Siofor^® 500 mg/- 850 mg Filmtabletten

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine aus­reichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

• Bei Erwachsenen kann Siofor 500/850 in Form ei­ner Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika bzw. In­su­lin an­ge­wendet werden.

• Bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen kann Siofor 500/850 in Form ei­ner Mo­notherapie oder in Kombination mit In­su­lin an­ge­wendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Kom­plikationen unter Be­handlung mit Met­for­min­hy­dro­chlo­rid als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Mo­notherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

Im Allgemeinen beträgt die Initialdosis 500 mg oder 850 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid zwei- oder dreimal täglich, eingenommen während oder nach den Mahlzeiten.

Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit des Arzneimittels aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3.000 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid täglich, verteilt auf 3 getrennte Einnahmen.

Bei der Umstellung von ei­nem anderen oralen Antidiabetikum auf Met­for­min­hy­dro­chlo­rid sollte zunächst das bisherige Arzneimittel abgesetzt und danach die Therapie mit Met­for­min­hy­dro­chlo­rid in der oben angegebenen Dosierung begonnen werden.

Kombination mit In­su­lin

Met­for­min­hy­dro­chlo­rid und In­su­lin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen. Met­for­min­hy­dro­chlo­rid wird in der üblichen Anfangsdosierung von 500 mg bzw. 850 mg zwei- oder dreimal täglich gegeben, während sich die In­su­lindosis nach den ge­mes­senen Blutzuckerwerten richtet.

Ältere Men­schen

Bedingt durch die bei älteren Men­schen häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Dosierung von Met­for­min­hy­dro­chlo­rid nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Vor Beginn der Be­handlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ei­ner wei­te­ren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3 – 6 Monate, kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Mo­notherapie und Kombination mit In­su­lin

• Siofor 500/850 kann an­ge­wendet werden bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen.

• Im Allgemeinen beträgt die Initialdosis 500 mg oder 850 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid einmal täglich, eingenommen während oder nach der Mahlzeit.

Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Do­sis in Abhängigkeit von den ge­mes­senen Blutzuckerspiegeln angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit des Arzneimittels aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 2.000 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid täglich, verteilt auf 2 oder 3 getrennte Einnahmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• jede Art von aku­ter metabolischer Azidose (z. B. Lak­tat­azi­do­se, diabetische Ke­to­azi­do­se), diabetisches Präkoma

• schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)

• aku­te Zustände, die zu ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kön­nen, z. B. De­hy­dra­ta­tion, schwere Infektionen, Schock

• Er­krankungen (besonders aku­te Er­krankungen oder sich verschlechternde chronische Er­krankungen), die zu ei­ner Gewebshypoxie führen kön­nen, wie:

  • dekompensierte Herzinsuffizienz,

  • respiratorische Insuffizienz,

  • fri­scher Myo­kard­infarkt,

  • Schock

• Le­berinsuffizienz, aku­te Al­ko­hol­in­toxi­ka­tion, Al­ko­holismus

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Er­krankung

Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Er­krankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Lak­tat­azi­do­se und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syn­drom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Met­for­min nicht empfohlen, da das Risiko ei­ner Exazerbation der Lak­tat­azi­do­se und neurologischer Kom­plikationen be­steht, was zu ei­ner Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Met­for­min Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syn­drom oder MIDD hindeuten, ist die Be­handlung mit Met­for­min unverzüglich abzusetzen und eine sofortige dia­gnos­tische Untersuchung einzuleiten.

Nierenfunktion

Da Met­for­min über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die GFR vor Beginn der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2):

• mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;

• mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Krea­ti­nin­clearance an der unteren Grenze des Normberei­ches liegt, sowie bei älteren Patienten.

Met­for­min darf bei Patienten mit ei­ner GFR < 30 ml/min nicht an­ge­wendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu ei­ner Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann, z. B. zu Beginn ei­ner Therapie mit Antihypertensiva, mit Diuretika oder mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (NSAR).

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko eine Hypoxie oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Bei Patienten mit chronisch stabiler Herzinsuffizienz kann Met­for­min unter regelmäßiger Kontrolle von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden.

