Exilby^® Flüssigkeit zum Einnehmen

Exilby ist als Mo­notherapie bei chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich mit radikulärer (neu­ropathischer) Komponente bei Erwachsenen indiziert, wenn eine vorherige Therapie mit Nicht-Opioid-An­alge­ti­ka unzureichend wirksam war oder nicht vertragen wurde.

Exilby wird mit ei­ner wiederverwendbaren oralen Dosierspritze geliefert, die in 7 Dosiereinheiten (n) unterteilt ist, 1 Dosiereinheit ent­spricht 2,5 mg THC.

Dosierung

Da die gleichzeitige Einnahme mit ei­ner Mahlzeit die Bioverfügbarkeit im Vergleich zum nüchternen Zustand erhöht, sollte Exilby stets einheitlich in Bezug auf die Nahrungsaufnahme eingenommen werden (d. h. immer mit oder immer ohne eine Mahlzeit), um Schwan­kun­gen in der Exposition zu minimieren (siehe Abschnitt 5.2).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln können Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.5).

Ti­tration

Die Ti­tration der individuellen Be­handlungsdosis sollte gemäß dem in Tabelle 1 dargestellten Ti­trationsschema erfolgen und kann bis zu 3 Wochen dauern. Die mor­gend­liche Do­sis sollte zwischen dem Aufwachen und Mittag eingenommen werden und die abendliche Do­sis zwischen 16:00 Uhr und dem Schlafengehen. Die Ti­tration sollte mit der Einnahme von 1 Dosiereinheit (2,5 mg THC) abends beginnen. Die Do­sis sollte dann alle 3 Tage um eine Dosiereinheit (2,5 mg THC) morgens und eine Dosiereinheit abends erhöht werden. Die Do­sis wird so lange erhöht, bis der Patient eine aus­reichende Symptomlinderung verspürt, ohne dass schwere oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten. Die maximale Tagesdosis beträgt 13 Dosiereinheiten (32,5 mg THC, 7 Dosiereinheiten (17,5 mg THC) abends und 6 Dosiereinheiten (15 mg THC) morgens).

Tabelle 1. Exilby Ti­trationsschema

Nebenwirkungen während der Ti­tration

Während der Ti­tration können bei Patienten Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl, Schläfrigkeit oder Übelkeit auftreten. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel leicht bis mittelschwer und klingen typischerweise ohne Do­sisreduktion ab.

Wenn Nebenwirkungen mit mit­tel­schwe­rer Intensität länger als 24 Stunden anhalten, wird eine Do­sisreduktion auf die zuletzt vertragene Do­sis empfohlen. Sobald die Nebenwirkungen abgeklungen sind und die analgetische Wirk­samkeit weiterhin unzureichend ist, kann die Ti­tration gemäß dem empfohlenen Ti­trationsschema fortgesetzt werden.

Bei schweren oder nicht to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen (z. B. starkes Schwindelgefühl, Synkope, Verwirrtheit, Halluzinationen oder Suizidgedanken) sollte die Be­handlung mit Exilby gestoppt werden. Die Be­handlung darf nicht ohne vorherige me­di­zinische Beurteilung wieder aufgenommen werden. Bei erneuter Ver­ab­rei­chung wird eine Do­sisreduktion auf die zuletzt vertragene Do­sis empfohlen.

Exilby sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn nach erneuter Ver­ab­rei­chung wiederum schwere oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten.

Über eine Do­sisreduktion, einen Be­handlungsabbruch oder eine erneute Ti­tration sollte durch den behandelnden Arzt von Fall zu Fall entschieden werden, unter Berücksichtigung der Art, des Schweregrads und der Dauer der Nebenwirkungen, des klinischen Gesamtkontexts und der individuellen Toleranz des Patienten.

Ausgelassene Dosen und Be­handlungsunterbrechungen

Bei ei­ner oder mehreren ausgelassenen Dosen sollten diese nicht nachgeholt werden. Die Be­handlung sollte gemäß dem regulären Ti­trationsschema fortgesetzt werden.

Wird die Be­handlung vorübergehend für mehr als 48 Stunden unterbrochen, wird empfohlen, die Be­handlung mit bis zu 50 % der letzten Do­sis des Patienten wieder aufzunehmen. Die Do­sis kann anschließend gemäß dem Ti­trationsschema in Tabelle 1 erhöht werden.

Erhaltungsphase

Nach der Ti­tration sollten die Patienten ihre individuelle Be­handlungsdosis beibehalten. Die Tagesdosis kann bei unzureichender Symptomlinderung, beim Auftreten schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen oder bei Änderungen relevanter Begleitmedikation angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Einzeldosis von 7 Dosiereinheiten (17,5 mg THC) und eine Tagesdosis von 13 Dosiereinheiten (32,5 mg THC) dürfen jedoch nicht überschritten werden.

