Hopledo Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Hopledo ist indiziert für die Be­handlung erwachsener Patienten mit der Parkinson‑Krankheit und moderaten bis schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen, die mit ei­nem oralen Le­vo­do­pa/Dopa‑Decarboxylase (DDC)‑Hem­mer-basierten Therapieregime nicht aus­reichend stabilisiert werden konnten.

Dosierung

Jede Kapselstärke kann einzeln oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Kapselstärken verwendet werden.

Die Anwendung dieses Arzneimittels mit anderen Le­vo­do­pa‑haltigen Arzneimitteln wurde nicht untersucht.

Le­vo­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung und Le­vo­do­pa mit verzögerter Wirk­stoff­frei­set­zung oder andere Kombinationspräparate zur Be­handlung der Parkinson‑Krankheit, die Le­vo­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung enthalten, sollen nicht zusammen mit Hopledo an­ge­wendet werden.

Nach me­di­zinischer Einschätzung soll Le­vo­do­pa-haltige Bedarfsmedikation nur dann verabreicht werden, wenn dies klinisch notwendig ist, und zwar nach Ermessen des behandelnden Arztes.

Die Dosis­emp­fehl­ung­en sollen bei Be­handlungsbeginn befolgt und ent­sprechend dem klinischen Ansprechen angepasst werden.

Umstellung von Patienten von anderen Le­vo­do­pa/Dopa‑Decarboxylase (DDC)‑Hem­mern mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung auf Hopledo
Die Dosen von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa‑Präparaten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung sind nicht 1:1 mit den Dosen von Hopledo austauschbar.

Bei der Umstellung von Patienten von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung auf Hopledo müssen die häufigste Einzeldosis des Patienten des Le­vo­do­pa/DDC‑Hem­mers mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung bestimmt und die Leitlinien zur Do­sisumstellung in Tabelle 1 für die Anfangsdosierung befolgt werden.

Tabelle 1: Leitlinien zur Einleitung der Umstellung von Le­vo­do­pa/DDC‑Hem­mern mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (immediate‑release, IR) auf Hopledo bei Patienten mit Parkinson‑Krankheit

(*) Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr Le­vo­do­pa‑Dosen mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung den häufigsten Le­vo­do­pa‑Dosen mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung ent­sprechen, sollte die empfohlene Umstellung auf Hopledo auf Grundlage der höheren Do­sis der Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa ‑Dosen mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung erfolgen.

(**) Bei Patienten, deren Le­vo­do­pa‑Do­sis mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung 200 mg oder mehr beträgt, können Ärzte eine Be­handlung mit Hopledo mit der nächstnied­ri­geren verfügbaren Kapselstärke (70 mg weni­ger Le­vo­do­pa pro Do­sis) in Betracht ziehen als bei der strengen Umstellung auf das 2,8‑Fache.

Nach Einleitung der Umstellung wird eine Folgeuntersuchung des Patienten nach 1 bis 3 Tagen empfohlen, mit anschließender Anpassung der Do­sis oder der Dosierungshäufigkeit auf Grundlage des individuellen Ansprechens des Patienten, um ein optimales Gleichgewicht zwischen Wirk­samkeit und Verträglichkeit zu erzielen. Die klinische Er­fahrung mit Gesamttagesdosen von Hopledo über 2 100 mg ist begrenzt; daher ist bei der Erwägung wei­te­rer Do­siserhöhungen Vorsicht geboten, und die maximalen täglichen Dosen von 2 380 mg/595 mg sollen in jedem Fall nicht überschritten werden. Die Gesamttagesdosis kann auf bis zu vier Dosen pro Tag aufgeteilt werden.

Umstellung von Patienten von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung plus Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT)‑Hem­mern auf Hopledo
Bei Patienten, die derzeit mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa plus ei­nem Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT)‑Hem­mer (z. B. En­ta­ca­pon oder Opicapon) behandelt werden, muss die anfängliche Gesamttagesdosis Le­vo­do­pa in Hopledo möglicherweise erhöht werden, wenn der COMT‑Hem­mer abgesetzt wird.

Erhaltung
Da die Parkinson-Krankheit eine fortschreitende Er­krankung ist, werden regelmäßige klinische Beurteilungen empfohlen. Die Therapie soll individuell auf den jeweiligen Patienten abgestimmt und ent­sprechend dem gewünschten therapeutischen Ansprechen angepasst werden.

Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln zur Be­handlung der Parkinson‑Krankheit
Hopledo kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Be­handlung der Parkinson‑Krankheit an­ge­wendet werden. Es können jedoch Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Unterbrechung der Therapie
Sporadische Fälle von entzugsinduzierter Hyperpyrexie und Verwirrtheit in Form ei­nes Symptomkomplexes, der dem malignen neuroleptischen Syn­drom (MNS) ähnelt, waren mit Do­sisreduktionen und dem Absetzen von Arzneimitteln mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa assoziiert. Die Patienten sollen sorgfältig überwacht werden, wenn es erforderlich ist, Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung abrupt zu reduzieren oder abzusetzen, insbesondere wenn der Patient Antipsy­chotika erhält. Die Tagesdosis Hopledo sollte zum Zeitpunkt des Be­handlungsabbruchs ausgeschlichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine allgemeine Anästhesie erforderlich ist, kann Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung in Kapselform weiter eingenommen werden, solange der Patient orale Arzneimittel einnehmen darf. Wenn die Therapie vorübergehend unterbrochen wird (z. B. für die Dauer des Eingriffs), sollte die übliche Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald der Patient orale Arzneimittel einnehmen kann.