Bei Patienten mit aku­ter und instabiler Herzinsuffizienz ist Met­for­min kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu ei­ner kon­trast­mit­tel­induzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Met­for­min-Kumulation zur Folge haben und das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen. Die Be­handlung mit Met­for­min muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Chirurgische Eingriffe

Met­for­min muss zur Zeit ei­ner Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Koh­len­hy­dratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienre­du­zierte Diät weiterführen.

• Die Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden.

• Met­for­min allein führt nicht zu Hypoglykämie; allerdings ist bei der Kombination mit In­su­lin oder anderen oralen Antidiabetika (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe oder Glinide) Vorsicht angebracht.

• Met­for­min kann den Vi­ta­min-B₁₂-Serumspiegel senken. Das Risiko ei­nes nied­rigen Vi­ta­min-B₁₂-Spiegels steigt mit zunehmender Met­for­min-Do­sis, Be­hand­lungs­dauer und/oder bei Patienten mit Risikofak­toren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vi­ta­min-B₁₂-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vi­ta­min-B₁₂-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neu­ropathie) sollten die Vi­ta­min-B₁₂-Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vi­ta­min-B₁₂-Überwachung könnte bei Patienten mit Risikofak­toren für einen Vi­ta­min-B₁₂-Mangel erforderlich sein. Die Met­for­min-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kon­tra­in­di­ziert ist. Eine geeignete Korrekturbehandlung für Vi­ta­min-B₁₂-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die Di­a­gno­se ei­nes Typ-2-Diabetes mellitus muss bestätigt werden, bevor eine Be­handlung mit Met­for­min begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Met­for­min be­ob­ach­tet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Nachbeobachtung der Wirkung von Met­for­min in Bezug auf diese Parameter bei mit Met­for­min behandelten Kindern, besonders vor der Pubertät, empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. Obwohl sich Wirk­samkeit und Arzneimittelsicherheit von Met­for­min bei Kindern unter 12 Jahren nicht unterschieden von Wirk­samkeit und Arzneimittelsicherheit bei älteren Kindern und Jugendlichen, wird besondere Vorsicht bei der Ve­rordnung für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Al­ko­hol

Al­ko­holvergiftung ist mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Lak­tat­azi­do­se assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Le­berfunktionsstörung.

Al­ko­holkonsum oder alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Die Be­handlung mit Met­for­min muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Durch die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu ei­ner Akkumulation von Met­for­min kommen, so dass ein erhöhtes Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se be­steht.

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel kön­nen die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hem­mer, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Be­handlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Met­for­min ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Arzneimittel mit intrinsischer hyperglykämischer Ak­ti­vi­tät (wie Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung) und Sympathomimetika)

Häufige Bestimmungen des Blutzuckerspiegels vor allem zu Beginn der Therapie kön­nen notwendig sein. Passen Sie die Dosierung von Met­for­min, sofern notwendig, während der Therapie mit dem betreffenden Arzneimittel sowie nach dem Absetzen desselben an.

Organische Katio­nen­trans­por­ter (OCT)

Met­for­min ist ein Substrat beider Transporter OCT1 und OCT2.

Gemeinsame Gabe von Met­for­min mit

• OCT1-In­hi­bi­toren (wie Ve­ra­pa­mil) kön­nen die Wirk­samkeit von Met­for­min verringern.

• OCT1-Induktoren (wie Rifam­pi­cin) kön­nen die gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption und die Wirkung von Met­for­min verstärken.

• OCT2-In­hi­bi­toren (wie Ci­me­ti­din, Do­lu­te­gra­vir, Ranolazin, Tri­me­tho­prim, Van­de­ta­nib, Isavuconazol) kön­nen die renale Ausscheidung von Met­for­min verringern und somit die Plasmakon­zentration von Met­for­min erhöhen.

• In­hi­bi­toren, die sowohl OCT1 als auch OCT2 inhibieren (wie Cri­zo­ti­nib, Ola­pa­rib), kön­nen die Wirk­samkeit und renale Ausscheidung von Met­for­min verändern.

Vorsicht ist deshalb angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung der oben erwähnten Arzneimittel mit Met­for­min, da sich die Plasmakon­zentration von Met­for­min erhöhen könnte, dies gilt im Besonderen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Sofern erforderlich, sollte eine Dosis­an­pas­sung von Met­for­min in Betracht gezogen werden, da OCT-In­hi­bi­toren/Induktoren die Wirkung von Met­for­min verändern kön­nen.

