Nebilet^®

Hypertonie

Be­handlung der essentiellen Hypertonie

Chronische Herzinsuffizienz

Be­handlung der stabilen leichten und mit­tel­schwe­ren chronischen Herzinsuffizienz zusätzlich zur Standardtherapie bei älteren Patienten ≥ 70 Jahren

Dosierung

Hypertonie

Erwachsene:

Die Do­sis beträgt 1 Ta­blet­te (5 mg Nebivolol) täglich; sie sollte vorzugsweise immer zur selben Tageszeit eingenommen werden.

Der blutdrucksenkende Effekt wird nach 1 – 2 Wochen Be­handlung deutlich. Gelegentlich wird die optimale Wirkung erst nach 4 Wochen erreicht.

Kombination mit anderen Antihypertensiva:

β-Re­zep­to­ren­blo­cker kön­nen allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingesetzt werden. Bisher wurde ein zusätzlicher antihypertensiver Effekt nur bei Kombination von Nebilet 5 mg mit 12,5 – 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid be­ob­ach­tet.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Erforderlichenfalls kann die tägliche Do­sis auf 5 mg gesteigert werden.

Patienten mit Le­berinsuffizienz:

Zu Patienten mit Le­berinsuffizienz oder Le­berfunktionsstörung liegen nur eingeschränkt Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebilet bei diesen Patienten kon­tra­in­di­ziert.

Ältere Men­schen:

Bei Patienten über 65 Jahre beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Erforderlichenfalls kann die tägliche Do­sis auf 5 mg erhöht werden. In jedem Fall ist im Hinblick auf die noch eingeschränkten Er­fahrungen bei Patienten über 75 Jahre Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung dieser Patienten angezeigt.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nebilet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Deshalb wird die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Chronische Herzinsuffizienz

Die Be­handlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit ei­ner langsamen Do­sistitration eingeleitet werden, bis die optimale individuelle Erhaltungsdosis erreicht ist.

Die Patienten sollten eine stabile chronische Herzinsuffizienz aufweisen, ohne aku­te Dekompensation der Herzinsuffizienz während der letzten 6 Wochen.

Der behandelnde Arzt sollte über Er­fahrungen in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz verfügen.

Bei Patienten, die eine kardiovaskuläre Arzneimitteltherapie, einschließlich Diuretika und/oder Di­go­xin und/oder ACE-Hem­mer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten, erhalten, muss die Dosierung dieser Arzneimittel während der letzten 2 Wochen stabil eingestellt sein, bevor die Be­handlung mit Nebilet begonnen wird.

Die initiale Do­sistitration sollte nach folgendem Schema in ein- bis zweiwöchigen Abständen durchgeführt werden und sich danach richten, wie die Do­sis vom Patienten vertragen wird:
1,25 mg Nebivolol einmal täglich, zu erhöhen auf 2,5 mg Nebivolol einmal täglich, dann auf 5 mg einmal täglich und dann auf 10 mg einmal täglich.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg Nebivolol einmal täglich.

Der Be­handlungsbeginn und jede Dosis­er­höhung sollte unter Überwachung ei­nes erfahrenen Arztes für mindestens 2 Stunden erfolgen, um sicherzustellen, dass der klinische Zustand stabil bleibt (insbesondere hinsichtlich Blutdruck, Herzfrequenz, Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen sowie Anzeichen ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz).

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann dazu führen, dass nicht alle Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosierung behandelt werden kön­nen. Falls erforderlich, kann eine bereits erreichte Do­sis auch schrittweise wieder re­du­ziert oder auch ent­sprechend wieder aufgenommen werden.

Bei ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Unverträglichkeit während der Ti­trationsphase wird empfohlen, zunächst die Do­sis von Nebivolol zu reduzieren oder es gegebenenfalls sofort abzusetzen (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit aku­tem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).

Die Be­handlung ei­ner stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist in der Regel eine Langzeittherapie.

Die Be­handlung mit Nebivolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen kann. Wenn ein Absetzen notwendig ist, sollte die Do­sis durch eine wöchentliche Hal­bierung der Do­sis schrittweise re­du­ziert werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Da die Ti­tration bis zur maximal tolerierten Do­sis individuell vorgenommen wird, ist bei leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz keine Dosis­an­pas­sung notwendig.

Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (Serumkreatinin ≥ 250 μmol/l). Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Le­berinsuffizienz:

Zu Patienten mit Le­berinsuffizienz liegen nur eingeschränkt Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebilet bei diesen Patienten kon­tra­in­di­ziert.