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen
Bei älteren Men­schen ist keine Dosis­an­pas­sung von Hopledo erforderlich. Für Patienten ab ei­nem Alter von 75 Jahren liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor, und diese Patienten sollten mit Vorsicht von Le­vo­do­pa/DDCI mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung umgestellt werden. Während des Umstellungszeitraumes und der anschließenden Do­sisoptimierung wird eine engmaschige klinische Überwachung gemäß der gängigen klinischen Praxis für ältere Patienten während Anpassungen der dopaminergen Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren‑ und Le­berfunktionsstörungen
Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa‑Clearance ist begrenzt. Es liegen keine Studien zur Pharmakokinetik von Hopledo bei Patienten mit Le­ber‑ oder Nierenfunktionsstörungen vor. Die Dosierung von Hopledo wird individuell durch Ti­tration auf die optimale Wirkung abgestimmt (was ei­ner individuell optimierten Exposition von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa im Plasma ent­spricht). Daher werden po­ten­zielle Auswirkungen von Le­ber‑ oder Nierenfunktionsstörungen auf die Le­vo­do­pa‑ und Car­bi­do­pa‑Exposition indirekt bei der Do­sistitration berücksichtigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Dennoch sollten Dosis­an­pas­sun­gen bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung und schwerer Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht und unter ange­mes­sener klinischer Überwachung durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Hopledo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Hopledo wird oral an­ge­wendet.

Hopledo soll mit oder ohne Nahrung im Ganzen eingenommen werden. Das Arzneimittel darf jedoch nicht erhitzt oder heißen Lebensmitteln hinzugefügt werden, da sich die Eigenschaften von Hopledo durch Erhitzen verändern können. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner fett‑ und kalorienreichen Mahlzeit kann die Aufnahme von Le­vo­do­pa ver­lang­samt sein, was sich in ei­ner verzögerten medianen T_max im Vergleich zum nüchternen Zustand widerspiegelt, während die systemische Gesamtexposition (AUC) unverändert bleibt. Bei Patienten, bei denen ein rasches Einsetzen der Wirkung als wichtig erachtet wird, z. B. bei der ersten Tagesdosis, kann die Anwendung auf leeren Magen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, kann der gesamte Inhalt von Hopledo auf 1 bis 2 Esslöffel Ap­felmus gestreut werden und sollte sofort eingenommen werden. Der Kap­sel­in­halt darf nicht zerkaut werden, da dies die Eigenschaften der veränderten Wirk­stoff­frei­set­zung des Produkts beeinträchtigen kann.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Eng­win­kel­glau­kom.

• Phäochromozytom.

• Gleichzeitige Anwendung nicht‑selektiver Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mer (z. B. Phenelzin, Tra­nyl­cy­pro­min). Diese In­hi­bi­toren müssen mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Malignes neuroleptisches Syn­drom (MNS) und/oder nichttrau­matische Rhabdomyolyse in der Vorgeschichte.

Som­no­lenz und Episoden von plötzlichem Einschlafen

Le­vo­do­pa wurde mit Som­no­lenz und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.7). Sehr selten wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen unbewusst ohne vorherige Warnzeichen. Die Patienten müssen hierüber informiert und angewiesen werden, während der Be­handlung Vorsicht beim Führen ei­nes Fahrzeugs oder Bedienen ei­ner Maschine walten zu lassen (siehe Abschnitt 4.7). Patienten, bei denen Som­no­lenz und/oder eine Episode von plötzlichem Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus kann eine Do­sisreduktion oder die Beendigung der Be­handlung erwogen werden.

Entzugsinduzierte Hyperpyrexie und Verwirrtheit

Ein Symptomkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syn­drom ähnelt (gekennzeichnet durch erhöhte Temperatur, Muskelrigidität, Be­wusst­seins­störung und autonome Instabilität) und keine wei­te­re offensichtliche Ätiologie aufweist, wurde in Verbindung mit ei­ner schnellen Do­sisreduktion, ei­nem Abbruch oder ei­ner Veränderung der dopaminergen Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Halluzinationen, Psychose, Verwirrtheit

Bei Patienten, die Le­vo­do­pa einnehmen, be­steht ein erhöhtes Risiko für Halluzinationen und Psychosen.

Halluzinationen kön­nen kurz nach Einleitung der Le­vo­do­pa‑Therapie auftreten und auf eine Reduzierung der Le­vo­do­pa‑Do­sis ansprechen.

Halluzinationen kön­nen von Verwirrtheit, Schlaflosigkeit und übermäßigem Träumen begleitet sein. Anomales Denken und Verhalten kön­nen mit ei­nem oder mehreren Symptomen auftreten, einschließlich paranoider Gedanken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychoseähnlichem Verhalten, Des­ori­en­tiert­heit, aggressivem Verhalten, Agi­tiert­heit und Delirium.