Schwangerschaft

Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbe­ste­hend) ist mit ei­nem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Limitierte Daten über den Einsatz von Met­for­min bei schwangeren Frauen lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale oder fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Wenn Patientinnen schwanger sind oder dies werden möchten, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit Met­for­min zu behandeln. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch In­su­lin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren.

Stillzeit

Met­for­min geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Met­for­min zeigte keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder von behandelten Müttern. Da jedoch nur limitierte Daten verfügbar sind, wird das Stillen unter ei­ner Be­handlung mit Met­for­min nicht empfohlen. Die Entscheidung ab­zu­stil­len, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens und des po­ten­ziellen Risikos für Nebenwirkungen für das Kind getroffen werden.

Fertilität

Die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten wurde durch Met­for­min nicht beeinträchtigt, wenn Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurden; dies ent­spricht ungefähr dem Dreifachen der maximal beim Men­schen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Verglei­chen der Körperoberfläche.

Eine Mo­notherapie mit Met­for­min führt nicht zu Hypo­gly­kä­mie und hat daher keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Met­for­min und anderen Antidiabetika (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe, In­su­lin oder Glinide) das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­steht.

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Be­handlung mit Met­for­min auftreten. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

• Abnahme/Mangel an Vi­ta­min B₁₂ (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten:

• Lak­tat­azi­do­se (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen des Nervensystems

Häufig:

• Geschmacksveränderungen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Sehr häufig:

• Gastroin­tes­ti­nale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust. Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um sie zu verhindern, wird empfohlen, Met­for­min während der oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzeldosen einzunehmen. Eine langsame Steigerung der Do­sis kann die gas­tro­in­tes­ti­nale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:

• Einzelfallberichte von Abnormalitäten der Le­berfunktionstests oder He­pa­ti­tis, die nach Absetzen von Met­for­min reversibel sind

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten:

• Hautreaktionen wie Ery­them, Pruritus, Urtikaria

Kinder und Jugendliche

In Publikationen und Post-Marketing-Daten sowie in einjährigen kontrollierten klinischen Studien mit ei­ner begrenzten Anzahl von Kindern im Alter zwischen 10 und 16 Jahren wurde über Nebenwirkungen von der glei­chen Art und Schwere berichtet wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Dosierungen von bis zu 85 g Met­for­min­hy­dro­chlo­rid wurde keine Hypo­gly­kä­mie be­ob­ach­tet, auch wenn es unter diesen Umständen zu ei­ner Lak­tat­azi­do­se kam. Bei starker Überdosierung von Met­for­min oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es zu ei­ner Lak­tat­azi­do­se kommen. Dabei handelt es sich um einen me­di­zi­ni­schen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Met­for­min aus dem Körper ist die Hämodialyse.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, exkl. In­su­line, Biguanide,
ATC-Code: A10BA02

Wirkmechanismus

Met­for­min ist ein Biguanid mit antihyperglykämischer Wirkung, sowohl auf die basale als auch auf die postprandiale Hyper­gly­kä­mie. Es stimuliert nicht die In­su­linsekretion und verursacht daher keine Hypo­gly­kä­mie.

Met­for­min re­du­ziert die basale Hyperinsulinämie und verringert in Kombination mit In­su­lin den In­su­linbedarf.

Met­for­min übt seine antihyperglykämische Wirkung über mehrere Mechanismen aus: Met­for­min re­du­ziert die hepatische Glu­ko­seproduktion.

Met­for­min erleichtert die periphere Glu­ko­seaufnahme und -verwertung, zum Teil durch Erhöhung der In­su­linwirkung.

Met­for­min verändert den Glu­ko­seumsatz im Darm: Die Aufnahme aus dem Blutkreislauf wird erhöht und die Absorption aus der Nahrung wird verringert.

Zu den zusätzlichen Mechanismen, die dem Darm zugeschrieben werden, gehören eine erhöhte Freisetzung von Glu­ca­gon-like peptide 1 (GLP-1) und eine Abnahme der Gallen­säu­reresorption. Met­for­min verändert das Darmmikrobiom.

Met­for­min kann das Lipidprofil bei hyperlipidämischen Personen verbessern.

