Daybu 200 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Daybu wird an­ge­wendet für die Be­handlung neurologisch bedingter Verhaltenssymptome des Rett-Syn­droms bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren.

Dosierung

Trofinetid wird zweimal täglich morgens und abends ent­sprechend dem Körpergewicht des Patienten eingenommen, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Empfohlene Do­sis von Trofinetid bei Patienten ab 5 Jahren

Der wei­te­re Nutzen der Be­handlung sollte regelmäßig neu bewertet werden.
Dosis­an­pas­sung für ausgewählte Nebenwirkungen

Die Auswirkungen ei­ner Do­sisreduktion auf die Wirk­samkeit von Trofinetid sind unklar. Nach ei­ner Do­sisreduktion zur Be­handlung von Nebenwirkungen sollte die Wiederaufnahme der empfohlenen Do­sis nach klinischem Ermessen in Betracht gezogen werden. 

Diarrhö
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Einnahme von Abführmitteln zu beenden, bevor sie mit der Einnahme von Trofinetid beginnen. Eine Unterbrechung, eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Trofinetid ist in Betracht zu ziehen, wenn schwere Diarrhö auftritt oder eine De­hy­dra­ta­tion vermutet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Erbrechen
Wenn nach der Ver­ab­rei­chung von Trofinetid Erbrechen auftritt, sollte keine zusätzliche Do­sis eingenommen werden. Stattdessen soll die nächste Do­sis wie geplant eingenommen werden. Eine Unterbrechung, eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Trofinetid ist in Betracht zu ziehen, wenn das Erbrechen schwer ist oder trotz me­di­zinischer Be­handlung auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Gewichtsverlust
Eine Unterbrechung, eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Trofinetid ist in Betracht zu ziehen, wenn ein ausgeprägter Gewichtsverlust auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Do­sis

Wenn eine Do­sis Trofinetid ausgelassen wird, ist sie so bald wie möglich nachzuholen. Wenn es bereits Zeit für die nächste Do­sis ist, soll die ausgelassene Do­sis nicht nachgeholt werden. Stattdessen soll die nächste Do­sis wie geplant eingenommen werden. Die Dosen dürfen niemals verdoppelt werden, um eine ausgelassene Do­sis nachzuholen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Klinische Studien zu Trofinetid umfassten keine Patienten ab 65 Jahren und sagen daher nichts darüber aus, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Da ältere Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, kann es sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis 89 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die empfohlene Dosierung von Trofinetid für Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) ist in Tabelle 2 beschrieben:

Tabelle 2 Empfohlene Do­sis von Trofinetid bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung

Die Ver­ab­rei­chung von Trofinetid an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern unter 5 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene
Die Wirk­samkeit und Sicherheit des Beginns ei­ner Be­handlung mit Trofinetid bei Patienten über 20 Jahren ist noch nicht erwiesen. Bei Patienten, bei denen ein Nutzen der Be­handlung eindeutig nachgewiesen ist, kann die Be­handlung über das Alter von 20 Jahren hinaus fortgesetzt werden.

Art der Anwendung

Daybu ist zum Einnehmen oder zur Ver­ab­rei­chung über eine Ernährungssonde (G-Sonde) bestimmt. Es kann sowohl zu den Mahlzeiten als auch außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Das ent­sprechende Volumen (ml) der Lösung zum Einnehmen, das der verschriebenen Do­sis von Daybu ent­spricht, wird mit ei­nem Dosierbecher (30 ml oder 110 ml), der mit dem Arzneimittel geliefert wird, ge­mes­sen.

Der gesamte Inhalt des Dosierbechers wird oral verabreicht. Nach der Ver­ab­rei­chung sollte der Dosierbecher unter fließendem kaltem Was­ser gespült und an der Luft ge­trock­net werden. Bewahren Sie den ge­rei­nigten Dosierbecher bis zur nächsten Verwendung bei der Flasche auf.