Bei Patienten mit ei­ner schweren Psychose oder ei­ner Psychose in der Vorgeschichte ist bei der Be­handlung mit Hopledo wegen des Risikos ei­ner Verschlimmerung der Psychose Vorsicht geboten.

Zudem kön­nen bestimmte Arzneimittel zur Be­handlung ei­ner Psychose, welche der Wirkung von Do­pa­min entge­genwirken, die Symptome der Parkinson‑Krankheit verschlimmern und die Wirk­samkeit von Le­vo­do­pa verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Antipsy­chotika sollte sorgfältig auf eine Verschlimmerung der mo­to­ri­schen Parkinson‑Symptome geachtet werden, insbesondere wenn D2‑Rezeptor‑Antagonisten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

De­pression und Suizidalität

Alle Patienten sollten sorgfältig auf die Entwicklung ei­ner De­pression mit suizidalen Tendenzen be­ob­ach­tet werden.

Impulskontrolle, zwanghaftes Verhalten

Unter der Anwendung ei­nes oder mehre­rer Arzneimittel zur Be­handlung der Parkinson‑Krankheit, welche die zen­tra­le dopaminerge Ak­ti­vi­tät steigern, kön­nen Patienten ausgeprägte Spielsucht, gesteigerte Libido, zwanghaftes Geldausgeben, Ess­at­ta­cken oder Esszwang und/oder andere Zwangshandlungen sowie die Unfähigkeit, solche Zwangshandlungen zu kontrollieren, entwickeln.

Es wurde berichtet, dass diese Zwangshandlungen in einigen Fällen, wenn auch nicht in allen, durch die Reduzierung der Do­sis oder das Absetzen des Arzneimittels gestoppt werden konnten. Da Patienten solche Verhaltensweisen möglicherweise nicht als anomal erkennen, ist es wichtig, dass verschreibende Ärzte die Patienten oder ihre Betreuungspersonen speziell nach dem neuen oder ver­mehrten Auftreten von Spielsucht, gesteigerter Libido, unkontrolliertem Geldausgeben, Ess­at­ta­cken oder Esszwang oder anderen Zwangshandlungen während der Be­handlung mit Hopledo fragen.

Wenn bei ei­nem Patienten ein solches Zwangsverhalten auftritt, sollte eine Reduzierung der Do­sis oder ein Absetzen von Hopledo in Betracht gezogen werden.

Hohe Le­vo­do­pa‑Dosen

Die klinische Er­fahrung mit Hopledo bei Gesamttagesdosen über 2 100 mg Le­vo­do­pa ist begrenzt. Patienten, die hö­he­re Dosen erhalten, sollten engmaschig auf dopaminerge Nebenwirkungen, einschließlich orthostatischer Hypotonie, Synkope, Stürze und Dyskinesie überwacht werden.

Dyskinesien

Arzneimittel, die Le­vo­do­pa enthalten, verursachen Dyskinesien, die möglicherweise eine Anpassung der Be­handlung oder eine Do­sisreduzierung erfordern. Es wird empfohlen, Patienten auf Beginn oder Entstehung ei­ner Dyskinesie hin zu überwachen und die Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa‑Dosen ent­sprechend anzupassen.

Or­thostatische Hypotonie

Le­vo­do­pa kann orthostatische Hypotonie verursachen. Hopledo sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel zum Einsatz kommen, die eine orthostatische Hypotonie verursachen kön­nen, z. B. Antihypertensiva.

Chronisches Weit­win­kel­glau­kom

Patienten kön­nen vorsichtig mit Hopledo behandelt werden, wenn ihr Augeninnendruck gut kontrolliert ist und der Patient sorgfältig auf Änderungen des Augeninnendrucks während der Therapie überwacht wird.

Melanom

Patienten und verschreibenden Ärzten wird geraten, häufig und regelmäßig auf Melanome hin zu untersuchen, wenn Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa an­ge­wendet wird, insbesondere bei Patienten mit verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautläsionen oder Melanomen in der Vorgeschichte. Es werden regelmäßige Hautuntersuchungen durch ent­sprechend qualifizierte Personen (z. B. Dermatologen) empfohlen.

Kardiovaskuläre ischämische Er­eignisse

Le­vo­do­pa sollte bei Patienten mit schweren Herz‑Kreislauf‑Er­krankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit Myo­kard­infarkt in der Vorgeschichte und residualer atrialer, nodaler oder ven­trikulärer Arrhythmie sollte die Herzfunktion insbesondere während der Zeit der initialen Dosis­an­pas­sung von Hopledo sorgfältig überwacht werden.

Peptische Ulkuskrankheit

Die Be­handlung mit Le­vo­do­pa kann das Risiko ei­ner Blutung im oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Bereich bei Patienten mit peptischen Ulzera in der Vorgeschichte erhöhen.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa sollte bei Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, Bronchialasthma, endokriner Er­krankung, Konvulsionen in der Vorgeschichte, bei Patienten mit moderater bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und schwerer Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht und unter ange­mes­sener klinischer Überwachung an­ge­wendet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten ab 75 Jahren sind möglicherweise anfälliger für dopaminerge Nebenwirkungen. Dazu gehören Dyskinesie, Halluzinationen, Verwirrtheit, Som­no­lenz, orthostatische Hypotonie, Synkope und Stürze. Patienten in dieser Populationsgruppe sollten engmaschig überwacht werden, insbesondere während der Do­sisumstellung und -titration (siehe Abschnitt 4.2).