In klinischen Studien war die Anwendung von Met­for­min entweder mit ei­nem stabilen Körpergewicht oder ei­nem moderaten Gewichtsverlust verbunden.

Met­for­min ist ein Aktivator der Ade­no­sinmonophos­phat-Pro­te­in-Kinase (AMPK) und erhöht die Transportkapazität aller Arten von Glu­ko­setransportern in der Zellmembran (GLUTs).

Pharmakodynamische Wirkungen

Beim Men­schen besitzt Met­for­min unabhängig von sei­ner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Met­for­min führt zu ei­ner Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Tri­gly­ze­ride.

In klinischen Studien war die Einnahme von Met­for­min entweder mit ei­nem stabilen Körpergewicht oder mit ei­ner mäßigen Gewichtsabnahme verbunden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In ei­ner prospektiven ran­do­mi­sier­ten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen ei­ner intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen.

Bei der Analyse der Resultate für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Met­for­min­hy­dro­chlo­rid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

• signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Kom­plikationen in der mit Met­for­min­hy­dro­chlo­rid behandelten Grup­pe (29,8 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre) ge­genüber Diät allein (43,3 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0023), sowie ge­genüber den mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und mit In­su­lin allein behandelten Grup­pen (40,1 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0034)

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: Met­for­min­hy­dro­chlo­rid 7,5 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 12,7 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,017)

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt: Met­for­min­hy­dro­chlo­rid 13,5 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 20,6 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,011) sowie ge­genüber den mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und mit In­su­lin allein behandelten Grup­pen 18,9 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,021)

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myo­kard­infarkt: Met­for­min­hy­dro­chlo­rid 11 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01)

Bei Verwendung von Met­for­min­hy­dro­chlo­rid als Begleitmedikation in Verbindung mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Met­for­min­hy­dro­chlo­rid und In­su­lin eingesetzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte einjährige klinische Studien an ei­ner begrenzten Zahl von Patienten im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.

Resorption

Nach ei­ner oralen Do­sis Met­for­min­hy­dro­chlo­rid wird der Zeitpunkt der maximalen Plasmakon­zentration (t_max) nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 500-mg- oder 850-mg-Film­ta­blet­te Met­for­min­hy­dro­chlo­rid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50 – 60 %. Nach ei­ner oralen Do­sis beträgt die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20 – 30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Met­for­min unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Met­for­minresorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakon­zentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weni­ger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Met­for­min selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 µg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Met­for­min verringert und leicht verzögert. Nach Gabe ei­ner Do­sis von 850 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakon­zentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (t_max) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne ist zu vernachlässigen. Met­for­min geht in die Ery­thro­zy­ten über. Die maximale Kon­zen­tra­tion im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Ery­thro­zy­ten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Met­for­min wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Men­schen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Met­for­min beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Met­for­min durch glomeruläre Filtration und tubuläre Se­kre­tion ausgeschieden wird. Nach ei­ner oralen Do­sis beträgt die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Krea­ti­nin­clearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Met­for­minkon­zentration im Plasma steigt.

Kinder und Jugendliche

Einzeldosisstudie: Nach ei­ner einzelnen Do­sis von 500 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid zeigten pä­di­atrische Patienten ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie gesunde Erwachsene.

Mehrfachdosenstudie: Die verfügbaren Daten be­schränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von 2 × täglich 500 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid für 7 Tage bei Kindern waren die maximale Plasmakon­zentration (C_max) und die systemische Aufnahme (AUC_0-t) um ca. 33 % bzw. 40 % re­du­ziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von 2 × 500 mg erhielten. Da die Do­sis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell titriert wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, kanzerogenem Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen.

Ta­blet­tenkern:

Hypro­mel­lo­se
Po­vi­don K 25
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:

Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 6000
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Durchdrückpackung aus trans­pa­ren­ter Hart-PVC-Fo­lie, versiegelt mit Alu­mi­ni­umfolie.

Pa­ckun­gen mit 30 Film­ta­blet­ten (N1)
Pa­ckun­gen mit 120 Film­ta­blet­ten (N2)

Klinikpackungen:

Siofor 500: 400 (20 × 20) Film­ta­blet­ten
Siofor 850: 240 (4 × 60) Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.