Carmen^® 10 mg/-20 mg

Carmen ist angezeigt bei Erwachsenen zur Be­handlung von leichtem bis mit­tel­schwe­rem es­sen­zi­el­lem Blut­hoch­druck.

Dosierung

Die empfohlene orale Do­sis beträgt einmal täglich 10 mg und ist wenigstens 15 Minuten vor ei­ner Mahlzeit einzunehmen. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Do­sis auf 20 mg erhöht werden.
Die Do­sissteigerung sollte schrittweise erfolgen, da es et­wa 2 Wochen dauern kann, bis die maximale blutdrucksenkende Wirkung erreicht wird.

Bei einigen Patienten, die mit ei­nem einzigen blutdrucksenkenden Wirkstoff nicht aus­reichend eingestellt werden kön­nen, kann die zusätzliche Gabe von Carmen zur Be­handlung mit ei­nem Beta-Adrenorezeptorenblocker (Ate­no­lol), ei­nem Diuretikum (Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) oder ei­nem ACE-Hem­mer (Captopril oder Ena­la­pril) nützlich sein.

Da die Do­sis-Wirkungs-Kurve steil ansteigt und ein Plateau bei ei­ner Do­sis von 20 – 30 mg erreicht, ist es unwahrscheinlich, dass hö­he­re Dosierungen zu ei­ner Wirkungssteigerung führen; Nebenwirkungen kön­nen sich jedoch verstärken.

Ältere Patienten

Obwohl die pharmakokinetischen Daten und die klinische Er­fahrung darauf schließen lassen, dass eine Anpassung der täglichen Do­sis nicht erforderlich ist, ist zu Beginn der Be­handlung von älteren Patienten besondere Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Carmen bei Kindern bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Bei Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist zu Beginn der Be­handlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten. Die blutdrucksenkende Wirkung kann bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen stärker sein; daher sollte eine Dosis­an­pas­sung erwogen werden.

Carmen ist bei Patienten mit schweren Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (GFR < 30 ml/min), einschließlich Dialyse-Patienten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels:

• Dieses Arzneimittel sollte vorzugsweise am Morgen, mindestens 15 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden.

• Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Obstruktion des links­ven­trikulären Ausflusstraktes

• unbehandelte kongestive Herzinsuffizienz

• instabile Angina pectoris oder kürzlich (innerhalb ei­nes Monats) aufgetretener Myo­kard­infarkt

• schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

• schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (GFR < 30 ml/min) einschließlich Dialyse-Patienten

• gleichzeitige Einnahme mit

  • starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.5),

  • Ci­clo­spo­rin (siehe Abschnitt 4.5),

  • Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft (siehe Abschnitt 4.5).

Sick-Sinus-Syn­drom

Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syn­drom (ohne Schrittmacher) sollte Ler­ca­ni­di­pin mit Vorsicht verabreicht werden.

Linksven­trikuläre Dysfunktion

Obwohl in kontrollierten hämodynamischen Studien keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist bei Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion Vorsicht geboten.

Ischämische Herzerkrankung

Es gibt Hinweise darauf, dass einige kurzwirksame Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Dihydropyridin-Typ mit ei­nem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Ler­ca­ni­di­pin langwirksam ist, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Einige Dihydropyridine kön­nen selten zu Präkordialschmerzen oder Angina pectoris führen; sehr selten kann es bei Patienten mit ei­ner bereits be­ste­henden Angina pectoris zu ei­ner Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad dieser Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten ei­nes Myo­kard­infarkts möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Bei Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist zu Beginn der Be­handlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Auch wenn die übliche empfohlene Do­sis von 10 mg täglich vertragen werden sollte, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann sich bei Patienten mit mit­tel­schwe­ren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen verstärken; daher sollte eine Dosis­an­pas­sung erwogen werden.

Ler­ca­ni­di­pin ist bei Patienten mit schweren Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (GFR < 30 ml/min), einschließlich Dialyse-Patienten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Peritonealdialyse

Ler­ca­ni­di­pin ist mit der Entwicklung von ei­nem trüben Peritonealdialy­sat bei Patienten unter Peritonealdialyse in Verbindung gebracht worden. Die Trübung ist durch eine erhöhte Triglyzeridkon­zentration im Peritonealdialy­sat bedingt. Obwohl der Mechanismus unbekannt ist, neigt die Trübung dazu, nach Absetzen von Ler­ca­ni­di­pin abzuklingen. Es ist wichtig, diesen Zusammenhang zu erkennen, da ein trübes Peritonealdialy­sat mit ei­ner infektiösen Peritonitis verwechselt werden und somit zu ei­ner unnötigen Kran­ken­haus­ein­wei­sung und empirischer Antibiotikagabe führen kann.