Laboruntersuchungen

Bei ei­ner Langzeitbehandlung mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa wurden ernied­rigte Hämoglobin‑ und Hämatokritwerte be­ob­ach­tet. Während der verlängerten Therapie wird die periodische Evaluierung der hepatischen, hämatopoetischen, kardiovaskulären und renalen Funktion empfohlen.

Interferenz mit Labortests

Le­vo­do­pa kann ein falsch positives Testergebnis für Ketonkörper im Urin liefern, wenn ein Teststreifen zur Bestimmung der Ketonurie verwendet wird. Diese Reaktion ändert sich beim Aufkochen der Urinprobe nicht. Bei Verwendung von Glu­co­se‑Oxidase‑Tests auf Glukosurie kann es zu falsch negativen Ergebnissen kommen.
Bei der Interpretation der Plasma‑ und Urinspiegel von Ka­te­chol­aminen ist Vorsicht geboten, da Le­vo­do­pa oder Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa diese Spiegel erhöhen kön­nen.

Vi­ta­min-B6-Mangel

Die Be­handlung mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa kann zu Vi­ta­min-B6-Mangel führen, der das Risiko von Krampfanfällen erhöhen kann, insbesondere bei Patienten, die hö­he­re Dosen erhalten und/oder Personen mit schlechtem Ernährungszustand. Eine Überwachung der Pyri­do­xin-Werte (Vi­ta­min B6) und Vi­ta­min-B6-Supplementierung sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die hochdosiertes Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa erhalten, sowie Patienten, deren klinische Symptome auf einen Vi­ta­min-B6-Mangel hinweisen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Pro­py­len­gly­kol: 0,0024 mg pro Kapsel mit 140 mg/35 mg; 0,0027 mg pro Kapsel mit 210 mg/52,5 mg; 0,0036 mg pro Kapsel mit 280 mg/70 mg; 0,0045 mg pro Kapsel mit 350 mg/87,5 mg.

Nicht‑selektive Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mer

Le­vo­do­pa ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die mit nicht‑selek­ti­ven Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mern (z. B. Phenelzin, Tra­nyl­cy­pro­min) behandelt werden, da die gleichzeitige Anwendung von Le­vo­do­pa mit nicht‑selek­ti­ven MAO‑Hem­mern zu ei­ner hypertensiven Krise führen könnte. Diese MAO‑Hem­mer müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Be­handlung mit Hopledo abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Hopledo mit den folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten:

Selektive Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mer

Die gleichzeitige Anwendung selektiver MAO‑B‑Hem­mer (wie Se­le­gi­lin, Ra­sa­gi­lin und Safinamid) mit Le­vo­do­pa kann mit schwerer orthostatischer Hypotonie verbunden sein. Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, sollten überwacht werden.

Möglicherweise muss die Le­vo­do­pa‑Do­sis re­du­ziert werden, wenn ein selektiver MAO‑Hem­mer des Typs B hinzugefügt wird. Patienten sollten die nied­rigste Do­sis erhalten, die erforderlich ist, um die Symptome unter Kontrolle zu halten und Nebenwirkungen zu minimieren.

Do­pa­min‑D2‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, Benzodiazepine und Iso­ni­azid

Do­pa­min‑D2‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Ris­peri­don und Me­to­clo­pra­mid), Benzodiazepine und Iso­ni­azid kön­nen die therapeutischen Wirkungen von Le­vo­do­pa reduzieren. Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Le­vo­do­pa einnehmen, sollten sorgfältig auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.

Trizyklische Antidepressiva

Es gab seltene Berichte über Nebenwirkungen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, die aus der gleichzeitigen Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Le­vo­do­pa resultierten.

Antihypertensiva

Symptomatische orthostatische Hypotonie wurde be­ob­ach­tet, wenn Le­vo­do­pa in Kombination mit ei­nem Decarboxylasehemmer bei Patienten an­ge­wendet wurde, die bereits bestimmte Antihypertensiva erhielten. Während der Ti­trationsphase der Be­handlung mit Hopledo kann eine Dosis­an­pas­sung der Antihypertensiva erforderlich sein.

Anticho­linergika

Anticho­linerge Arzneimittel kön­nen mit Le­vo­do­pa synergistisch wirken, um den Tremor zu verbessern.

Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch eine Verschlimmerung unwillkürlicher mo­to­ri­scher Störungen verursachen. Anticho­linerge Arzneimittel kön­nen die Wirkung von Le­vo­do­pa aufgrund ei­ner verzögerten Resorption stören. Möglicherweise ist eine Dosis­an­pas­sung von Le­vo­do­pa erforderlich.

Phe­ny­toin und Pa­pa­verin

In seltenen Fällen wurde berichtet, dass die günstigen Wirkungen von Le­vo­do­pa bei der Parkinson‑Krankheit durch Phe­ny­toin und Pa­pa­verin aufgehoben werden. Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa einnehmen, sollten sorgfältig auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.

