Carmen^® ACE 10 mg/10 mg

Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch Ler­ca­ni­di­pin 10 mg allein nicht ange­mes­sen kontrolliert ist.

Die fixe Kombination Carmen ACE 10 mg/10 mg sollte nicht als Initialtherapie bei Hypertonie an­ge­wendet werden.

Patienten, deren Blutdruck durch die ausschließliche Be­handlung mit Ler­ca­ni­di­pin 10 mg nicht ange­mes­sen kontrolliert werden kann, kön­nen entweder auf die hö­he­re Do­sis der Ler­ca­ni­di­pin-Mo­notherapie (20 mg) hochtitriert oder auf die Fixkombination Carmen ACE 10 mg/10 mg umgestellt werden.

Es wird empfohlen, die Do­sistitration mit den einzelnen Be­stand­tei­len vorzunehmen. Wo klinisch ange­mes­sen, kann die direkte Umstellung von der Mo­notherapie auf die Be­handlung mit dem fixen Kombinationspräparat erwogen werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis beträgt eine Ta­blet­te einmal täglich, die mindestens 15 Minuten vor ei­ner Mahlzeit einzunehmen ist.

Ältere Patienten

Die Do­sis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe Abschnitt 4.4 „Anwendung bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung“).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Carmen ACE ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) und bei Hämodialysepatienten kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Be­handlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung geboten.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung

Carmen ACE ist bei schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Be­handlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Le­berfunktionsstörung geboten.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Hypertonie keinen relevanten Nutzen von Carmen ACE bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels:

• Dieses Arzneimittel sollte vorzugsweise am Morgen, mindestens 15 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden.

• Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen ACE-Hem­mer oder Dihydropyridin-Cal­cium­an­ta­go­nist­en oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer ausgelöstes Angioödem.

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Obstruktion des links­ven­trikulären Ausflusstraktes.

• Unbehandelte kongestive Herzinsuffizienz.

• Instabile Angina pectoris oder kürzlich (innerhalb ei­nes Monats) aufgetretener Myo­kard­infarkt.

• Schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen.

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (GFR < 30 ml/min) einschließlich Dialyse-Patienten.

• Gleichzeitige Einnahme mit

  • starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.5),

  • Ci­clo­spo­rin (siehe Abschnitt 4.5),

  • Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft (siehe Abschnitt 4.5).

• Gleichzeitige Anwendung ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Ena­la­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Do­sis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Carmen ACE mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien be­ob­ach­tet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Ena­la­pril eher zu ei­ner symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund ei­ner Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne be­glei­ten­de Niereninsuffizienz, wurde die symptomatische Hypotonie be­ob­ach­tet. Betroffen sind am ehesten Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, welche durch die Verwendung hochdosierter Schleifendiuretika, Hypo­na­tri­ämie oder eine funktionelle Niereninsuffizienz gekennzeichnet ist. Diese Patienten sollten bei Therapiebeginn unter me­di­zinischer Überwachung stehen und bei jeder Dosis­an­pas­sung von Ena­la­pril und/oder des Diuretikums engmaschig kontrolliert werden. Ähnliches gilt auch für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen, bei denen ein mas­si­ver Blutdruckabfall einen Myo­kard­infarkt oder ein ze­re­bro­vas­ku­lä­res Er­eignis auslösen kann.

Falls es zu ei­ner Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine in­tra­ve­nöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kon­tra­in­di­kation für die wei­te­re Be­handlung, die nor­mal­erweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach ei­ner Volumensubstitution nor­ma­li­siert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit nor­ma­lem oder nied­rigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Ena­la­pril noch weiter absinken. Dieser Effekt ist zu erwarten und nor­mal­erweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, könnte eine Reduktion der Do­sis und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder von Ena­la­pril erforderlich sein.

Sick-Sinus-Syn­drom

Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syn­drom (ohne Schrittmacher) sollte Ler­ca­ni­di­pin mit Vorsicht verabreicht werden.

Linksven­trikuläre Dysfunktion

Obwohl in kontrollierten hämodynamischen Studien keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist bei Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion Vorsicht geboten.

Ischämische Herzerkrankung

Es gibt Hinweise darauf, dass einige kurzwirksame Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Dihydropyridin-Typ mit ei­nem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Ler­ca­ni­di­pin langwirksam ist, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Einige Dihydropyridine kön­nen selten zu Präkordialschmerzen oder Angina pectoris führen; sehr selten kann es bei Patienten mit ei­ner bereits be­ste­henden Angina pectoris zu ei­ner Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad dieser Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten ei­nes Myo­kard­infarkts möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Ena­la­pril-Be­handlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung geboten. Eine routinemäßige Kontrolle von Serumkalium und Serum-Krea­tinin erfolgt bei diesen Patienten im Rahmen der üblichen me­di­zi­ni­schen Versorgung.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, wurde über Nie­ren­ver­sa­gen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ena­la­pril berichtet. Bei rechtzeitiger Di­a­gno­se und ent­sprechender Be­handlung ist ein Nie­ren­ver­sa­gen unter Ena­la­pril nor­mal­erweise reversibel.

Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne offensichtlich vorbe­ste­hende Nierenerkrankung kam es bei gemeinsamer Anwendung von Ena­la­pril mit ei­nem Diuretikum zu ei­nem Anstieg des Serum-Harnstoffs und -Krea­tinins. Unter Umständen sind eine Do­sisreduktion von Ena­la­pril und/oder das Absetzen des Diuretikums erforderlich. In diesen Fällen ist die Möglichkeit ei­ner zugrundeliegenden Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4 „Renovaskuläre Hypertonie“).