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva (z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Rifam­pi­cin, kön­nen den Ler­ca­ni­di­pin-Plasmaspiegel ernied­rigen. Dadurch kann die Wirk­samkeit von Ler­ca­ni­di­pin geringer sein als erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Al­ko­hol

Al­ko­hol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lac­to­se

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ler­ca­ni­di­pin wurde bei Kindern nicht nachgewiesen.

Gleichzeitige Anwendung kon­tra­in­di­ziert

CYP3A4-In­hi­bi­toren

Von Ler­ca­ni­di­pin ist bekannt, dass es von CYP3A4-En­zy­men metabolisiert wird. Daher kön­nen gleichzeitig verabreichte CYP3A4-In­hi­bi­toren den Metabolismus und die Elimination von Ler­ca­ni­di­pin beeinflussen. Eine Interaktionsstudie mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, Ke­to­con­azol, hat einen erheblichen Anstieg der Ler­ca­ni­di­pin-Plasmaspiegel gezeigt (15‑fache Erhöhung der AUC sowie 8‑fache Erhöhung der C_max des Eutomers S-Ler­ca­ni­di­pin).

Die gleichzeitige Verschreibung von Ler­ca­ni­di­pin mit CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Ery­thro­my­cin, Troleandomycin, Clari­thro­mycin) muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ci­clo­spo­rin

Nach der gleichzeitigen Gabe von Ler­ca­ni­di­pin und Ci­clo­spo­rin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider Wirkstoffe be­ob­ach­tet. Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Ler­ca­ni­di­pin unverändert blieben, wenn Ci­clo­spo­rin 3 Stunden nach der Ler­ca­ni­di­pin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Ci­clo­spo­rin um 27 % erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Ler­ca­ni­di­pin und Ci­clo­spo­rin führte jedoch zu ei­ner 3‑fachen Erhöhung der Ler­ca­ni­di­pin-Plasmaspiegel und zu ei­ner um 21 % erhöhten AUC von Ci­clo­spo­rin.

Ci­clo­spo­rin und Ler­ca­ni­di­pin dürfen nicht zusammen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft

Wie andere Dihydropyridine ist Ler­ca­ni­di­pin ge­gen eine Hemmung des Stoffwechsels durch Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft empfindlich. Daraus resultiert ein Anstieg sei­ner systemischen Verfügbarkeit und eine verstärkte hypotensive Wirkung. Ler­ca­ni­di­pin darf nicht zusammen mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

CYP3A4-Induktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Ler­ca­ni­di­pin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren, wie Antikonvulsiva (z. B. Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin) und Rifam­pi­cin, verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Al­ko­hol

Al­ko­hol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosis­an­pas­sung

CYP3A4-Substrate

Vorsicht ist geboten, wenn Ler­ca­ni­di­pin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol oder Anti­ar­rhyth­mika der Klasse III, wie z. B. Amio­da­ron, Chinidin, So­ta­lol.

Mi­da­zo­lam

Nach gleichzeitiger oraler Anwendung in ei­ner Do­sis von 20 mg mit Mi­da­zo­lam bei freiwilligen älteren Versuchspersonen war die Resorption von Ler­ca­ni­di­pin um ca. 40 % erhöht, während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (t_max war von 1,75 auf 3 Stunden verlängert). Die Mi­da­zo­lamkon­zentrationen blieben unverändert.

Metoprolol

Wenn Ler­ca­ni­di­pin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, ei­nem Beta-Blocker, der haupt­säch­lich über die Le­ber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während die von Ler­ca­ni­di­pin um 50 % re­du­ziert war. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf einen durch Beta-Blocker verringerten hepatischen Blutfluss zurückzuführen und kann deshalb auch bei anderen Wirk­stof­fen dieser Klasse auftreten. Daher kann Ler­ca­ni­di­pin mit Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern sicher an­ge­wendet werden, jedoch kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein.