Ver­ab­rei­chung von Daybu Lösung zum Einnehmen über eine Ernährungssonde

Daybu kann über eine G-Sonde verabreicht werden; Dosen, die über GJ-Sonden verabreicht werden, müssen über den G-Port verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Nicht über eine nasogastrale (NG) Sonde verabreichen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Diarrhö

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Einnahme von Abführmitteln zu beenden, bevor sie mit der Einnahme von Trofinetid beginnen. Patienten, bei denen während der Be­handlung mit Trofinetid Diarrhö auftritt, sollten Antidiarrhoika erhalten, der Flüs­sig­keitsstatus sollte überwacht werden und die orale Flüs­sig­keitszufuhr bei Bedarf erhöht werden. Eine Unterbrechung, eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Trofinetid ist in Betracht zu ziehen, wenn schwere Diarrhö auftritt oder eine De­hy­dra­ta­tion vermutet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Erbrechen

Patienten mit Rett-Syn­drom haben ein Risiko für Aspiration und Aspirationspneumonie. Bei Patienten, die mit Trofinetid behandelt wurden, wurden Aspiration und Aspirationspneumonie nach Erbrechen berichtet. Eine Unterbrechung, eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Trofinetid ist in Betracht zu ziehen, wenn das Erbrechen schwer ist oder trotz me­di­zinischer Be­handlung auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Gewichtsverlust

Das Gewicht des Patienten sollte überwacht werden. Eine Unterbrechung, eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Trofinetid ist in Betracht zu ziehen, wenn ein ausgeprägter Gewichtsverlust auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit sensitiven CYP3A4- und/oder P-gp-Substraten

Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn Trofinetid in Kombination mit oral verabreichten CYP3A4- und/oder P-gp-sensitiven Substraten (z. B. Ci­clo­spo­rin, Di­go­xin) an­ge­wendet wird, bei denen eine kleine Veränderung der Substratplasmakon­zentration zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Mal­ti­tol pro ml. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 4,9 mg Pro­py­len­gly­col pro ml.

Dieses Arzneimittel enthält 1,12 mg Na­tri­um­me­thyl-4-Hy­dro­xyben­zoe­säu­re und 0,25 mg Na­tri­um­pro­pyl-4-Hy­dro­xyben­zoe­säu­re pro ml. Diese Be­stand­tei­le kön­nen allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält Al­lu­ra­rot AC. Dieser Be­stand­teil kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung von Trofinetid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Trofinetid ist ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A4 und P-gp. Dies kann dazu führen, dass die Plasmakon­zentrationen von CYP3A4- und/oder P-gp-Substraten erhöht sind, wenn sie zur glei­chen Zeit wie Trofinetid verabreicht werden. Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Teilnehmern, in der die Wirkung von Trofinetid auf die Pharmakokinetik von Lo­pe­ra­mid, ei­nem Substrat von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, beurteilt wurde, zeigte, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung zu ei­nem Anstieg der Lo­pe­ra­mid-C_max um das 1,95fache und der AUC um das 1,73fache führte.

Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn Trofinetid in Kombination mit oral verabreichten CYP3A4- und/oder P-gp-sensitiven Substraten (z. B. Ci­clo­spo­rin, Di­go­xin) an­ge­wendet wird, bei denen eine kleine Veränderung der Substratplasmakon­zentration zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann.

Basierend auf In-vitro-Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Trofinetid MATE1 und MATE2-K hemmt, was die Plasmakon­zentration von MATE1- und MATE2-K-Substraten (z. B. Met­for­min) erhöhen kann.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Trofinetid bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Trofinetid während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trofinetid in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Trofinetid in die Tiermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zu den Auswirkungen von Trofinetid auf die Fertilität vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf ein Fertilitätsrisiko vor (siehe Abschnitt 5.3).

Trofinetid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen in ACP-2566-003 (Studie 1), ei­ner 12-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie, waren Diarrhö (80,6 %) und Erbrechen (26,9 %) (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 1 und unverblindeten Verlängerungsstudien bis zu 144 Wochen brachen 43,3 % der Patienten die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren Diarrhö (25,8 %), Erbrechen (6,7 %), Krampfanfälle (2,8 %), Gewichtsverlust (2,2 %) und verminderter Appetit (2,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 unten zeigt die in Studie 1 bei mit Trofinetid behandelten Patienten festgestellten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeitsgruppe. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10).