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Arterienstenose bei nur ei­ner funktionsfä­hi­gen Niere be­steht unter ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie ein erhöhtes Risiko für einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion geht unter Umständen nur mit geringen Ver­än­de­run­gen des Serum-Krea­tininspiegels einher. Bei diesen Patienten muss die Therapie unter strenger me­di­zinischer Überwachung mit nied­rigen Dosen und sorgfältiger Do­sistitration sowie Kontrolle der Nierenfunktion begonnen werden.

Nie­ren­trans­plan­tation

Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin oder Ena­la­pril bei Patienten vor, die sich kürzlich ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation unterzogen haben. Daher wird die Be­handlung mit Carmen ACE für diese Patienten nicht empfohlen.

Le­berversagen

Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin verstärkt werden.

Selten wurde unter ACE-Hem­mern ein Syn­drom be­ob­ach­tet, das mit cholestatischem Ikterus oder He­pa­ti­tis beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Ne­kro­se (manchmal mit le­talem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syn­droms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hem­mern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Le­ber­enzyme entwickeln, müssen den ACE-Hem­mer absetzen und ent­sprechend behandelt werden.

Peritonealdialyse

Ler­ca­ni­di­pin ist mit der Entwicklung von ei­nem trüben Peritonealdialy­sat bei Patienten unter Peritonealdialyse in Verbindung gebracht worden. Die Trübung ist durch eine erhöhte Triglyzeridkon­zentration im Peritonealdialy­sat bedingt. Obwohl der Mechanismus unbekannt ist, neigt die Trübung dazu, nach Absetzen von Ler­ca­ni­di­pin abzuklingen. Es ist wichtig, diesen Zusammenhang zu erkennen, da ein trübes Peritonealdialy­sat mit ei­ner infektiösen Peritonitis verwechselt werden und somit zu ei­ner unnötigen Kran­ken­haus­ein­wei­sung und empirischer Antibiotikagabe führen kann.

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se

Unter ACE-Hem­mern wurde über Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofak­toren tritt selten eine Neu­tro­pe­nie auf. Ena­la­pril soll bei Patienten mit Kol­la­genosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allo­pu­ri­nol, Pro­cainamid oder bei Vorliegen mehre­rer dieser Risikofak­toren mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, insbesondere bei vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Ena­la­pril bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen ei­ner Infektion zu berichten.

Über­emp­find­lich­keit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Ex­tre­mi­tä­ten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hem­mern einschließlich Ena­la­pril berichtet. Sie kön­nen zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Ena­la­pril sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. Selbst in Fällen, bei denen nur eine Schwellung der Zunge vorliegt, ohne Atembeschwerden, kann bei diesen Patienten ein längerer Beobachtungszeitraum erforderlich sein, da die Be­handlung mit Antihistaminika und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nicht aus­reichend sein könnte.

Sehr selten wurde über Todesfälle als Folge von Angio­ödemen berichtet, die mit Kehlkopf- und Zungenödem assoziiert waren. Bei Patienten mit Beteiligung der Zunge, Glottis oder Kehlkopf, insbesondere solche mit Operationen an den Atemwegen in der Anamnese, ist es wahrscheinlich, dass eine Atem­wegs­obs­truktion auftritt.

Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atem­wegs­obs­truktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml – 0,5 ml Adre­na­lin [1:1.000 ver­dünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine hö­he­re Inzidenz von Angio­ödemen unter ACE-Hem­mern berichtet.

Patienten mit anamnestisch be­kann­tem, nicht durch einen ACE-Hem­mer ausgelöstem Angioödem kön­nen besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hem­mer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Do­sis Ena­la­pril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Ena­la­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Do­sis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte

Selten kam es während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers zu le­bens­be­dro­hen­den ana­phy­laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner LDL-Apherese

Selten kam es während ei­ner Low-Density-Lipo­pro­te­in(LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers zu le­bens­be­dro­hen­den ana­phy­laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hypo­gly­kä­mie

Diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden und eine ACE-Hem­mer-Therapie beginnen, müssen darüber aufgeklärt werden, genau auf Anzeichen ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu achten, insbesondere während des ersten Monats der gemeinsamen Anwendung (siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hem­mern wurde über Husten berichtet. Typischerweise be­steht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hem­mer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die ei­ner größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Sub­stan­zen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Ena­la­pril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu ei­ner Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Serumkalium

ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit ei­ner beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Ka­li­um-Ergänzungsmittel (einschließlich Sal­zersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Tri­me­tho­prim oder Co­tri­moxa­zol (auch als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu ei­ner Hyperkaliämie kommen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Li­thi­um

Die Kombination von Li­thi­um und Ena­la­pril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Rifam­pi­cin kön­nen den Ler­ca­ni­di­pin-Plasmaspiegel ernied­rigen. Dadurch kann die Wirk­samkeit von Ler­ca­ni­di­pin geringer sein als erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hem­mer senkt Ena­la­pril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weni­ger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein nied­ri­ger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Carmen ACE während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern wie Ena­la­pril sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6)

Stillzeit

Die Anwendung von Carmen ACE während der Stillzeit wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit dieser Kombination bei Kindern ist nicht erwiesen.

Al­ko­hol

Al­ko­hol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lac­to­se

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die antihypertensive Wirkung von Carmen ACE könnte durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, Alphablocker und andere Wirkstoffe verstärkt werden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwirkungen mit dem einen oder anderen Be­stand­teil des Kombinationspräparats be­ob­ach­tet.