COMT‑In­hi­bi­toren (Tol­ca­pon, En­ta­ca­pon, Opicapon)

Hopledo kann mit Catechol‑O‑Methyl‑Trans­fe­ra­se (COMT)‑Hem­mern wie En­ta­ca­pon, Opicapon und Tol­ca­pon an­ge­wendet werden, es liegen jedoch derzeit keine Wirk­samkeits‑ und Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung vor. COMT‑In­hi­bi­toren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa. Daher muss die Do­sis von Hopledo bei gleichzeitiger Anwendung von COMT‑In­hi­bi­toren möglicherweise re­du­ziert werden.

Ei­sensalze

Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa und Ei­sensalze oder Ei­sensalze enthaltende Multivitaminpräparate sollten mit Vorsicht zusammen eingenommen werden. Ei­sensalze kön­nen Chelate mit Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa bilden. Ei­sensul­fat‑haltige Arzneimittel müssen getrennt von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa eingenommen werden. Dabei sollte zwischen den Einnahmen der größtmögliche Zeitabstand liegen (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkung mit Al­ko­hol

Es wurde keine In‑vivo‑Studie zur Auswirkung von Al­ko­hol auf die Be­handlungsexposition durchgeführt. Eine In‑vitro‑Auflösungsstudie zeigte ein alkoholinduziertes Dumping‑Potenzial von Le­vo­do­pa bei der Zugabe von 40%igem Al­ko­hol. Bei nied­ri­geren Al­ko­holkon­zentrationen wurde kein Dose Dumping be­ob­ach­tet.

Wirkung von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa auf die Verstoffwechslung anderer Arzneimittel

Hemmungs‑ oder Induktionseffekte von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Hopledo während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, die Vorteile für die Mutter überwiegen die möglichen Risiken für den Fötus.

Stillzeit

Le­vo­do­pa und möglicherweise Le­vo­do­pa‑Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Es gibt Hinweise darauf, dass die Laktation während der Be­handlung mit Le­vo­do­pa unterdrückt wird.

Es ist nicht bekannt, ob Car­bi­do­pa oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Car­bi­do­pa in die Muttermilch übergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa oder deren Metaboliten Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Hopledo unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Le­vo­do­pa oder Car­bi­do­pa auf die Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Le­vo­do­pa hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da es mit Som­no­lenz, plötzlichen Einschlafepisoden, Schwindelgefühl und orthostatischer Hypotonie assoziiert sein kann. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Be­handlung mit Hopledo Vorsicht geboten.

Patienten, bei denen Som­no­lenz und/oder plötzliche Einschlafepisoden auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Ak­ti­vi­täten durchführen dürfen, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie oder andere dem Risiko von schweren Verletzungen oder Tod aussetzen kann (z. B. das Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Episoden und die Som­no­lenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Dyskinesie (7,6 %), Übelkeit (6,6 %), Mundtro­ckenheit (4,6 %) und Schwindelgefühl (4,2 %).

In klinischen Studien mit Hopledo wurden schwerwiegende Er­eignisse psy­chi­atrischer Störungen (z. B. Halluzination, Delirium und Psychose) berichtet. Bei Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Arzneimitteln können gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen und ein Symptomkomplex auftreten, der dem malignen neuroleptischen Syn­drom und Rhabdomyolyse ähnelt, wobei jedoch keine Fälle in den klinischen Studien mit Hopledo identifiziert wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehende Tabelle enthält alle in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sowie Nebenwirkungen anderer ähnlicher Kombinationspräparate, deren Nebenwirkungen als verwandt betrachtet wurden, aufgelistet nach Systemor­ganklasse (System Organ Class, SOC) und Häufigkeit.

Die Nebenwirkungen werden unter den Überschriften zur Häufigkeit ent­sprechend den folgenden Konventionen aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen

^a Nebenwirkungen, die nicht in der kontrollierten klinischen Studie zu Hopledo be­ob­ach­tet wurden, jedoch in nicht kontrollierten Studien oder bei anderen Arzneimitteln mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa berichtet wurden.
^b Überbegriff, der Vor­hof­flim­mern, Bradykardie, atrioven­trikulären Block ersten Gra­des, Linksschenkelblock, Tachykardie und Tachyarrhythmie umfasst.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen
Hopledo ist mit Som­no­lenz assoziiert und wird in sehr seltenen Fällen mit übermäßiger Schläfrigkeit am Tag und plötzlichen Einschlafepisoden in Verbindung gebracht.

Impulskontrollstörungen
Pathologisches Glücksspiel, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und/oder anderen Le­vo­do­pa‑haltigen, dopaminergen Arzneimitteln behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3,
D-53175 Bonn,
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome und Anzeichen

Die aku­ten Symptome ei­ner Überdosierung mit Le­vo­do­pa/DDC‑Hem­mern entstehen vermutlich durch eine dopaminerge Überstimulation. Dosen von wenigen Gramm kön­nen zu ZNS‑Störungen führen, mit zunehmender Wahrscheinlichkeit von kardiovaskulären Störungen (z. B. Hypotonie, Sinustachykardie) und schwerwiegenderen psy­chia­tri­schen Problemen bei hö­he­ren Dosen. Die Überdosierung mit Le­vo­do­pa kann zu systemischen Kom­plikationen infolge ei­ner dopaminergen Überstimulation führen.