Ältere Men­schen:

Da die Ti­tration bis zur maximal tolerierten Do­sis individuell vorgenommen wird, ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nebilet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Deshalb wird die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Ta­blet­ten kön­nen zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Le­berinsuffizienz oder Einschränkung der Le­berfunktion

• Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder Episoden ei­ner Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v.-Therapie mit ino­tro­pen Wirk­stof­fen erfordern

Zusätzlich ist Nebilet, wie andere β-Re­zep­to­ren­blo­cker, kon­tra­in­di­ziert bei:

• Sick-Sinus-Syn­drom, einschließlich SA-Block,

• AV-Block 2. und 3. Gra­des (ohne Herzschrittmacher),

• Bronchospasmen und Asthma bronchiale in der Anamnese,

• unbehandeltem Phäochromozytom,

• metabolischer Acidose,

• Bradykardie (Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn),

• Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg),

• schweren peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen.

Siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten allgemein für β-Re­zep­to­ren­blo­cker.

Anästhesie:

Die Aufrechterhaltung der β-Blockade verringert das Risiko für Herz­rhyth­mus­stö­run­gen während der Einleitung und der Intubation. Wenn die β-Blockade bei Vorbereitung auf eine chirurgische Maßnahme unterbrochen wird, sollte der β-Re­zep­to­ren­blo­cker wenigstens 24 Stunden vorher abgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei bestimmten Anästhetika, die eine myokardiale Dämpfung verursachen. Der Patient kann vor vagalen Reaktionen durch in­tra­ve­nöse Gabe von Atro­pin geschützt werden.

Herz und Gefäße:

Im Allgemeinen sollen β-Re­zep­to­ren­blo­cker bei Patienten mit unbehandelter Herzinsuffizienz solange nicht eingesetzt werden, bis deren Zustand stabilisiert ist.

Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sollte die Beendigung der Therapie mit ei­nem β-Re­zep­to­ren­blo­cker schrittweise erfolgen, d. h. im Verlauf von 1 – 2 Wochen. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.

β-Re­zep­to­ren­blo­cker kön­nen eine Bradykardie auslösen. Falls der Ruhepuls unter 50 – 55 Schläge pro Minute sinkt und/oder der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Bradykardie hindeuten, sollte die Do­sis re­du­ziert werden.

β-Re­zep­to­ren­blo­cker sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei:

• Patienten mit peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen (Morbus Raynaud oder Raynaud-Syn­drom, Claudicatio intermittens), da Verschlechterungen dieser Er­krankungen eintreten kön­nen;

• Patienten mit ei­nem AV-Block 1. Gra­des wegen der negativen Wirkung der β-Re­zep­to­ren­blo­cker auf die Überleitungszeit;

• Patienten mit Prinzmetal-Angina, aufgrund ungehinderter α-Rezeptor-vermittelter Vasokonstriktion der Ko­ro­nar­ar­te­rien: β-Re­zep­to­ren­blo­cker kön­nen die Häufigkeit und Dauer von Angina-pectoris-Attacken erhöhen.

Die Kombination von Nebivolol mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil- und Dil­tia­zem-Typ, mit Klasse-I-Anti­ar­rhyth­mika sowie zen­tral wirkenden Antihypertensiva wird grundsätzlich nicht empfohlen; zu wei­te­ren Informationen siehe Abschnitt 4.5.

Stoffwechsel- und endokrines System:

Nebilet beeinflusst nicht den Glu­co­sespiegel von Diabetikern. Trotzdem ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da Nebivolol bestimmte Zeichen ei­ner Hypo­gly­kä­mie (Tachykardie, Palpitation) maskieren kann. Betablocker könnten bei gleichzeitiger Anwendung mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen das Risiko für eine schwere Hypo­gly­kä­mie weiter erhöhen. Diabetikern sollte geraten werden, ihren Blutzuckerspiegel sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

β-Re­zep­to­ren­blo­cker kön­nen bei Schilddrüsenüberfunktion Tachykardie-Symptome maskieren. Eine abrupte Beendigung der Therapie kann diese Symptome verstärken.

Atemwege:

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen sollten β-Re­zep­to­ren­blo­cker mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Atemwegskonstriktion verstärkt werden kann.