Ena­la­pril­ma­leat

Arzneimittel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­um-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmittel

Obwohl der Serumkaliumwert üb­li­cherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Ena­la­pril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­um-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmittel kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ena­la­pril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Ena­la­pril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ci­clo­spo­rin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

He­pa­rin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko ei­ner Hypotonie bei Be­handlungsbeginn mit Ena­la­pril führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Ena­la­pril in nied­ri­ger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ena­la­pril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Li­thi­um

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Li­thi­um und ACE-Hem­mern wurde über reversible Anstiege der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und damit das Risiko ei­ner Li­thi­um-Toxizität unter ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Ena­la­pril mit Li­thi­um wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hem­mern kann zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hem­mer

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hem­mer (COX-2-Hem­mer) kön­nen die Wirkung von Diuretika und anderen antihypertensiven Arzneimitteln abschwächen. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hem­mern durch NSAR einschließlich selektiver COX-2-Hem­mer abgeschwächt werden.

Die gemeinsame Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hem­mern) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hem­mern hat eine additive Wirkung auf die Erhöhung des Serumkaliums und kann so zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind für gewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann es auch zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlich Patienten unter Diuretika-Therapie). Deshalb sollte diese Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten sollen aus­reichend hy­driert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Begleittherapie sowie anschließend in regelmäßigen Abständen sollte erwogen werden.

Gold

Selten wurde über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die Goldinjektionen (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) und eine be­glei­ten­de ACE-Hem­mer-Therapie einschließlich Ena­la­pril erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika kön­nen die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hem­mern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­steht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Be­handlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Al­ko­hol

Al­ko­hol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hem­mern.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Thrombolytika und Betablocker

Ena­la­pril kann problemlos gleichzeitig mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (in Dosierungen zur kardiovaskulären Prophylaxe), Thrombolytika und Be­ta­blo­ckern an­ge­wendet werden.

Ler­ca­ni­di­pin

Gleichzeitige Anwendung kon­tra­in­di­ziert

CYP3A4-In­hi­bi­toren

Von Ler­ca­ni­di­pin ist bekannt, dass es von CYP3A4-En­zy­men metabolisiert wird. Daher kön­nen gleichzeitig verabreichte CYP3A4-In­hi­bi­toren den Metabolismus und die Elimination von Ler­ca­ni­di­pin beeinflussen. Eine Interaktionsstudie mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, Ke­to­con­azol, hat einen erheblichen Anstieg der Ler­ca­ni­di­pin-Plasmaspiegel gezeigt (15‑fache Erhöhung der AUC sowie 8‑fache Erhöhung der C_max des Eutomers (S)-Ler­ca­ni­di­pin).

Die gleichzeitige Verschreibung von Ler­ca­ni­di­pin mit CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Ery­thro­my­cin, Troleandomycin, Clari­thro­mycin) muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ci­clo­spo­rin

Nach der gleichzeitigen Gabe von Ler­ca­ni­di­pin und Ci­clo­spo­rin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider Wirkstoffe be­ob­ach­tet. Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Ler­ca­ni­di­pin unverändert bleiben, wenn Ci­clo­spo­rin 3 Stunden nach der Ler­ca­ni­di­pin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Ci­clo­spo­rin um 27 % erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Ler­ca­ni­di­pin und Ci­clo­spo­rin führte jedoch zu ei­ner 3‑fachen Erhöhung der Ler­ca­ni­di­pin-Plasmaspiegel und zu ei­ner um 21 % erhöhten AUC von Ci­clo­spo­rin.

Ci­clo­spo­rin und Ler­ca­ni­di­pin dürfen nicht zusammen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft

Wie andere Dihydropyridine ist Ler­ca­ni­di­pin ge­gen eine Hemmung des Stoffwechsels durch Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft empfindlich. Daraus resultiert ein Anstieg sei­ner systemischen Verfügbarkeit und eine verstärkte hypotensive Wirkung. Ler­ca­ni­di­pin darf nicht zusammen mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

CYP3A4-Induktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Ler­ca­ni­di­pin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin) und Rifam­pi­cin verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Al­ko­hol

Al­ko­hol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosis­an­pas­sung

CYP3A4-Substrate

Vorsicht ist geboten, wenn Ler­ca­ni­di­pin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol oder Anti­ar­rhyth­mika der Klasse III, wie z. B. Amio­da­ron, Chinidin, So­ta­lol.

Mi­da­zo­lam

Nach gleichzeitiger oraler Anwendung in ei­ner Do­sis von 20 mg mit Mi­da­zo­lam bei freiwilligen älteren Versuchspersonen war die Resorption von Ler­ca­ni­di­pin um ca. 40 % erhöht, während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (t_max war von 1,75 auf 3 Stunden verlängert). Die Mi­da­zo­lamkon­zentrationen blieben unverändert.

Metoprolol

Wenn Ler­ca­ni­di­pin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, ei­nem Betablocker, der haupt­säch­lich über die Le­ber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während die von Ler­ca­ni­di­pin um 50 % re­du­ziert war. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf einen durch Betablocker verringerten hepatischen Blutfluss zurückzuführen und kann deshalb auch bei anderen Wirk­stof­fen dieser Klasse auftreten. Daher kann Ler­ca­ni­di­pin mit Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern sicher an­ge­wendet werden, jedoch kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein.

Di­go­xin

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Ler­ca­ni­di­pin bei mit Beta-Methyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Jedoch wurde ein mittlerer Anstieg der C_max von Di­go­xin um 33 % be­ob­ach­tet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert waren. Patienten unter gleichzeitiger Di­go­xin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Di­go­xintoxizität be­ob­ach­tet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Fluo­xe­tin

In ei­ner Interaktionsstudie mit Fluo­xe­tin (ein In­hi­bi­tor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, wurde keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ler­ca­ni­di­pin festgestellt.