Be­handlung

Die Be­handlung ei­ner aku­ten Überdosierung mit Le­vo­do­pa/DDC‑Arzneimitteln ist dieselbe wie bei ei­ner aku­ten Überdosierung mit Le­vo­do­pa. Pyri­do­xin ist zur Aufhebung der Wirkungen dieses Kombinationspräparats nicht geeignet. Eine elektrokardiografische Überwachung sollte eingeleitet werden, und der Patient sollte sorgfältig hinsichtlich der Entwicklung von Arrhythmien überwacht werden; erforderlichenfalls ist eine ange­mes­sene anti­ar­rhyth­mi­sche Therapie einzuleiten. Die wei­te­re Be­handlung sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder den Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums richten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmittel, dopaminerge Mittel, ATC‑Code: N04BA02

Wirkmechanismus

Le­vo­do­pa ist ein Vorläufer von Do­pa­min und wird als Do­pa­min‑Ersatztherapie bei der Parkinson‑Krankheit an­ge­wendet.

Car­bi­do­pa ist ein peripherer aromatischer Ami­nosäure‑Decarboxylase‑Hem­mer. Es verhindert die Verstoffwechslung von Le­vo­do­pa zu Do­pa­min im peripheren Kreislauf und stellt dadurch sicher, dass ein höherer An­teil der Do­sis das Gehirn erreicht, wo Do­pa­min seine therapeutischen Wirkungen entfalten kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Car­bi­do­pa kann eine geringere Le­vo­do­pa‑Do­sis an­ge­wendet werden, wodurch das Auftreten und der Schweregrad peripherer Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) vermindert wird.

Hopledo enthält Granulat mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung und Kügelchen mit verlängerter Wirk­stoff­frei­set­zung. Das Granulat mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung be­steht aus Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa und ei­nem Poly­mer als Sprengmittel, um eine schnelle Auflösung zu ermöglichen. Die Kügelchen mit verlängerter Wirk­stoff­frei­set­zung be­stehen aus ei­nem Le­vo­do­pakern, welcher mit ei­nem freisetzungslimitierenden Poly­mer für die langsame Abgabe des Arzneimittels be­schich­tet ist. Zusätzlich enthalten sie ein mukoadhäsives Poly­mer, das eine längere Anhaftung der Kügelchen im Resorptionsbereich bewirkt, sowie eine magensaftresistente Beschichtung, die verhindert, dass sich die Kügelchen im Magen zu früh auflösen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei der empfohlenen Maximaldosis wurde keine klinisch signifikante Verlängerung des QTc‑Intervalls be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Es wurde eine multizentrische Phase‑III‑Studie mit aktiver Kontrollgruppe zu Hopledo mit Parkisonpatienten durchgeführt. Es handelte sich um eine 20‑wöchige Studie, die eine 3‑wöchige Dosis­an­pas­sung der aktuellen Le­vo­do­pa‑Be­handlung vor ei­ner 4‑wöchigen Umstellung auf Hopledo umfasste, gefolgt von ei­ner 13‑wöchigen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Double‑Dummy‑Parallelgruppenstudie, in der Hopledo mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (IR) verglichen wurde.

In die Studie wurden 630 (506 ran­do­mi­sier­te) erwachsene Patienten aufgenommen, die vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Therapie mit mindestens 400 mg Le­vo­do­pa pro Tag erhalten hatten. Die Patienten setzten ihre Begleittherapie mit ei­ner stabilen Do­sis von Do­pa­min­ago­nis­ten (außer Apo­mor­phin), selek­ti­ven Mo­no­amin­oxi­da­se‑B (MAO‑B)‑Hem­mern, Amantadin und Anticho­linergika fort, vorausgesetzt, die Dosen waren vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang stabil.

Während des Do­sisumstellungszeitraums brachen 83 Patienten (14,1 %) die Be­handlung ab und wurden nicht randomisiert; es wurden nur die Patienten randomisiert, welche die Be­handlung mit Hopledo vertrugen und auf sie ansprachen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (IR) oder Hopledo in der während der Anpassungs‑ oder Umstellungsphase festgelegten Do­sis.

Die Patienten durften während der Studie keine ergänzenden Le­vo­do­pa‑/Car­bi­do­pa‑Präparate und kein zusätzliches Car­bi­do­pa oder Ben­se­ra­zid, keine Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT)‑Hem­mer, keine nicht‑selek­ti­ven Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mer, keine selek­ti­ven MAO‑A‑Hem­mer, kein Apo­mor­phin und keine Do­pa­min‑Antagonisten (einschließlich Antiemetika) erhalten.

In der Studie benötigten die meisten Patienten 1 oder 2 Ti­trationsschritte, um eine stabile Gesamttagesdosis von Hopledo zu erreichen. Die Do­sisstärke bzw. Dosierungshäufigkeit von Hopledo wurde auf der Grundlage des individuellen Ansprechens des Patienten angepasst, um ein optimales Gleichgewicht zwischen Wirk­samkeit und Verträglichkeit zu erzielen. Die letzte durchschnittliche Dosierungshäufigkeit betrug bei Hopledo dreimal täglich (TID) und bei Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (IR) fünfmal täglich.