Di­go­xin

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Ler­ca­ni­di­pin bei mit Beta-Methyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Jedoch wurde ein mittlerer Anstieg der C_max von Di­go­xin um 33 % be­ob­ach­tet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert waren. Patienten unter gleichzeitiger Di­go­xin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Di­go­xintoxizität be­ob­ach­tet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Fluo­xe­tin

In ei­ner Interaktionsstudie mit Fluo­xe­tin (ein In­hi­bi­tor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, wurde keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ler­ca­ni­di­pin festgestellt.

Ci­me­ti­din

Die gleichzeitige Anwendung von Ci­me­ti­din in ei­ner Tagesdosis von 800 mg führt zu kei­ner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Ler­ca­ni­di­pin. Bei hö­he­ren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin verstärkt werden kön­nen.

Sim­va­sta­tin

Die wiederholte Anwendung ei­ner Do­sis von 20 mg Ler­ca­ni­di­pin zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Ler­ca­ni­di­pin zur Folge, während die AUC von Sim­va­sta­tin um 56 % und die sei­nes aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28 % erhöht wurde. Eine klinische Relevanz der­ar­ti­ger Ver­än­de­run­gen ist unwahrscheinlich. Wenn Ler­ca­ni­di­pin morgens und Sim­va­sta­tin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

Diuretika und ACE-Hem­mer

Ler­ca­ni­di­pin wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hem­mern sicher verabreicht.

Andere blutdruckbeeinflussende Medikamente

Wie bei allen blutdrucksenkenden Medikamenten kann eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung be­ob­ach­tet werden, wenn Ler­ca­ni­di­pin mit anderen blutdruckbeeinflussenden Medikamenten verabreicht wird, wie Alpha-Blocker für die Be­handlung von Symptomen im Harnbereich, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika. Eine Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung kann hinge­gen bei gleichzeitiger Anwendung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den be­ob­ach­tet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3), obwohl diese mit anderen Dihydropyridin-Verbindungen be­ob­ach­tet wurden. Die Anwendung von Carmen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ler­ca­ni­di­pin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Carmen soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu Ler­ca­ni­di­pin vor. Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurden über reversible biochemische Ver­än­de­run­gen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussen kön­nen. In Fällen, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, sollte die Möglichkeit des Cal­ciumkanalblockers als Ursache in Erwägung gezogen werden.

Carmen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist jedoch geboten, da Schwindelgefühl, Schwäche, Ermüdung und selten Som­no­lenz auftreten kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Ler­ca­ni­di­pin wurde bei ei­ner Do­sis von 10 – 20 mg einmal täglich in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie (mit 1.200 Patienten, die Ler­ca­ni­di­pin und 603 Patienten, die Placebo erhielten) und in aktiv-kontrollierten und nicht-kontrollierten klinischen Langzeitstudien an insgesamt 3.676 Hypertonikern, die Ler­ca­ni­di­pin erhielten, ausgewertet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung sind: periphere Ödeme, Kopf­schmerzen, Hitzegefühl, Tachykardie und Palpitationen.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind berichtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung, für die ein plausibler kausaler Zusammenhang be­steht, nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz peripherer Ödeme 0,9 % mit Ler­ca­ni­di­pin 10 – 20 mg und 0,83 % mit Placebo. Diese Häufigkeit erreichte 2 % der gesamten Studienpopulation einschließlich klinischer Langzeitstudien.

Ler­ca­ni­di­pin scheint keine negativen Auswirkungen auf den Blutzucker- oder Serum-Lipid-Spiegel zu haben.

Manche Dihydropyridine können selten zu Präkordialschmerzen und Angina pectoris führen. Sehr selten kann es bei Patienten mit ei­ner bereits be­ste­henden Angina pectoris zu ei­ner Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad dieser Anfälle kommen. In Einzelfällen ist das Auftreten ei­nes Myo­kard­infarkts möglich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nach Markteinführung von Ler­ca­ni­di­pin wurden einige Fälle von Überdosierung, von 30 – 40 mg bis zu 800 mg, einschließlich Meldungen von Suizidversuchen, berichtet.