Andere:

Patienten mit ei­ner Psoriasis in der Anamnese sollten β-Re­zep­to­ren­blo­cker nur nach sorgfältiger Abwägung einnehmen.

β-Re­zep­to­ren­blo­cker kön­nen die Emp­find­lichkeit ge­genüber Aller­ge­nen und die Schwere von ana­phy­laktischen Reaktionen erhöhen.

Zu Beginn der Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist eine regelmäßige Überwachung der Patienten erforderlich. Zu Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung siehe Abschnitt 4.2. Die Therapie sollte ohne zwin­gende Indikation nicht abrupt beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Die Anwendung des Arzneimittels Nebilet kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Nebilet als Dopingmittel kön­nen nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Nebilet nicht einnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für β-Re­zep­to­ren­blo­cker.

Die gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen:

Klasse-I-Anti­ar­rhyth­mika (Chinidin, Hy­drochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Li­do­cain, Mexiletin, Propafenon): Die Wirkung auf die atrioven­trikuläre Überleitungszeit kann potenziert werden, und die negativ ino­tro­pe Wirkung kann verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­mil/Dil­tia­zem-Typ: Negative Wirkung auf die Kontraktilität und die atrioven­trikuläre Erregungsleitung. Die in­tra­ve­nöse Gabe von Ve­ra­pa­mil bei Patienten, die mit β-Re­zep­to­ren­blo­ckern behandelt werden, kann zu starker Hypotonie und AV-Block führen (siehe Abschnitt 4.4).

Zentral wirkende Antihypertensiva (Clo­ni­din, Guanfacin, Mo­xo­ni­din, Me­thyl­do­pa, Rilmenidin): Die gemeinsame Gabe mit zen­tral wirkenden Antihypertensiva kann zu ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz durch eine Herabsetzung des zen­tra­len Sympathikotonus (Verminderung der Herzfrequenz und der Auswurfleistung, Vasodilatation) führen (siehe Abschnitt 4.4). Ein abruptes Absetzen, insbesondere vor Beendigung ei­ner β-Re­zep­to­ren­blo­cker-Therapie, kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten ei­nes „Rebound-Hochdrucks“ erhöhen.

Eine gemeinsame Anwendung erfordert besondere Vorsicht:

Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (Amio­da­ron): Die Wirkung auf die atrioven­trikuläre Überleitungszeit kann potenziert werden.

Halogenierte flüchtige Anästhetika: Die gleichzeitige Anwendung von β-Re­zep­to­ren­blo­ckern und Anästhetika kann Reflextachykardien unterdrücken und das Risiko ei­ner Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Das abrupte Absetzen ei­ner β-Re­zep­to­ren­blo­cker-Therapie sollte grundsätzlich vermieden werden. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Nebilet erhält.

In­su­lin und orale Antidiabetika: Obwohl Nebilet nicht den Glu­co­sespiegel beeinflusst, kön­nen bei gemeinsamer Gabe bestimmte Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie (Palpitationen, Tachykardie) maskiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Be­ta­blo­ckern mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen könnte das Risiko für eine schwere Hypo­gly­kä­mie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Ba­clo­fen (Muskelrelaxans), Amifostin (Adjuvans in der Chemotherapie): Die gleichzeitige Anwendung mit Antihypertensiva kann zu ei­ner stärkeren Blutdrucksenkung führen. Deshalb sollte die Do­sis der antihypertensiven Me­di­kation ent­sprechend angepasst werden.

Bei gemeinsamer Anwendung ist zu berücksichtigen:

Di­gi­ta­lisglykoside: Durch die gemeinsame Gabe kann die atrioven­trikuläre Überleitungszeit verlängert werden. Klinische Studien mit Nebivolol zeigten jedoch keine Hinweise auf diese Wechselwirkung. Nebivolol beeinflusst nicht die Kinetik von Di­go­xin.

Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Dihydropyridin-Typ (wie Am­lo­di­pin, Fe­lo­di­pin, Lacidipin, Ni­fe­di­pin, Nicardipin, Ni­mo­di­pin, Ni­tren­di­pin): Die gemeinsame Gabe kann das Risiko ei­ner Hypotonie erhöhen. Eine Erhöhung des Risikos für eine wei­te­re Verschlechterung der ven­trikulären Pumpleistung bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.

Antipsy­chotika, Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, Barbiturate und Phenothiazine): Die gemeinsame Anwendung kann die blutdrucksenkende Wirkung des β-Re­zep­to­ren­blo­ckers additiv verstärken.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Haben keinen Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol.