Ci­me­ti­din

Die gleichzeitige Anwendung von Ci­me­ti­din in ei­ner Tagesdosis von 800 mg führt zu kei­ner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Ler­ca­ni­di­pin. Bei hö­he­ren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin verstärkt werden kön­nen.

Sim­va­sta­tin

Die wiederholte Anwendung ei­ner Do­sis von 20 mg Ler­ca­ni­di­pin zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Ler­ca­ni­di­pin zur Folge, während die AUC von Sim­va­sta­tin um 56 % und die sei­nes aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28 % erhöht wurde. Eine klinische Relevanz der­ar­ti­ger Ver­än­de­run­gen ist unwahrscheinlich. Wenn Ler­ca­ni­di­pin morgens und Sim­va­sta­tin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

War­farin

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Ler­ca­ni­di­pin an gesunde Probanden im Nüchternzustand blieb die Pharmakokinetik von War­farin unverändert.

Diuretika und ACE-Hem­mer

Ler­ca­ni­di­pin wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hem­mern sicher verabreicht.

Andere blutdruckbeeinflussende Medikamente

Wie bei allen blutdrucksenkenden Medikamenten kann eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung be­ob­ach­tet werden, wenn Ler­ca­ni­di­pin mit anderen blutdruckbeeinflussenden Medikamenten verabreicht wird, wie Alphablocker für die Be­handlung von Symptomen im Harnbereich, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika. Eine Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung kann hinge­gen bei gleichzeitiger Anwendung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den be­ob­ach­tet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Ena­la­pril

Die Anwendung von ACE-Hem­mern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hem­mern (Ena­la­pril) im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hem­mer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Bei Müttern kam es zu Oligohydram­nion, vermutlich als Manifestation der verminderten fe­talen Nierenfunktion, und dies kann zu ei­ner Kontraktur der Gliedmaßen, kraniofazialen Deformationen oder ei­ner Lungenhypoplasie führen.

Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ler­ca­ni­di­pin

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3), obwohl diese mit anderen Dihydropyridin-Verbindungen be­ob­ach­tet wurden.

Die Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ena­la­pril und Ler­ca­ni­di­pin in Kombination

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ena­la­pril­ma­leat/Ler­ca­ni­di­pin-HCl bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Carmen ACE darf während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Die Anwendung während des ersten Trimesters der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Ena­la­pril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Kon­zen­tra­tio­nen von Carmen ACE in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Kon­zen­tra­tio­nen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Carmen ACE während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling be­steht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine aus­reichende klinische Er­fahrung vorliegt. Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Carmen ACE bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Be­handlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Ler­ca­ni­di­pin

Es ist nicht bekannt, ob Ler­ca­ni­di­pin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ler­ca­ni­di­pin soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Ena­la­pril und Ler­ca­ni­di­pin in Kombination

Daher soll Carmen ACE während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu Ler­ca­ni­di­pin vor. Bei einigen mit Kanalblockern behandelten Patienten wurde über reversible biochemische Ver­än­de­run­gen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussen kön­nen. In Fällen, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, sollte die Möglichkeit des Cal­ciumkanalblockers als Ursache in Erwägung gezogen werden.

Carmen ACE hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist jedoch geboten, da Schwindelgefühl, Schwäche, Ermüdung und selten Som­no­lenz auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Carmen ACE wurde in fünf dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studien und zwei offenen Langzeit-Verlängerungsphasen beurteilt. Insgesamt erhielten 1.141 Patienten Carmen ACE in ei­ner Dosierung von 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg und 20 mg/20 mg. Die für das Kombinationspräparat be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen bzw. anderen Be­stand­teil in Mo­notherapie festgestellt wurden. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Be­handlung mit Carmen ACE waren Husten (4,03 %), Schwindel (1,67 %) und Kopf­schmerzen (1,67 %).

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Carmen ACE 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg und 20 mg/20 mg aufgetreten sind und bei welchen ein begründeter kausaler Zusammenhang be­steht, nach Systemor­ganklasse (MedDRA) mit folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Be­stand­tei­len

Nebenwirkungen, die für einen der Einzelbestandteile (Ena­la­pril oder Ler­ca­ni­di­pin) angegeben wurden, können auch unter Carmen ACE auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung nicht be­ob­ach­tet wurden.

Ena­la­pril-Mo­notherapie

Zu den unter Ena­la­pril aufgetretenen Nebenwirkungen gehören:

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplas­ti­scher und hämolytischer Formen)
Selten: Neu­tro­pe­nie, ernied­rigte Hämoglobinwerte, ernied­rigter Hämatokrit, Throm­bo­zyto­pe­nie, Agra­nu­lo­zy­to­se, Knochenmarksuppression, Panzytopenie, Lymph­ade­no­pa­thie, Autoimmunerkrankungen

Endokrine Er­krankungen:
Häufigkeit nicht bekannt: Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Er­krankungen:
Häufig: De­pression
Gelegentlich: Verwirrtheit, Nervosität, Schlaflosigkeit
Selten: abnorme Träume, Schlafstörungen

Er­krankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Schwindel
Häufig: Kopf­schmerzen, Synkope, Geschmacksänderung
Gelegentlich: Schläfrigkeit, Parästhesien, Vertigo

Augenerkrankungen:
Sehr häufig: verschwommenes Sehen

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen:
Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie
Gelegentlich: Palpitationen, Myo­kard­infarkt oder ze­re­bra­ler Insult^*, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

^* Die Inzidenzraten waren mit den Werten der Kontrollgruppen (Placebo und Wirkstoff) in den klinischen Studien vergleichbar.