Symptome

Wie bei anderen Dihydropyridinen führt eine Ler­ca­ni­di­pin-Überdosierung zu ei­ner exzessiven peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie. Jedoch kann bei sehr hohen Dosen die periphere Selektivität verloren gehen, was zu ei­ner Bradykardie und ei­nem negativen ino­tro­pen Effekt führen kann. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Überdosierungen waren Hypotonie, Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen und Palpitationen.

Maßnahmen

Eine klinisch signifikante Hypotonie erfordert eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich ei­ner häufigen Überwachung der Herz- und Atemfunktion, das Hochlagern der Ex­tre­mi­tä­ten und die Beachtung des zirkulierenden Flüs­sig­keitsvolumens und der Urin­aus­scheidung. In Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand des betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Da das Arzneimittel eine hohe Pro­te­inbindung aufweist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam. Patienten, bei denen eine mäßige bis schwere Vergiftung zu erwarten ist, sollten in ei­ner Umgebung mit Zugang zu intensivme­di­zinischer Versorgung be­ob­ach­tet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Selektive Cal­ciumkanalblocker mit vorwiegender Gefäßwirkung – Dihydropyridin-Derivate

ATC-Code: C08CA13

Wirkmechanismus

Ler­ca­ni­di­pin ist ein Cal­ciumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den transmembranösen Cal­ciumeinstrom in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur zurückzuführen, wodurch insgesamt der periphere Widerstand herabgesetzt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Trotz sei­ner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Ler­ca­ni­di­pin aufgrund sei­nes hohen Mem­branverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen sei­ner hohen vaskulären Selektivität keine negativ-ino­tro­pe Wirkung.

Da die durch Carmen bewirkte Gefäßerweiterung graduell eintritt, wurde bei hypertonen Patienten nur in seltenen Fällen eine aku­te Hypotonie mit Reflextachykardie be­ob­ach­tet.

Die antihypertensive Wirkung beruht wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen haupt­säch­lich auf dem (S)-Enantiomer.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Ler­ca­ni­di­pin bei ei­ner Do­sis von 10 – 20 mg einmal täglich wurde in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie (mit 1.200 Patienten, die Ler­ca­ni­di­pin erhielten, und 603 Patienten, die Placebo erhielten) und in aktiv kontrollierten und un­kon­trol­lier­ten klinischen Langzeitstudien an insgesamt 3.676 hypertensiven Patienten untersucht.

Die meisten klinischen Studien wurden bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer es­sen­zi­el­ler Hypertonie (einschließlich ältere und diabetische Patienten) durchgeführt, die Ler­ca­ni­di­pin allein oder in Kombination mit ACE-Hem­mern, Diuretika oder Beta-Blockern erhielten.

Zusätzlich zu den zur Stützung der therapeutischen Indikationen durchgeführten klinischen Studien wurde in ei­ner wei­te­ren un­kon­trol­lier­ten, aber ran­do­mi­sier­ten Studie an Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7 mmHg) gezeigt, dass sich bei 40 % der 25 Patienten mit einmal täglich 20 mg und bei 56 % der 25 Patienten mit zweimal täglich 10 mg Carmen der Blutdruck nor­ma­li­sierte. In ei­ner placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie an Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie führte Carmen zur Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks von 172,6 ± 5,6 mmHg auf 140,2 ± 8,7 mmHg.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurde keine klinische Studie durchgeführt.

Resorption

Nach oraler Anwendung von 10 – 20 mg wird Carmen vollständig resorbiert, und Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw. 7,66 ± 5,90 ng/ml treten et­wa 1,5 – 3 Stunden nach Ver­ab­rei­chung auf.

Die beiden Enantiomere von Ler­ca­ni­di­pin zeigen ein ähnliches Profil der Plasmaspiegel: die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration und die Halbwertszeit für die Ausscheidung sind im Grunde genommen für beide Enantiomere gleich. Die maximale Plasmakon­zentration und AUC sind im Durchschnitt für das (S)-Enantiomer 1,2‑fach höher. In vivo wurde keine Interkonversion der Enantiomere be­ob­ach­tet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten, die Carmen zusammen mit ei­ner Mahlzeit einnahmen, ca. 10 %. Bei gesunden nüchternen Probanden ist die Bioverfügbarkeit auf ein Drittel dieses Wertes re­du­ziert.