Sympathomimetika: Die gemeinsame Gabe kann die Wirkung von β-Re­zep­to­ren­blo­ckern kompensieren. β-adrenerge Wirkstoffe kön­nen zu ei­ner ungehinderten α-adrenergen Wirkung von Sympathomimetika führen, die sowohl α- als auch β-adrenerg wirken (Risiko von Blut­hoch­druck, schwerer Bradykardie und Herzblock).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gemeinsame Gabe von Stoffen, die dieses Enzym hemmen, insbesondere Pa­ro­xe­tin, Fluo­xe­tin, Thio­ri­da­zin und Chinidin, zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nebivolol und damit zu ei­nem erhöhten Risiko von übermä­ßi­ger Bradykardie und anderen Nebenwirkungen führen.

Die gleichzeitige Gabe von Ci­me­ti­din erhöhte die Nebivolol-Plasmaspiegel, ohne jedoch die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Ra­ni­ti­din war ohne Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol.

Nebilet und ein Antazidum kön­nen gemeinsam gegeben werden, wenn Nebilet zu den Mahlzeiten und das Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird.

Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte leicht die Plasmaspiegel beider Sub­stan­zen, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Al­ko­hol, Fu­ro­se­mid oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beeinflusste die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Nebivolol beeinflusst nicht die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von War­farin.

Schwangerschaft

Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die sich negativ auf eine Schwangerschaft und/oder den Fetus bzw. das Neugeborene auswirken kön­nen. Allgemein gilt, dass β-Re­zep­to­ren­blo­cker die Durchblutung der Plazenta vermindern, was mit Wachstumsverzögerung, in­tra­ute­ri­nem Tod, Fehlgeburt und vorzeitigen Wehen in Zusammenhang gebracht wurde. Beim Fetus und Neugeborenen kön­nen unerwünschte Wirkungen, wie z. B. Hypo­gly­kä­mien und Bradykardien, auftreten. Wenn eine Therapie mit β-Re­zep­to­ren­blo­ckern nötig ist, sollten β₁-selektive bevorzugt werden.

Nebivolol sollte während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Wenn eine Be­handlung mit Nebivolol für notwendig gehalten wird, müssen der utero-plazentare Blutfluss und das fe­tale Wachstum überwacht werden. Werden schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fetus festgestellt, ist eine alterna­ti­ve Be­handlung zu erwägen. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie und Bradykardie sind meist innerhalb der ersten 3 Tage zu erwarten.

Stillzeit

Tierversuche haben gezeigt, dass Nebivolol in die Muttermilch gelangt. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Men­schen der Fall ist. Die meisten β-Re­zep­to­ren­blo­cker, insbesondere lipophile Verbindungen, wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß, in die Muttermilch über. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten Mütter, die Nebivolol erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Nebivolol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von Ratten, außer bei Dosen, die um ein Mehrfaches höher waren als die empfohlene Höchstdosis für Men­schen, bei denen unerwünschte Auswirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane bei Ratten und Mäusen be­ob­ach­tet wurden.
Es ist nicht bekannt, ob Nebivolol Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat.

Es wurden keine Untersuchungen zu Wirkungen von Nebilet auf die Fahrtauglichkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebilet 5 mg die psychomo­to­ri­sche Funktion nicht beeinflusst. Wenn Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden, sollte beachtet werden, dass es hin und wieder zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann.

Die unerwünschten Er­eignisse bei Hypertonie und chronischer Herzinsuffizienz sind – wegen Unterschieden bei den zugrunde liegenden Er­krankungen – separat aufgeführt.

Hypertonie

Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichter bis mäßiger Art waren, sind nachfolgend, geordnet nach Organsystemklassen und Häufigkeit, aufgelistet:

Außerdem sind folgende Nebenwirkungen bei einigen β-Re­zep­to­ren­blo­ckern berichtet worden: Halluzinationen, Psychosen, Ver­wirrt­heits­zustände, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syn­drom, tro­ckene Augen und oculo-mucocutane Toxizität vom Practolol-Typ.