Tabelle 3 Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Rett-Syn­drom gemeldet wurden

^a Umfasst par­tielle Anfälle
^b Einschließlich Brechreiz

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diarrhö
In Studie 1 trat Diarrhö bei 80,6 % der mit Trofinetid behandelten Patienten auf. Die Diarrhö begann im Mittel nach 7 Tagen und hatte eine mittlere Dauer von 51 Tagen. Der Schweregrad der Diarrhö war in 52 % der Fälle leicht, in 45,3 % der Fälle mit­telschwer und in 2,7 % der Fälle schwer. In Studie 1 und unverblindeten Verlängerungsstudien hatten 53,3 % der Patienten trotz Do­sisunterbrechungen, Do­sisreduktionen oder be­glei­ten­der Antidiarrhoika-Therapie entweder anhaltende Diarrhö oder wie­der­auf­tretende Diarrhö nach Abklingen.

Erbrechen
Erbrechen trat in Studie 1 bei 26,9 % der mit Trofinetid behandelten Patienten auf. Das Erbrechen begann im Mittel nach 20 Tagen und hatte eine mittlere Dauer von 26 Tagen. Der Schweregrad des Erbrechens war in 72 % der Fälle leicht, in 24 % der Fälle mit­telschwer und in 4 % der Fälle schwer. In Studie 1 und unverblindeten Verlängerungsstudien trat bei 36,4 % der Patienten nach dem Abklingen erneut Erbrechen auf.

Gewichtsverlust
In Studie 1 trat bei 12,9 % der mit Trofinetid behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 7 % ge­genüber dem Ausgangswert auf, verglichen mit 4,7 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Krampfanfall
Krampfanfälle wurden in Studie 1 bei 8,6 % der mit Trofinetid behandelten Patienten berichtet, bei 6,4 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden ge­ne­ra­li­sierte oder fokale Krampfanfälle berichtet. Der Schweregrad der Krampfanfälle war bei 37,5 % der mit Trofinetid behandelten Patienten leicht und bei 62,5 % der mit Trofinetid behandelten Patienten mit­telschwer.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien war die höchste berichtete Überdosis das Doppelte der empfohlenen Do­sis. Ein Patient in Studie 1 im Gewichtsbereich 35 kg bis 50 kg erhielt eine doppelte Abenddosis und berichtete, dass mit dieser Überdosis Erbrechen verbunden war.

Maßnahmen bei Überdosierung

Wenn eine Überdosierung erfolgt oder vermutet wird, sollte der Patient engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und gegebenenfalls eine unterstützende Be­handlung angeboten werden.

Für eine Überdosierung von Trofinetid wird kein spezifisches Antidot empfohlen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX24

Wirkmechanismus

Trofinetid ist ein syn­the­ti­sches Analogon des N-ter­mi­na­len Tripeptids des In­su­lin-like Growth-Factor 1. Der genaue molekulare Wirkmechanismus von Trofinetid in der Be­handlung neurologisch bedingter Verhaltenssymptome des Rett-Syn­droms ist jedoch nicht bekannt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Trofinetid zur Be­handlung neurologisch bedingter Verhaltenssymptome des Rett-Syn­droms wurde in Studie ACP-2566-003 (Studie 1), ei­ner 12-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie bei weib­li­chen Patienten (N = 187) mit Rett-Syn­drom im Alter von 5 bis 20 Jahren untersucht. Das Durchschnittsalter betrug insgesamt 10,9 Jahre (Spanne 5 bis 20 Jahre). Etwa die Hälfte der Teilnehmer (58,2 %) gehörten der Alterskategorie von 5 bis < 12 Jahren, 24,5 % der Kategorie von 12 bis < 17 Jahren und 17,4 % der Kategorie von ≥ 17 Jahren an. Das mittlere Körpergewicht betrug 29,7 kg (Spanne 13 bis 78 kg).

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen lang Trofinetid (N = 93) oder ein ent­sprechendes Placebo (N = 94). Die Trofinetid-Do­sis basierte auf dem Gewicht des Patienten, um bei allen Patienten eine vergleichbare Exposition zu erreichen (Abschnitt 4.2).