Gefäßerkrankungen:
Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie)
Gelegentlich: Flush, orthostatische Hypotonie
Selten: Raynaud-Syn­drom

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bron­cho­spas­mus/Asthma
Selten: pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen
Gelegentlich: Ileus, Pan­krea­ti­tis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, An­orexie, Magenreizung, Mundtro­ckenheit, peptisches Ulkus
Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzeration, Glossitis
Sehr selten: in­tes­ti­nales Angioödem

Le­ber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Le­berversagen, He­pa­ti­tis – hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatischer Ne­kro­se, Cholestase (einschließlich Ikterus)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: Über angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie
Selten: Ery­thema multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Ery­thro­der­mie

Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Ar­thral­gie/Ar­thri­tis, positiver Titer an antinukleärer Antikörper, erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie und Leukozytose. Ausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Manifestationen können ebenfalls auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Er­krankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nie­ren­ver­sa­gen, Pro­te­in­urie
Selten: Oligurie

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse:
Gelegentlich: Impotenz
Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Sehr häufig: Asthenie
Häufig: Müdigkeit
Gelegentlich: allgemei­nes Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen:
Häufig: Hyperkaliämie, Krea­tinin im Serum erhöht
Gelegentlich: Blutharn­stoff erhöht, Hyponatriämie
Selten: Anstieg der Le­ber­enzyme, Anstieg des Serums-Bilirubin

Ler­ca­ni­di­pin-Mo­notherapie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung sind: periphere Ödeme, Kopf­schmerzen, Hitzegefühl, Tachykardie und Palpitationen.

Er­krankungen des Immunsystems:
Selten: Überempfindlichkeit

Er­krankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopf­schmerzen
Gelegentlich: Schwindel
Selten: Som­no­lenz, Synkope

Herzerkrankungen:
Häufig: Tachykardie, Palpitationen
Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen:
Häufig: Hitzegefühl
Gelegentlich: Hypotonie

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Gelegentlich: Übelkeit, Dyspepsie, Ober­bauch­schmerzen
Selten: Erbrechen, Diarrhoe

Häufigkeit nicht bekannt: Zahnfleischhypertrophie Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen und weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung, trübes Peritonealeffluat Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen und weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung

Le­ber- und Gallenerkrankungen:

Häufigkeit nicht bekannt: Serum-Transaminasen erhöht Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen und weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus
Selten: Urtikaria

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen und weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Gelegentlich: Myalgie

Er­krankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Polyurie
Selten: Pollakisurie

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Häufig: peripheres Ödem
Gelegentlich: Asthenie, Ermüdung
Selten: Brustkorbschmerzen

In seltenen Fällen können einige Dihydropyridine zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten können bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Angina pectoris Häufigkeit, Dauer oder Schweregrad dieser Anfälle erhöht sein. Vereinzelt kann das Auftreten ei­nes Myo­kard­infarkts be­ob­ach­tet werden.

Ler­ca­ni­di­pin scheint keinen nach­tei­li­gen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oder Serumlipidspiegel auszuüben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtungen wurde über einige Fälle ei­ner absichtlichen Überdosierung mit Ena­la­pril/Ler­ca­ni­di­pin in Dosen von je­weils 100 bis 1000 mg berichtet, die eine Hospitalisierung erforderten. Die genannten Symptome (systolischer Blutdruck ernied­rigt, Bradykardie, Unruhe, Som­no­lenz und Flankenschmerzen) könnten auch durch die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung hoher Dosen anderer Arzneimittel (z. B. Betablocker) verursacht sein.

Symptome ei­ner Überdosierung mit Ena­la­pril bzw. Ler­ca­ni­di­pin

Die auffälligsten Merkmale ei­ner Überdosierung mit Ena­la­pril waren ausgeprägte Hypotonie (Eintritt et­wa 6 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor. Symptome, die im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung von ACE-Hem­mern stehen kön­nen, sind Kreislaufversagen, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Nie­ren­ver­sa­gen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Ena­la­pril wurden 100- bzw. 200‑fach hö­he­re Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­prilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Wie bei anderen Dihydropyridinen führt eine Ler­ca­ni­di­pin-Überdosierung zu ei­ner exzessiven peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie. Jedoch kann bei sehr hohen Dosen die periphere Selektivität verloren gehen, was zu ei­ner Bradykardie und ei­nem negativen ino­tro­pen Effekt führen kann. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Überdosierungen waren Hypotonie, Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen und Palpitationen.

Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Ena­la­pril bzw. Ler­ca­ni­di­pin

Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Ena­la­pril wird die in­tra­ve­nöse Infusion ei­ner Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle ei­nes Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Infusion von Angiotensin II und/oder in­tra­ve­nösen Ka­te­chol­aminen erwogen werden. Wurden die Ta­blet­ten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Ena­la­pril­ma­leat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Na­tri­um­sul­fat). Ena­la­prilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei the­ra­pie­re­fraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elek­tro­lyt- und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum sind ständig zu überwachen.

Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Ler­ca­ni­di­pin erfordert eine klinisch signifikante Hypotonie eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich ei­ner häufigen Überwachung der Herz- und Atemfunktion, das Hochlagern der Ex­tre­mi­tä­ten und die Beachtung des zirkulierenden Flüs­sig­keitsvolumens und der Urin­aus­scheidung. In Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Ler­ca­ni­di­pin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand des betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Da das Arzneimittel eine hohe Pro­te­inbindung aufweist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam. Patienten, bei denen eine mäßige bis schwere Vergiftung zu erwarten ist, sollten in ei­ner Umgebung mit Zugang zu intensivme­di­zinischer Versorgung be­ob­ach­tet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: ACE-Hem­mer und Cal­ciumkanalblocker: Ena­la­pril und Ler­ca­ni­di­pin.