Chronische Herzinsuffizienz

Zu Nebenwirkungen bei chronischer Herzinsuffizienz liegen Daten aus ei­ner placebokontrollierten klinischen Studie vor, in der 1067 Patienten Nebivolol und 1061 Patienten Placebo erhielten. In dieser Studie haben insgesamt 449 Nebivolol-Patienten (42,1 %) und 334 Placebo-Patienten (31,5 %) über Nebenwirkungen mit ei­nem zumindest möglichen Kausalzusammenhang berichtet. Die am häufigsten von Nebivolol-Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Bradykardie und Schwindelgefühl, die beide bei ungefähr 11 % der Patienten auftraten. Die ent­sprechenden Häufigkeiten bei den Placebo-Patienten betrugen ungefähr 2 % bzw. 7 %.

Die folgenden Häufigkeiten wurden berichtet für zumindest potenziell arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die als spezifisch relevant für die Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz angesehen werden:

• eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8 % der Nebivolol-Patienten und bei 5,2 % der Placebo-Patienten auf

• eine orthostatische Hypotonie trat bei 2,1 % der Nebivolol-Patienten und bei 1,0 % der Placebo-Patienten auf

• eine Arzneimittelunverträglichkeit trat bei 1,6 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,8 % der Placebo-Patienten auf

• ein AV-Block 1. Gra­des trat bei 1,4 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,9 % der Placebo-Patienten auf

• Ödeme in den Beinen trat bei 1,0 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,2 % der Placebo-Patienten auf

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit Nebilet vor.

Symptome der Intoxikation:

Symptome ei­ner Überdosierung mit β-Re­zep­to­ren­blo­ckern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und aku­te Herzinsuffizienz.

Therapie von Intoxikationen:

Im Fall ei­ner Überdosierung oder ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte der Patient ständig be­ob­ach­tet und intensivme­di­zinisch behandelt werden. Die Blutglukose-Werte sollten kontrolliert werden. Die Resorption von noch im Gastroin­tes­ti­naltrakt befindlichem Wirkstoff kann durch Magenspülung und durch Gabe von Ak­tiv­koh­le und Laxanzien verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich werden. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Gabe von Atro­pin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sollten mit Plasma/Plasmaersatzmitteln und, falls erforderlich, mit Ka­te­chol­aminen behandelt werden. Der β-blo­ckie­ren­den Wirkung kann durch langsame in­tra­ve­nöse Gabe von Iso­prenalinhy­dro­chlorid entge­gengewirkt werden, beginnend mit ei­ner Do­sis von et­wa 5 μg/min, oder Do­bu­ta­min, beginnend mit ei­ner Do­sis von 2,5 μg/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Iso­prenalin mit Do­pa­min kombiniert werden. Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung herbeiführt, kann die i.v.-Gabe von 50 – 100 μg Glukagon/kg erwogen werden. Falls notwendig, sollte die In­jektion innerhalb von ei­ner Stunde wiederholt und anschließend – wenn notwendig – eine i.v.-Infusion von 70 μg Glukagon/kg/h gegeben werden. In ex­tre­men Fällen ei­ner therapieresistenten Bradykardie könnte ein Schrittmacher eingesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Beta-Adrenozeptorantagonisten, selektiv
ATC-Code: C07AB12

Nebivolol ist ein Ge­misch aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder D-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol). Es vereint zwei pharmakologische Wirkungen:

• Es ist ein kompetitiver und selektiver β-Re­zep­to­ren­blo­cker: Dieser Effekt wird dem SRRR-Enantiomer (D-Enantiomer) zugeschrieben.

• Es hat leichte vasodilatierende Eigenschaften durch eine Wechselwirkung mit dem L-Ar­gi­nin/Stickoxid-Stoffwechselweg.

Die einmalige und wiederholte Gabe von Nebivolol re­du­ziert Herzfrequenz und Blutdruck in Ruhe und bei Belastung sowohl bei normotensiven als auch bei hypertonen Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten.

In therapeutischen Dosen tritt kein α-adrenerger Antagonismus auf.

Während der aku­ten und chronischen Be­handlung von Hypertonikern mit Nebivolol wird der systemische Gefäßwiderstand vermindert. Trotz ei­ner Senkung der Herzfrequenz bleibt der Abfall der Herzleistung in Ruhe und bei Belastung begrenzt, da das Schlagvolumen ansteigt. Die klinische Relevanz dieser hämodynamischen Unterschiede im Vergleich zu anderen β₁-Re­zep­to­ren­blo­ckern ist noch nicht vollständig geklärt.

Bei hypertensiven Patienten erhöht Nebivolol das stickstoffmon­oxid-vermittelte vaskuläre Ansprechen auf Ace­tylcho­lin, das bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion vermindert ist.