Die Mehrheit (97 %) der Patienten, die mit Hopledo behandelt wurden, erhielten 2 400 mg oder weni­ger; die mittlere Do­sis betrug 1 487 mg. Die mittlere Do­sis Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (IR) betrug 862,7 mg.

Die klinischen Ergebnisse in der Studie wurden anhand der mittleren Veränderung der „Guten On“‑Zeit in Stunden pro Tag am Studienende (Woche 20 oder bei vorzeitigem Abbruch) ge­genüber dem Ausgangswert ge­mes­sen, wie im Parkinson‑Tagebuch des Patienten beurteilt. Die „Gute On“‑Zeit war definiert als die Summe der „On“‑Zeit ohne Dyskinesie und der „On“‑Zeit mit nicht störenden Dyskinesien.

Die Patienten berichteten über eine statistisch signifikante Verbesserung der „Guten On“‑Zeit unter Hopledo im Vergleich zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (IR), wenn Hopledo durchschnittlich 3 Mal täglich und Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa IR durchschnittlich 5 Mal täglich an­ge­wendet wurde. Im dop­pel­blinden Teil der Studie lag die Dosierungshäufigkeit von Hopledo bei 2‑ bis 4‑mal täglich und die von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa IR bei 3‑ bis 10‑mal täglich. Mit Hopledo behandelte Patienten berichteten außerdem von ei­ner signifikant geringeren „Off“‑Zeit im Vergleich zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa IR.

Darüber hinaus erreichten auf der PGIC‑Skala (Patients Global Impression of Change) im Vergleich zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa IR signifikant mehr mit Hopledo behandelte Patienten die Werte „viel besser“ oder „sehr viel besser“.

Die Ergebnisse der Hauptstudie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse von Hopledo im Vergleich zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa IR bei Parkinson‑Patienten

* p‑Wert basierend auf der Veränderung von Woche 7 (Baseline) bis Woche 20 (Studienende oder vorzeitiger Abbruch).

Bei Patienten im Alter ab 75 Jahren lassen die verfügbaren klinischen Daten keine abschließende Beurteilung der potentiellen Unterschiede im klinischen Ansprechen auf Hopledo im Vergleich zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa IR zu. In dieser Altersgruppe wurde eine höhere Rate an dopaminergen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Diese Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis moderat ausgeprägt und vorübergehend. Aus diesen Gründen wird eine vorsichtige Do­sisumstellung mit engmaschiger klinischer Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel‑Agentur hat für Hopledo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der Parkinson‑Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Pharmakokinetik von Hopledo wurde nach Einzeldosen bei gesunden Studienteilnehmern sowie nach Einzel‑ und Mehrfachdosen bei Parkinson‑Patienten untersucht.

Le­vo­do­pa
Die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa aus Hopledo bei Patienten betrug ungefähr 85 % im Vergleich zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung.

Bei vergleichbaren Dosen führt Hopledo zu ei­ner Le­vo­do­pa‑Spitzenkon­zentration (C_max), die 38 % derjenigen von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung ent­spricht. Nach ei­nem anfänglichen Spitzenwert nach et­wa ei­ner Stunde werden die Plasmakon­zentrationen ungefähr 6 bis 7 Stunden lang gehalten, bevor sie wieder abnehmen.

Bei Parkinson‑Patienten war die Mehrfachdosis‑Pharmakokinetik mit der Einzeldosis‑Pharmakokinetik vergleichbar, d. h. es kam zu ei­ner minimalen Akkumulation von Le­vo­do­pa. Der Peak‑Talspiegel‑Fluktuationsindex der Le­vo­do­pa‑Plasmakon­zentrationen im Steady‑State, definiert als (C_max-C_min)/C_avg, betrug bei Hopledo et­wa 1,7 im Vergleich zu et­wa 2,8 bei Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung.

Car­bi­do­pa
Nach oraler Anwendung von Hopledo wurde die maximale Kon­zen­tra­tion nach et­wa 2,5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Car­bi­do­pa aus Hopledo betrug ungefähr 112 % relativ zu Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa‑Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung.

Wirkung von Nahrung

Für die Anwendung von Hopledo mit Lebensmitteln ist keine spezifische Empfehlung erforderlich. Nach der Einnahme mit ei­ner fett‑ und kalorienreichen Mahlzeit verzögert sich die Resorption von Le­vo­do­pa, was sich in ei­ner wesentlich späteren T_max und ei­ner deutlichen Reduzierung der frühen systemischen Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand widerspiegelt. Die Gesamtexposition wird jedoch nicht re­du­ziert und auf spätere Zeitin­tervalle verschoben.

Verteilung

Le­vo­do­pa
Le­vo­do­pa ist nur in geringem Umfang an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (10‑30 %). Le­vo­do­pa passiert die Blut‑Hirn‑Schranke über aktive Transporter für große neu­trale Ami­no­säu­ren. Das in klinischen Studien ermittelte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Le­vo­do­pa lag zwischen 83 und 164 l.

Car­bi­do­pa
Car­bi­do­pa ist zu et­wa 36 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Car­bi­do­pa passiert in klinisch relevanten Dosen nicht die Blut‑Hirn‑Schranke. Das in klinischen Studien bestimmte Verteilungsvolumen von Car­bi­do­pa lag zwischen 132 und 290 l.

Biotransformation und Elimination

Le­vo­do­pa
Le­vo­do­pa wird umfassend zu ver­schie­de­nen Metaboliten verstoffwechselt. Die beiden metabolischen Hauptwege sind die Decarboxylierung durch Dopa‑Decarboxylase (DDC) und O‑Methylierung durch Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT). Unverändertes Le­vo­do­pa macht weni­ger als 10 % der Gesamtausscheidung im Urin aus. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Le­vo­do­pa, der wirksame An­teil der Antiparkinson‑Ak­ti­vi­tät, beträgt ungefähr 2 Stunden in Gegenwart von Car­bi­do­pa.

In klinischen Studien lag die scheinbare Clearance von Le­vo­do­pa zwischen 32 und 52 l/h.

Car­bi­do­pa
Car­bi­do­pa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt:
α‑Methyl‑3‑Me­tho­xy‑4‑Hy­dro­xyphenylpropionsäure und α‑Methyl‑3,4‑Dihydroxyphenylpropionsäure. Diese beiden Metaboliten werden primär unverändert oder als Glucuronid im Urin ausgeschieden. Unverändertes Car­bi­do­pa macht 30 % der Gesamtausscheidung im Urin aus. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Car­bi­do­pa beträgt ungefähr 2 Stunden. In klinischen Studien lag die scheinbare Clearance von Car­bi­do­pa zwischen 31 und 91 l/h.

Linearität

Hopledo zeigt über den Le­vo­do­pa‑Do­sisstärkebereich von 140 mg bis 350 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik sowohl für Car­bi­do­pa als auch für Le­vo­do­pa.

Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Le­vo­do­pa oder Car­bi­do­pa in Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht.

Ältere Men­schen

In pharmakokinetischen Studien, die mit Patienten nach ei­ner Einzeldosis Hopledo durchgeführt wurden, waren die Spitzenkon­zentrationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa bei jüngeren (45 bis 60 Jahre) und älteren (60 bis 75 Jahre) Teilnehmern im Allgemeinen ähnlich. Die pharmakokinetische Charakterisierung bei Personen ab 75 Jahren ist begrenzt. Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nieren‑ und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Die Pharmakokinetik von Hopledo bei Patienten mit Nieren‑ und/oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurde nicht ermittelt. Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa werden primär über nicht‑renale Wege ausgeschieden. Gemäß der Populations‑PK‑Analyse mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa mit verlängerter Wirk­stoff­frei­set­zung hat die Krea­tinin‑Clearance wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung, angesichts des geringfügigen Beitrags der geschätzten Krea­tinin‑Clearance auf die Variabilität der Le­vo­do­pa-Exposition. Das Ausmaß der Wirkung bei ei­ner Krea­tinin‑Clearance über 30 ml/min wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Dosis­an­pas­sun­gen bei Patienten mit moderater bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und schwerer Le­berfunktionsstörung sollten mit Vorsicht durchgeführt werden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien wurden bei Ratten, die Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa erhielten, keine Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet. Sowohl Le­vo­do­pa als auch Kombinationen von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa führten bei Ka­nin­chen zu viszeralen und skelettalen Missbildungen.

Kap­sel­in­halt
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Man­ni­tol
Na­tri­um­lau­ryl­sul­fat
Po­vi­don
Cel­lu­lo­se­ace­tat
Co­po­vi­don
Ba­si­sches Bu­tyl­me­tha­cry­lat‑Co­po­ly­mer
Tal­kum (E553b)
Tri­ethyl­ci­trat (E1505)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Meth­acryl­säu­re‑Me­thyl­me­tha­cry­lat‑Co­po­ly­mer (1:1)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen­oxid rot (E172)
Ei­sen­oxid gelb (E172)
Chi­no­lin­gelb (E104)
Bril­lant­blau FCF (E133)
Ery­thro­sin (E127)

Druck­tin­te
Schel­lack­gla­sur 45 % (E904)
Ei­sen(II,III)‑oxid/Ei­sen­oxid schwarz (E172)
Pro­py­len­gly­kol (E1520)
Am­mo­ni­um­hy­dro­xid 28 % (E525)
Schel­lack NF (E904)
Na­tri­um­hy­dro­xid (E524)
Po­vi­don
Ti­tan­di­oxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

100 Tage nach Anbruch der Flasche.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Undurchsichtige, wei­ße Flasche aus hochdichtem Poly­ethy­len (HDPE) mit ei­nem kindersicheren, wei­ßen Polypropylen‑Schraubverschluss (PP) und Induktionssiegeleinlage. In der Flasche ist ein Trockenmittel, be­ste­hend aus Kieselgel in hochdichten Poly­ethy­lenfaserbeuteln, enthalten.

Umkarton mit ei­ner Flasche mit 100 Hartkapseln mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.