ATC-Code: C09BB02

Carmen ACE ist eine fixe Kombination aus ei­nem ACE-Hem­mer (Ena­la­pril) und ei­nem Cal­ciumkanalblocker (Ler­ca­ni­di­pin). Dies sind zwei antihypertensive Sub­stan­zen mit komplementärem Wirkmechanismus zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit es­sen­zi­el­ler Hypertonie.

Ena­la­pril

Ena­la­pril­ma­leat ist das Maleatsalz von Ena­la­pril, ei­nem Derivat der beiden Ami­no­säu­ren L-Ala­nin und L-Pro­lin. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in die vasopressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Ena­la­pril zu dem ACE-hemmenden Ena­la­prilat hy­dro­ly­siert. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Senkung des Angiotensin-II-Spiegels im Plasma. Dies führt zu ei­ner erhöhten Plasmareninaktivität (durch Aufhebung der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und ei­ner Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Ena­la­pril auch den Abbau von Bradykinin, ei­nem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Ena­la­pril spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Ena­la­pril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Ena­la­pril sogar bei Patienten mit nied­rigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Ena­la­pril bei hypertensiven Patienten führt zu ei­ner Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Be­handlung zu ei­ner optimalen Blutdrucksenkung führt. Bei abruptem Absetzen von Ena­la­pril wurde kein rascher Blutdruckanstieg be­ob­ach­tet.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Ak­ti­vi­tät tritt nor­mal­erweise 2 bis 4 Stunden nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von Ena­la­pril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach ei­ner Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme be­ob­ach­tet. Die Wirkdauer ist dosis­ab­hängig. Bei den empfohlenen Dosen hält die antihypertensive und hämodynamische Wirkung jedoch nachweislich mindestens 24 Stunden an.

Bei Patienten mit es­sen­zi­el­ler Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit ei­ner Abnahme des peripheren ar­te­ri­ellen Widerstandes und ei­ner Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Ena­la­pril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen ei­ner Salz- oder Flüs­sig­keitsretention. Bei Patienten, die vor Be­handlung mit Ena­la­pril eine nied­rige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien an nierenkranken Patienten mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Ena­la­pril ein Rückgang der Al­bu­minurie und der Ausscheidung von IgG und Gesamtprotein im Urin be­ob­ach­tet.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Ler­ca­ni­di­pin

Ler­ca­ni­di­pin ist ein Cal­ciumantagonist der Dihydropyridin-Grup­pe und hemmt den transmembranösen Einstrom von Cal­cium-Io­nen in den Herzmuskel und in glatte Muskeln. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung beruht auf ei­nem direkten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, sodass der periphere Widerstand insgesamt herabgesetzt wird. Trotz sei­ner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Ler­ca­ni­di­pin aufgrund sei­nes hohen Mem­bran-Verteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Ak­ti­vi­tät und übt wegen sei­ner hohen vaskulären Selektivität keine negativ ino­tro­pe Wirkung aus.

Da die durch Ler­ca­ni­di­pin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine aku­te Hypotonie mit Reflextachykardie be­ob­ach­tet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Ak­ti­vi­tät von Ler­ca­ni­di­pin haupt­säch­lich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.

Ena­la­pril/Ler­ca­ni­di­pin

Durch Kombination dieser Sub­stan­zen wird eine additive antihypertensive Wirkung erzielt und der Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe der Einzelwirkstoffe.

• Carmen ACE 10 mg/10 mg

In ei­ner zulassungsrelevanten, dop­pel­blinden, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 342 Non-Respondern ge­genüber Ler­ca­ni­di­pin 10 mg (Definition: sDBD 95 – 114 und sSBD 140 – 189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für den sSBD nach 12 Wochen dop­pel­blinder Be­handlung unter der Kombination Ena­la­pril 10 mg/Ler­ca­ni­di­pin 10 mg um 5,4 mmHg größer als unter Ler­ca­ni­di­pin 10 mg allein (−7,7 mmHg versus −2,3 mmHg, p < 0,001). Auch die Reduktion des Talwerts für den sDBD war unter der Kombinationstherapie um 2,8 mmHg größer als unter der Mo­notherapie (−7,1 mmHg versus −4,3 mmHg, p < 0,001). Die Responderrate war unter der Kombinationstherapie signifikant höher als unter der Mo­notherapie: 41 % versus 24 % (p < 0,001) für den sSBD und 35 % versus 24 % (p = 0,032) für den sDBD. Bei ei­nem signifikant hö­he­ren Prozentsatz an Patienten unter der Kombinationstherapie kam es im Vergleich zu Patienten unter der Mo­notherapie zu ei­ner Normalisierung des sSBD (39 % versus 22 %, p < 0,001) und des sDBD (29 % versus 19 %, p = 0,023). In der offenen Langzeitnachbeobachtungsphase dieser Studie war eine Ti­tration auf die Kombination Ena­la­pril 20 mg/Ler­ca­ni­di­pin 10 mg gestattet, wenn der BD weiterhin > 140/90 mmHg betrug: Die Ti­tration wurde bei 133/221 Patienten durchgeführt und der sDBD nor­ma­li­sierte sich danach bei 1/3 dieser Fälle.