In ei­ner placebokontrollierten Mortalitäts-Morbiditäts-Studie, durchgeführt an 2128 Patienten ≥ 70 Jahren (mittleres Alter 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit oder ohne verminderter links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion (mittlere LVEF 36 ± 12,3 %, mit der folgenden Verteilung: LVEF weni­ger als 35 % bei 56 % der Patienten, LVEF zwischen 35 % und 45 % bei 25 % der Patienten, LVEF mehr als 45 % bei 19 % der Patienten), über durchschnittlich 20 Monate, verlängerte Nebivolol, zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie gegeben, die Zeit bis zum Auftreten von Todesfällen oder Kran­ken­haus­ein­wei­sungen aufgrund von kardiovaskulären Er­eignissen (primärer Wirk­samkeits-Endpunkt) signifikant: Die Senkung des relativen Risikos betrug 14 % (absolute Senkung: 4,2 %). Diese Risikosenkung zeigte sich nach 6 Monaten Be­handlung und blieb über die gesamte Be­hand­lungs­dauer erhalten (mittlere Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder Größe der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion der Studienteilnehmer. Der Nutzen bezüglich des Auftretens von Todesfällen jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo war statistisch nicht signifikant (absolute Senkung: 2,3 %).

Bei den mit Nebivolol behandelten Patienten wurde eine Verringerung des Auftretens von plötzlichen Todesfällen gefunden (4,1 % vs. 6,6 %, relative Senkung um 38 %).

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathomimetische Ak­ti­vi­tät aufweist.

In-vitro- und In-vivo-Experimente an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.

Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keine signifikante Wirkung auf die maximale Belastungsfähigkeit oder die Ausdauer.

Vorhandene Daten aus präklinischen und klinischen Studien mit hypertensiven Patienten haben nicht gezeigt, dass Nebivolol nachteilige Auswirkungen auf die erektile Funktion hat.

Nach oraler Anwendung werden beide Nebivolol-Enantiomere rasch resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst; Nebivolol kann unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nebivolol wird umfassend, zum Teil zu aktiven Hy­dro­xymetaboliten, metabolisiert. Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hy­dro­xylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert, zusätzlich werden Glukuronide der Hy­dro­xymetaboliten gebildet. Die Metabolisierung von Nebivolol durch aromatische Hy­dro­xylierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol beträgt im Durchschnitt 12 % bei schnellen Metabolisierern und ist nahezu vollständig bei langsamen Metabolisierern. Im Steady State und bei gleicher Dosierung ist die maximale Plasmakon­zentration von unverändertem Nebivolol bei langsamen Metabolisierern et­wa 23-mal höher als bei schnellen Metabolisierern. Bei Betrachtung der Summe aus unveränderter Substanz und aktiven Metaboliten beträgt die Differenz der maximalen Plasmakon­zentrationen das 1,3- bis 1,4-Fache. Aufgrund der Unterschiede bei den Metabolisierungsraten sollte die Dosierung von Nebilet immer auf die individuellen Erfordernisse des Patienten eingestellt werden: langsame Metabolisierer kön­nen somit geringere Dosen benötigen.

Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Nebivolol-Enantiomere im Mittel 10 Stunden. Bei den langsamen Metabolisierern sind diese 3- bis 5-mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers leicht höher als die des SRRR-Enantiomers. Bei den langsamen Metabolisierern ist dieser Unterschied größer. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hy­dro­xymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.

Steady-State-Plasmaspiegel für Nebivolol werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, für die Hy­dro­xymetaboliten nach mehreren Tagen, erreicht.

Die Plasmakon­zentrationen sind zwischen 1 und 30 mg Nebivolol dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.

Beide Enantiomere sind im Plasma überwiegend an Al­bu­min ge­bun­den. Die Plasmaeiweiß-Bindung beträgt für SRRR-Nebivolol 98,1 % und für RSSS-Nebivolol 97,9 %.

Eine Woche nach der Anwendung sind 38 % der Do­sis renal und 48 % über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weni­ger als 0,5 % der Do­sis.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Unerwünschte Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit wurden nur bei hohen Dosen festgestellt, die die empfohlene Höchstdosis für den Men­schen um ein Mehrfaches übersteigen (siehe Abschnitt 4.6).

Poly­sor­bat 80 (E 433)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich] (E 470b)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die Ta­blet­ten sind verpackt in PVC-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen.

Klinikpackung mit 500 (10 × 50) Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen