler Ap­pli­kation vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA) hy­dro­ly­siert. Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90 % und ist nach oraler Gabe et­was höher als nach paren­te­ra­ler Gabe. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keinen relevanten Einfluss auf die Kinetik von Me­ta­mi­zol.

Der Hauptmetabolit von Me­ta­mi­zol, MAA, wird in der Le­ber durch Oxidation und Deme­thylierung, gefolgt von Ace­tylierung, weiter verstoffwechselt.

Die klinische Wirk­samkeit beruht haupt­säch­lich auf MAA, zu ei­nem gewissen Ausmaß auch auf dem Metaboliten 4-Ami­noantipyrin (AA). Die AUC-Werte für AA bilden ca. 25 % der AUC-Werte für MAA. Die Metaboliten 4-N-Ace­tylaminoantipyrin (AAA) und 4-N-Formylaminoantipyrin (FAA) sind anscheinend pharmakologisch inaktiv.

Zu beachten ist, dass alle Metaboliten eine nicht lineare Pharmakokinetik besitzen. Eine klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt. Bei ei­ner Kurzzeitbehandlung ist die Akkumulation der Metaboliten von geringer Bedeutung.

Me­ta­mi­zol ist plazentagängig. Die Metaboliten von Me­ta­mi­zol werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt für MAA 58 %, für AA 48 %, für FAA 18 % und für AAA 14 %.

Nach in­tra­ve­nö­ser Ap­pli­kation beträgt die Plasmahalbwertszeit für Me­ta­mi­zol ca. 14 Minuten. Etwa 96 % ei­ner radioaktiv markierten Do­sis werden nach in­tra­ve­nö­ser Gabe im Urin und et­wa 6 % in den Faeces wiedergefunden. Nach ei­ner oralen Einzeldosis konnten 85 % der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten identifiziert werden. Davon waren 3 ± 1 % MAA, 6 ± 3 % AA, 26 ± 8 % AAA und 23 ± 4 % FAA. Die renale Clearance nach ei­ner oralen Einzeldosis von 1000 mg Me­ta­mi­zol betrug für MAA 5 ± 2, für AA 38 ± 13, für AAA 61 ± 8 und für FAA 49 ± 5 ml/min. Die zugehörigen Plasmahalbwertszeiten waren 2,7 ± 0,5 Stunden für MAA, 3,7 ± 1,3 Stunden für AA, 9,5 ± 1,5 Stunden für AAA und 11,2 ± 1,5 Stunden für FAA.

Ältere Patienten und Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Bei der Be­handlung älterer Patienten erhöht sich die AUC auf das 2- bis 3-Fache. Nach oraler Einzelgabe stieg bei Patienten mit Le­berzirrhose die Halbwertszeit von MAA und FAA et­wa auf das 3-Fache, während die Halbwertszeit von AA und AAA nicht in demselben Maß anstieg. Bei diesen Patienten sollten hohe Dosen vermieden werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder zeigen eine schnellere Elimination der Metaboliten als Erwachsene.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die verfügbaren Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Eliminationsgeschwindigkeit für einige Metaboliten (AAA und FAA). Deshalb sollten bei diesen Patienten hohe Dosen vermieden werden.

Es liegen Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an ver­schie­de­nen Tierspezies vor. Ratten erhielten 6 Monate per os 100 bis 900 mg Me­ta­mi­zol pro kg KG. In der höchsten Do­sis (900 mg pro kg KG) wurde nach 13 Wochen eine Vermehrung der Retikulozyten und der Heinz'schen Innenkörper be­ob­ach­tet.

Hunde erhielten 6 Monate Me­ta­mi­zol in Dosen von 30 bis 600 mg pro kg KG. Do­sisabhängig wurden ab 300 mg pro kg KG eine hämolytische An­ämie sowie funktionelle Nieren- und Le­berveränderungen be­ob­ach­tet.

Zum mutagenen Potenzial von Me­ta­mi­zol liegen aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen widersprüchliche Ergebnisse in den glei­chen Testsystemen vor.

In Langzeituntersuchungen an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial. In zwei von drei Langzeituntersuchungen an der Maus wurden in hohen Dosen ver­mehrt Le­berzelladenome be­ob­ach­tet.

Em­bryo­to­xi­zi­tätsstudien an Ratten und Ka­nin­chen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Embryole­tale Effekte wurden bei Ka­nin­chen ab ei­ner noch nicht maternaltoxischen täglichen Do­sis von 100 mg pro kg KG be­ob­ach­tet. Bei Ratten traten em­bryole­tale Wirkungen bei Dosen im maternaltoxischen Bereich auf. Tägliche Dosen oberhalb von 100 mg pro kg KG führten bei Ratten zu ei­ner Verlängerung der Tragzeit und zu ei­ner Beeinträchtigung des Geburtsvor­gangs mit erhöhter Sterblichkeit von Mutter- und Jungtieren.

Fertilitätsprüfungen zeigten eine leicht verringerte Trächtigkeitsrate bei der Elterngeneration bei ei­ner Do­sis oberhalb von 250 mg pro kg KG und Tag. Die Fertilität der F1-Generation wurde nicht beeinträchtigt.

Die Metaboliten von Me­ta­mi­zol gehen in die Muttermilch über. Es liegen keine Er­fahrungen über deren Auswirkungen auf den Säugling vor.

Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen
Hart­fett

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Gießformstreifen aus wei­ßer PVC-PE-Fo­lie mit eingeprägter Chargenbezeichnung

Originalpackung mit 10 Zäpfchen (N1)
Originalpackung mit 30 Zäpfchen (N2)
Originalpackung mit 3 × 10 Zäpfchen als Bündelpackung (N2)

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.