• Carmen ACE 20 mg/10 mg

In ei­ner zulassungsrelevanten, dop­pel­blinden, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 327 Non-Respondern ge­genüber Ena­la­pril 20 mg (Definition: sDBD 95 – 114 und sSBD 140 – 189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für den sSBD (−9,8 mmHg versus −6,7 mmHg, p = 0,013) und den sDBD (−9,2 versus −7,5 mmHg, p = 0,015) unter Ena­la­pril 20 mg/Ler­ca­ni­di­pin 10 mg signifikant größer als unter der Mo­notherapie. Die Responderrate war unter der Kombinationstherapie nicht signifikant höher als unter der Mo­notherapie (53 % versus 43 %, p = 0,076 für den sDBD und 41 % versus 33 %, p = 0,116 für den sSBD), ebenso gab es keinen signifikant hö­he­ren Prozentsatz an Patienten unter Kombinationstherapie mit ei­ner Normalisierung des sDBD (48 % versus 37 %, p = 0,055) und des sSBD (33 % versus 28 %, p = 0,325) verglichen mit den Patienten unter Mo­notherapie.

• Carmen ACE 20 mg/20 mg

In ei­ner placebo- und wirkstoffkontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie mit fak­toriellem Design an 1.039 Patienten mit mittelgradiger Hypertonie (Definition: sDBD 100 – 109 mmHg, sSBD < 180 mmHg und zu Hause ge­mes­sener DBD ≥ 85 mmHg) zeigte sich bei Patienten unter Ena­la­pril 20 mg/Ler­ca­ni­di­pin 20 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikant größere Reduktion der Praxis- und der Heim-Messwerte für den sDBD und den sSBD (p < 0,001). Klinisch relevante Unterschiede in der Veränderung des Ausgangstalwerts für den in der Praxis ge­mes­senen sDBD wurden zwischen dem Kombinationspräparat 20 mg/20 mg (−15,2 mmHg, n = 113) und den Mo­nopräparaten Ena­la­pril 20 mg (−11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) bzw. Ler­ca­ni­di­pin 20 mg (−13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113) be­ob­ach­tet. Ähnliche klinisch relevante Unterschiede in der Veränderung des Ausgangstalwerts für den in der Praxis ge­mes­senen sSBD wurden zwischen dem Kombinationspräparat 20 mg/20 mg (−19,2 mmHg) und den Mo­nopräparaten Ler­ca­ni­di­pin 20 mg (−13,0 mmHg, p = 0,002) bzw. Ena­la­pril 20 mg (−15,3 mmHg, p = 0,055) be­ob­ach­tet. Auch bei den Heim-Messwerten für den SBD und DBD wurden klinisch relevante Unterschiede festgestellt. Ein signifikanter Anstieg der Responderraten für den sDBD (75 %) und den sSBD (71 %) wurde für das Kombinationspräparat 20 mg/20 mg ge­genüber Placebo (p < 0,001) und den beiden Mo­notherapien (p < 0,01) be­ob­ach­tet. Die Normalisierung des Blutdrucks wurde von ei­nem hö­he­ren Prozentsatz der Patienten unter der Kombinationstherapie 20 mg/20 mg (42 %) als unter Placebo (22 %) erreicht.

Bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Ena­la­pril und Ler­ca­ni­di­pin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Pharmakokinetik von Ena­la­pril

Resorption

Ena­la­pril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die Spitzenplasmakon­zentrationen innerhalb ei­ner Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Ena­la­pril­ma­leat beträgt die Resorption von Ena­la­pril ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Ena­la­pril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Gastroin­tes­ti­naltrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Ena­la­pril rasch und weitgehend zu Ena­la­prilat, ei­nem starken Hem­mer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, hy­dro­li­siert. Die Spitzenplasmakon­zentrationen von Ena­la­prilat werden ca. 4 Stunden nach der Einnahme von Ena­la­pril­ma­leat ge­mes­sen. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Ena­la­prilat nach oralen Mehrfachgaben von Ena­la­pril beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Ena­la­prilat 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen liegt die Plas­ma­pro­teinbindung von Ena­la­prilat beim Men­schen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Umwandlung zu Ena­la­prilat liegen keine wei­te­ren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Ena­la­pril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Ena­la­prilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Ena­la­prilat, das ca. 40 % der Do­sis ausmacht, und unverändertes Ena­la­pril (ca. 20 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Ena­la­pril- und Ena­la­prilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 40 – 60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Ena­la­prilat nach der Anwendung von 5 mg einmal täglich et­wa doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die AUC et­wa achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Ena­la­prilat nach Mehrfachgabe von Ena­la­pril­ma­leat ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Ena­la­prilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Ena­la­prilat ist mit ei­ner Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Stillzeit

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/l). Auch zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril 1,7 μg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 μg/l). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Men­ge Ena­la­pril bei ei­nem ausschließlich gestillten Säugling auf et­wa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Do­sis zu schätzen. Bei ei­ner Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Ena­la­pril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/l und et­wa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/l. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch ge­mes­sene Gesamtmenge von Ena­la­pril und Ena­la­prilat betrug 1,44 μg/l bzw. 0,63 μg/l. Vier Stunden nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 5 mg Ena­la­pril bei ei­ner Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Ena­la­prilat-Men­gen in der Milch nachgewiesen werden (< 0,2 μg/l); Ena­la­pril-Men­gen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Ler­ca­ni­di­pin

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ler­ca­ni­di­pin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasmakon­zentrationen werden nach et­wa 1,5 bis 3 Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere von Ler­ca­ni­di­pin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration ist die gleiche und die maximale Plasmakon­zentration und die AUC liegen für das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-Fache höher. Die Eliminationshalbwertszeiten der beiden Enantiomere sind im Wesentlichen gleich. Eine ge­genseitige Umwandlung der Enantiomere „in vivo“ wird nicht be­ob­ach­tet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Ler­ca­ni­di­pin im nicht nüchternen Zustand bei et­wa 10 %. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit bei Einnahme im nüchternen Zustand bei gesunden Probanden auf 1/3 re­du­ziert.

Die orale Verfügbarkeit von Ler­ca­ni­di­pin steigt um das 4-Fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach ei­ner fettreichen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte folglich vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Verteilung aus dem Serum in Ge­we­be und Organe erfolgt rasch und extensiv.

Der Grad der Plas­ma­pro­teinbindung von Ler­ca­ni­di­pin beträgt mehr als 98 %. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Le­berfunktionsstörung die Plas­ma­pro­teinspiegel ernied­rigt sind, könnte der frei verfügbare An­teil des Wirk­stof­fes höher sein.

Biotransformation

Ler­ca­ni­di­pin wird weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert; die Muttersubstanz wird weder im Urin noch in den Fäzes gefunden. Ler­ca­ni­di­pin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt und et­wa 50 % der Do­sis werden im Urin ausgeschieden.

In-vitro-Untersuchungen an hu­manen Le­bermikrosomen haben gezeigt, dass Ler­ca­ni­di­pin in Kon­zen­tra­tio­nen, die das 160-Fache bzw. 40-Fache des Plasmaspitzenwertes nach Ver­ab­rei­chung der 20 mg-Do­sis betrugen, eine geringe Hemmung der beiden En­zy­me CYP3A4 und CYP2D6 aufweist.

Zudem haben am Men­schen durchgeführte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Ler­ca­ni­di­pin die Plasmaspiegel von Mi­da­zo­lam, ei­nem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, ei­nem typischen Substrat von CYP2D6, nicht verändert. Folglich ist nicht zu erwarten, dass Ler­ca­ni­di­pin in therapeutischen Dosen die Biotransformation von Wirk­stof­fen hemmt, die durch CYP3A4 oder CYP2D6 metabolisiert werden.

Elimination

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 8 bis 10 Stunden berechnet und die therapeutische Wirkung hält aufgrund der ausgeprägten Lipidmembranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulation festgestellt.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin zeigen die Plasmaspiegel von Ler­ca­ni­di­pin keine direkte Do­sislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 oder 40 mg zeigten die Spitzenplasmakon­zentrationen das Verhältnis 1:3:8 und die Flächen unter den Plasmakon­zentrations-Zeitkurven das Verhältnis 1:4:18, was eine progressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus nahelegt. Dement­sprechend nimmt die Verfügbarkeit mit steigender Do­sis zu.

Besondere Patientengruppen

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Ler­ca­ni­di­pin bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder leichter bis mittelgradiger Le­berfunktionsstörung dem Verhalten ähnelt, das in der allgemeinen Patientenpopulation be­ob­ach­tet wird. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und dialysepflichtige Patienten zeigten hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen des Wirk­stof­fes (et­wa 70 %). Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Le­berfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit von Ler­ca­ni­di­pin wahrscheinlich erhöht, da der Wirkstoff nor­mal­erweise weitgehend in der Le­ber metabolisiert wird.

Kombination Ena­la­pril/Ler­ca­ni­di­pin

Die po­ten­zielle Toxizität der fixen Kombination aus Ena­la­pril und Ler­ca­ni­di­pin wurde an Ratten nach oraler Gabe über bis zu 3 Monate sowie in zwei Genotoxizitätstests untersucht. Das toxikologische Profil der beiden Einzelbestandteile wurde durch die Kombination nicht verändert.

Die folgenden Daten liegen für die beiden Einzelbestandteile Ena­la­pril und Ler­ca­ni­di­pin vor.

Ena­la­pril

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Ena­la­pril keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist. In ei­ner Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung bis zur Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte sich im Verlauf der Säugeperiode eine hö­he­re Jungtiersterblichkeit. Es konnte gezeigt werden, dass Ena­la­pril die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht. Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hem­mer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späte Embryonalentwicklung induzieren kön­nen, die sich als erhöhte Embryosterblichkeit oder kongenitale Defekte (insbesondere den Schädel betreffend) darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizität, in­tra­ute­ri­ne Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. Diese Entwicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hem­mern auf das fe­tale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus der maternalen Hypotonie resultierenden Is­chä­mie und der Verringerung der fetoplazentaren Durchblutung sowie der verminderten Sauer­stoff-/Nährstoffversorgung des Feten zugeordnet.

Ler­ca­ni­di­pin

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden be­ob­ach­tet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hochdosierten Cal­cium­an­ta­go­nist­en und äußerten sich vorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Ak­ti­vi­tät.

Die Be­handlung mit Ler­ca­ni­di­pin hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelle Reproduktionsfähigkeit, jedoch führten hohe Dosen zu Prä- und Postimplantationsverlusten sowie zu ei­ner Verzögerung der Embryonalentwicklung. Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Ka­nin­chen, andere Dihydropyridine haben sich jedoch bei Tieren als teratogen erwiesen. Die Anwendung von Ler­ca­ni­di­pin in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Verteilung von Ler­ca­ni­di­pin und/oder seinen Metaboliten bei trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch sind nicht untersucht worden.

Ta­blet­tenkern:

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph. Eur.)
Po­vi­don K30
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:

Hypro­mel­lo­se (5cP)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tal­kum
Ma­cro­gol 6000

Nicht zutreffend.

2 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.

Poly­a­mid-Alu­mi­ni­um-PVC/Alu­mi­ni­um-Blister

Pa­ckun­gen mit 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 und 100 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.