Die orale Verfügbarkeit von Ler­ca­ni­di­pin erhöht sich um das 4-Fache, wenn Carmen bis zu 2 Stunden nach ei­ner fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Daher soll die Einnahme von Carmen vor den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Die Verteilung des Wirk­stoffs aus dem Plasma in Ge­we­be und Organe erfolgt schnell und ausgeprägt.

Die Serumproteinbindung von Ler­ca­ni­di­pin beträgt über 98 %. Da die Plas­ma­pro­teinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen herabgesetzt sind, kann der freie An­teil des Arzneimittels erhöht sein.

Biotransformation

Carmen wird extensiv durch CYP3A4 metabolisiert. In Urin und Faeces findet sich kein unveränderter Wirkstoff. Ler­ca­ni­di­pin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt, und ca. 50 % der Do­sis werden im Urin ausgeschieden.

In-vitro-Versuche mit menschlichen Le­bermikrosomen haben gezeigt, dass Ler­ca­ni­di­pin in gewissem Maße hemmend auf CYP3A4 und CYP2D6 wirkt, wenn Kon­zen­tra­tio­nen zugrunde gelegt werden, die dem 160‑fachen bzw. 40‑fachen der Plasmaspitzenspiegel nach ei­ner Do­sis von 20 mg ent­sprechen.

Außerdem ergaben Interaktionsstudien beim Men­schen, dass Ler­ca­ni­di­pin die Plasmaspiegel von Mi­da­zo­lam, ei­nem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, ei­nem typischen Substrat von CYP2D6, nicht beeinflusste. Eine Hemmung der Biotransformation von Arzneistoffen, die durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher durch therapeutische Dosen von Carmen nicht zu erwarten.

Elimination

Die Elimination erfolgt haupt­säch­lich durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 8 – 10 Stunden ermittelt; aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran dauert die therapeutische Wirk­samkeit 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Kumulation be­ob­ach­tet.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Anwendung von Carmen zeigen die Plasmaspiegel von Ler­ca­ni­di­pin keine direkte Do­sislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach 10, 20 oder 40 mg wurden Plasmaspitzenspiegel im Verhältnis 1:3:8 und AUC-Werte im Verhältnis 1:4:18 be­ob­ach­tet. Dies deutet auf eine progressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus hin. Demgemäß erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Do­sis.

Besondere Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ler­ca­ni­di­pin waren bei älteren Patienten und Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vergleichbar mit den im Allgemeinen vorgefundenen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen oder Dialyse-Patienten fanden sich hö­he­re Plasmaspiegel (um ca. 70 %).

Bei mit­tel­schwe­ren bis schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist die systemische Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöht, da Ler­ca­ni­di­pin nor­mal­erweise extensiv in der Le­ber metabolisiert wird.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Sicherheitspharmakologische Studien an Tieren haben keine Wirkungen auf das autonome Nervensystem, das zen­tra­le Nervensystem oder gas­tro­in­tes­ti­nale Funktionen bei antihypertensiven Dosen ergeben.

Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden be­ob­ach­tet wurden, standen direkt oder indirekt im Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hochdosierten Cal­cium­an­ta­go­nist­en und äußerten sich vorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Ak­ti­vi­tät.

Ler­ca­ni­di­pin war nicht mutagen, und es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsleistung von Ratten wurden von der Be­handlung mit Ler­ca­ni­di­pin nicht beeinflusst.

Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Ka­nin­chen, jedoch führte Ler­ca­ni­di­pin bei Ratten in hohen Dosen zu Prä- und Postimplantationsverlusten sowie zu ei­ner Verzögerung der Fötalentwicklung.

Die Anwendung von Ler­ca­ni­di­pinhy­dro­chlorid in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Verteilung von Ler­ca­ni­di­pin und/oder seinen Metaboliten in trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch sind nicht untersucht worden.

Die Metaboliten wurden nicht in separaten Toxizitätsstudien untersucht.

Ta­blet­tenkern:

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph. Eur.)
Po­vi­don K 30
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:

Hypro­mel­lo­se
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 6000
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Blisterpackung aus Alu­mi­ni­um/undurchsichtigem PVC.

Pa­ckun­gen mit 28 Film­ta­blet­ten (N1)
Pa­ckun­gen mit 50 Film­ta­blet­ten (N2)
Pa­ckun­gen mit 100 Film­ta­blet­ten (N3)
Klinikpackungen mit 280 (10 × 28) Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.