Die beiden co-primären Messkriterien für die Wirk­samkeit waren die Veränderung bei den Gesamtscores des Rett-Syn­drom-Verhaltensfragebogens (RSBQ) und des Clinical Global Impression-Improvement-Scores (CGI-I) ge­genüber dem Ausgangswert nach 12 Be­handlungswochen. Der RSBQ ist eine 45-Punkte-Bewertungsskala, die von den Betreuern auszufüllen ist und eine Reihe von Symptomen des Rett-Syn­droms bewertet (Atmen, Handbewegungen oder repetitive Bewegungen und Verhaltensweisen, nachts vorherrschende Verhaltensweisen, Sprache und stimmliche Äußerungen, Gesichtsausdrücke, Blickverhalten und Stimmung). Jedes dieser Elemente wird mit 0 (nicht zutreffend), 1 (et­was oder manchmal zutreffend) oder 2 (sehr zutreffend oder oft zutreffend) bewertet, mit ei­ner maximal möglichen Punktzahl von 90 Punkten. Niedrigere Scores spiegeln eine geringere Schwere der Anzeichen und Symptome des Rett-Syn­droms wider. Die Elemente des RSBQ-Gesamtscores sind in 8 Subskalen für allgemeine Stimmung, Atembeschwerden, Handbewegungen, repetitive Gesichtsbewegungen, Körperschaukeln/ausdrucksloses Gesicht, nachts vorherrschende Verhaltensweisen, Furcht/Angst, Gehen/Stehen und sieben nicht gruppierte Elemente unterteilt. Der CGI-I wird von Ärzten (anhand von für das Rett-Syn­drom adaptierten Bewertungsskalen) ermittelt, um zu beurteilen, ob sich ein Patient auf ei­ner 7-Punkte-Skala (1 = sehr stark verbessert auf 7 = sehr stark verschlechtert) verbessert oder verschlechtert hat, wobei eine Abnahme des Scores auf eine Verbesserung hindeutet.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist – Social Composite Score (CSBS-DP-IT Social) von Studienbeginn bis Woche 12. Die CSBS-DP-IT-Checkliste bewertet die Kommunikation und vorsprachlichen Kompetenzen bei Kleinkindern und älteren Kindern mit Entwicklungsverzögerung. Der CSBS-DP-IT Social umfasst 13 Punkte mit ei­nem möglichen Score zwischen 0 und 26. Der Social Composite Score bewertet eine Reihe von nonverbalen Kommunikationsmodalitäten, die häufig von Patienten mit Rett-Syn­drom verwendet werden, und ein Anstieg des Scores deutet auf eine Verbesserung hin.

Die Be­handlung mit Trofinetid zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo bei den co-primären Wirk­samkeitsendpunkten, der Veränderung des RSBQ-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert und des CGI-I-Scores in Woche 12 (Tabelle 4 und Abbildung 1). Beim CSBS-DP-IT-Social Composite Score wurde in Woche 12 ein statistisch signifikanter Unterschied ge­genüber Placebo be­ob­ach­tet.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten, die Studie 1 abschlossen

KI = Konfidenzintervall, LSM = Kleinstquadrat-Mittelwert (least-squares mean), SE = Standardfehler (standard error)

Von 187 Patienten wurden 82 % (n = 154) in eine unverblindete Verlängerungsstudie (OLE, open-label extension) aufgenommen und erhielten Trofinetid für bis zu 40 Wochen. 54 % der Patienten (n = 84) schlossen die OLE-Studie ab.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Trofinetid bei Patienten unter 2 Jahren mit Rett-Syn­drom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Für Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

Linearität/Nicht-Linearität

Trofinetid zeigt eine lineare Kinetik ohne zeit- oder dosis­abhängige Wirkung auf pharmakokinetische Parameter. Die systemische Exposition ge­genüber Trofinetid war über den klinischen Do­sisbereich (bis zu 12 g täglich) hinweg dosisproportional. Nach Mehrfachgabe wurde eine minimale bis keine Akkumulation be­ob­ach­tet.

Tabelle 5 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Trofinetid, geschätzt anhand von populationspharmakokinetischen Modellen in der Gesamtpopulation mit Rett-Syn­drom

^a Empfohlene Dosierung: zweimal täglich, morgens und abends, je nach Körpergewicht des Patienten.

Resorption

Die Zeit bis zur maximalen Wirk­stoff­konzentration (t_max) beträgt et­wa 2 bis 3 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung. Basierend auf der Massenbilanzstudie wurden nach oraler Ver­ab­rei­chung von 12 g Trofinetid mindestens 84 % der verabreichten Do­sis resorbiert.

Verteilung

Nach oraler Ver­ab­rei­chung betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Trofinetid et­wa 60 l. Die Trofinetid-Pro­te­inbindung im menschlichen Plasma beträgt weni­ger als 6 %.

Biotransformation

Trofinetid wird nicht signifikant durch CYP450- oder UGT-En­zy­me metabolisiert. Der hepatische Metabolismus ist kein signifikanter Weg der Ausscheidung von Trofinetid.

Elimination

Die Elimination von oral verabreichtem Trofinetid bei Men­schen war durch eine anfängliche schnelle Eliminationsphase (Halbwertszeit der Anfangsphase 1,5 Stunden) gekennzeichnet, gefolgt von ei­ner relativ langsamen Eliminationsphase (Halbwertszeit der Endphase 30 Stunden). Mehr als 80 % der verabreichten Do­sis wurden unverändert im Urin wiedergefunden, mit geringer Ausscheidung im Stuhl.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse klinischer Studiendaten zeigten sich bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m²) keine signifikanten Auswirkungen auf die Trofinetid-Exposition im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Basierend auf ei­ner Studie zur Nierenfunktionsstörung bei erwachsenen Studienteilnehmern erhöht eine mit­tel­schwe­re Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) die Trofinetid-Exposition (AUC_0-inf) um et­wa 80 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, welche dieselbe Do­sis erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirkung ei­ner schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m²) auf die Trofinetid-Exposition wurde nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Es wird jedoch nicht erwartet, dass sich eine Le­berfunktionsstörung auf die Trofinetid-Exposition auswirkt, da der hepatische Metabolismus kein signifikanter Weg der Trofinetid-Elimination ist (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkung von Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
Das Alter hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Trofinetid-Exposition in der empfohlenen Do­sis von Trofinetid. Die pharmakokinetischen Populationsanalysen umfassten Patienten mit Rett-Syn­drom (Alter: 2 bis 4 Jahre (n = 13), > 4 bis 12 Jahre (n = 46), > 12 bis 17 Jahre (n = 98) und ≥ 18 Jahre (n = 41)).

Die mediane Exposition (AUC_0-12,ss) lag in allen Gewichtsgruppen im Zielbereich (800 bis 1200 µg h/ml) außer bei Personen mit mehr als 100 kg, von denen 71 % eine Exposition unterhalb des Zielbereichs verzeichneten.

In pharmakokinetischen Populationsanalysen, die 196 männliche und 259 weibliche Patienten umfassten, wurde keine klinisch relevante Auswirkung des Geschlechts auf die systemische Trofinetid-Exposition be­ob­ach­tet.

In populationspharmakokinetischen Analysen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der systemischen Trofinetid-Exposition zwischen hispanischen/latino (n = 58) und nicht-hispanischen/latino (n = 397) Patienten be­ob­ach­tet.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In vitro
Trofinetid hemmt UGT-En­zy­me, UGT1A9, 2B7 und 2B15. Es ist keine klinisch relevante Hemmung von UGT zu erwarten.

Bei therapeutischen systemischen Kon­zen­tra­tio­nen ist keine Hemmung der CYP450-En­zy­me CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 zu erwarten.

Trofinetid ist ein schwacher In­hi­bi­tor von OATP1B1 und OATP1B3. Es wird keine klinisch relevante Hemmung von OATP1B1- und OATP1B3-Transportern erwartet.

Bei therapeutischen systemischen Kon­zen­tra­tio­nen wurde keine Hemmung von P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 und OCT2 be­ob­ach­tet.

Präklinische Daten basieren auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, zum kanzerogenen Potential oder zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. In den präklinischen Daten war die Plasmaexposition (AUC) bei der höchsten untersuchten Do­sis geringer als jene bei Men­schen bei der maximal empfohlenen hu­manen Do­sis (maximum recommended hu­man dose [MRHD]) von 12 g zweimal täglich (24 g/Tag).

Karzinogenität

Eine Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen mit oraler Ver­ab­rei­chung von Trofinetid über 26 Wochen zeigte keine Zunahme der Tumorinzidenz im Vergleich zur Placebo-Grup­pe.

Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie an Ratten läuft. Das karzinogene Potential von Trofinetid ist derzeit nicht bekannt.

Genotoxizität

Es wurden keine GLP-konformen Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Aufgrund der minimalen Modifikation des me­thy­lierten Pro­lins, die keinen strukturellen Hinweis auf Genotoxizität enthält, sowie des Feh­lens von Hinweisen auf Karzinogenität in der Studie an transgenen Mäusen kann jedoch geschlossen werden, dass Trofinetid kein genotoxisches Potential aufweist.

Fertilität

Die orale Ver­ab­rei­chung von Trofinetid an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und danach an weibliche Tiere bis zum 7. Gestationstag führte zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit. Studien zur Fertilität bei Tieren reichen eventuell nicht aus, um die Fertilität und das Reproduktionsrisiko ange­mes­sen zu beurteilen.

Embryofe­tale und prä- und postnatale Entwicklung

Die orale Ver­ab­rei­chung von Trofinetid an trächtige Ka­nin­chen während der Organogenese und an trächtige Ratten während der Organogenese, Trächtigkeit und Laktation führte zu keinen unerwünschten Wirkungen. Entwicklungsstudien bei Tieren reichen eventuell nicht aus, um das Entwicklungsrisiko ange­mes­sen zu beurteilen.

Toxizität bei trächtigen und lak­tie­ren­den Tieren

Studien an lak­tie­ren­den und trächtigen Ratten bestätigten die Trofinetid-Exposition der Mutter nach oraler Ver­ab­rei­chung, wobei die Exposition dosisproportional oder stärker anstieg, und das Fehlen ei­nes Akkumulationspotentials. Bei trächtigen Ka­nin­chen stieg die systemische Exposition nach oraler Ver­ab­rei­chung ebenfalls mindestens dosisproportional an, jedoch wurde während der Gestationszeit eine Akkumulation (ca. 4- bis 9‑fach) be­ob­ach­tet; die Expositionen der Ka­nin­chen waren insgesamt viel nied­ri­ger als die Expositionen, die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung bei den anderen Spezies erzielt wurden. Diese Akkumulation scheint spezifisch für trächtige Ka­nin­chen zu sein. Tierexperimentelle Studien reichen eventuell nicht aus, um das Toxizitätsrisiko während der Trächtigkeit und Laktation ange­mes­sen zu beurteilen.

Mal­ti­tol (E 965)
Na­tri­um­me­thyl-4-Hy­dro­xyben­zoe­säu­re (E 219)
Na­tri­um­pro­pyl-4-Hy­dro­xyben­zoe­säu­re
Suc­ra­lo­se (E 955)
Al­lu­ra­rot AC (E 129)
Erd­beer­aro­ma: künstliche Aro­men, Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Kompatibilität von Trofinetid mit G-Sonde oder G-Port der GJ-Sonden aus anderen als den in Abschnitt 6.6 erwähnten Materialien ist nicht erwiesen.

Vor Anbruch

3 Jahre.

Nach dem Anbruch

Daybu sollte nach 30 Tagen entsorgt werden.

Daybu wird im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) gelagert. Nicht einfrieren.
Die kindergesicherte Kappe fest verschlossen halten.

Nach dem Anbruch

Daybu wird in aufrechter Position gelagert.

Abweichungen auf bis zu Raumtemperatur sind zulässig.

Durchscheinende Mehrdosenflasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit 450 ml Lö­sung zum Einnehmen mit ei­nem kindergesicherten Verschluss aus wei­ßem Polypropylen.

Jede Pa­ckung enthält 1 Flasche mit 450 ml Daybu Lö­sung zum Einnehmen und 2 Dosierbecher (30 ml und 110 ml).
Der 30-ml-Dosierbecher weist eine Skalierung in 2,5-ml-Schritten von 5 ml bis 30 ml auf.
Der 110-ml-Dosierbecher weist eine Skalierung in 10-ml-Schritten von 10 ml bis 110 ml auf.

und Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die mit Daybu mitgelieferten Dosierbecher sollten nach 30 Tagen entsorgt werden.

Ver­ab­rei­chung über Magensonde

• Die verschriebene Do­sis mit dem bereitgestellten Dosierbecher abmessen und die gesamte Daybu Lö­sung zum Einnehmen mit ei­ner Spritze, die mit der G-Sonde oder dem G-Port der gastrojejunalen (GJ) Sonde kompatibel ist, aus dem Dosierbecher aufziehen.

• Die Lö­sung zum Einnehmen gemäß den Anweisungen des Herstellers in die G-Sonde (12–24 Fr) oder den G-Port der GJ-Sonden aus me­di­zi­ni­schem Si­li­kon und Poly­ur­ethan verabreichen. Nicht über eine nasogastrale (NG) Sonde verabreichen.

• Die G-Sonde oder den G-Port der GJ-Sonden nach der Ver­ab­rei­chung von Daybu mit 25 ml Was­ser spülen.