Der Patient sollte regelmäßig hinsichtlich ei­nes anhaltenden klinischen Nutzens erneut beurteilt werden. Wenn trotz Do­sisoptimierung keine aus­reichende Schmerzlinderung erzielt wird, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Absetzen

Wenn die Be­handlung abgebrochen werden muss, kann die Einnahme abrupt beendet werden. Um das Risiko selten berichteter Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu minimieren, kann eine schrittweise Do­sisreduktion in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Exilby ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Zur Festlegung der Be­handlungsdosis sollte das in Tabelle 1 dargestellte Ti­trationsschema befolgt werden.

Le­berfunktionsstörung

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exilby bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung vor. Nach oraler Gabe von Exilby wird THC intensiv in der Le­ber metabolisiert. Exilby kann Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ohne Dosis­an­pas­sung verabreicht werden. Die Ver­ab­rei­chung bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da Informationen zu ei­ner möglichen Akkumulation von Metaboliten nach Mehrfachgabe fehlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exilby bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. In dieser Subpopulation könnte die Wirkung von Exilby jedoch verstärkt oder verlängert sein. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Exilby wird THC intensiv in der Le­ber metabolisiert. Die entstehenden Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren oder den Stuhl ausgeschieden. Die Anwendung von Exilby wird bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Exilby ist ausschließlich zur Einnahme bestimmt.

Exilby sollte immer zur glei­chen Zeit in Bezug auf Mahlzeiten eingenommen werden (d. h. immer mit oder immer ohne eine Mahlzeit), um Schwan­kun­gen in der Exposition zu minimieren (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit bekannter oder vermuteter Anamnese bzw. Familienanamnese von Schizophrenie oder ei­ner anderen psy­chotischen Er­krankung; Anamnese ei­ner schweren Persönlichkeitsstörung oder anderer schwerwiegender psy­chi­atrischer Störungen einschließlich ei­ner schweren De­pression.

Patientinnen, die schwanger sind oder stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten unter 18 Jahren.

Psychiatrische Nebenwirkungen

Psychiatrische Symptome wie Ver­wirrt­heits­zu­stand, depressive Verstimmung, Stimmungsschwankungen und Angst wurden berichtet. Im Allgemeinen waren diese Er­eignisse von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität und klangen nach ei­ner Do­sisreduktion oder dem Absetzen des Arzneimittels ab.
Schwerwiegende psy­chi­atrische unerwünschte Er­eignisse inklusive Halluzinationen (visuelle, auditive oder nicht näher bezeichnete) und, selten, Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden in klinischen Studien berichtet. Nach Unterbrechung oder Absetzen der Be­handlung klangen diese Er­eignisse typischerweise ab.

Die Be­handlung mit Exilby sollte sofort gestoppt werden, wenn schwerwiegende psy­chi­atrische Symptome auftreten und der Patient sollte überwacht werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Unter der Be­handlung mit Exilby wurden Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie und
Arrhythmien berichtet. Daher wird die Anwendung von Exilby bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Er­krankungen nicht empfohlen. Sollte Exilby bei Patienten mit ei­ner schweren kardiovaskulären Er­krankung an­ge­wendet werden, wird eine Überwachung von Blutdruck und Herzfrequenz empfohlen, insbesondere während der Ti­tration.

Epilepsie und Krampfanfälle

Bei der Be­handlung von Patienten mit Epilepsie oder wiederkehrenden Krampfanfällen in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Can­na­biskonsumstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Ver­ab­rei­chung von THC-haltigen Arzneimitteln wie Exilby kön­nen sich Toleranz und psychische Abhängigkeit entwickeln. In der Literatur wurde über iatrogene Can­na­biskonsumstörungen nach therapeutischer Anwendung von THC berichtet.

Die wiederholte Anwendung von Exilby kann zu ei­ner Can­na­biskonsumstörung führen, insbesondere bei hö­he­ren Dosen oder bei längerer Anwendung. Der Missbrauch oder die absichtliche Fehlanwendung von Exilby kann zu verstärkten Nebenwirkungen, kognitiver Beeinträchtigung oder psy­chia­tri­schen Er­eignissen wie Angst, Halluzinationen oder depressiver Verstimmung führen.

Das Risiko, eine Can­na­biskonsumstörung zu entwickeln, ist erhöht bei Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister) von Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Al­ko­hol oder Can­na­bis), bei aktuellen Tabakkonsumenten oder bei Patienten mit ei­ner persönlichen Vorgeschichte psychischer Störungen (z. B. schwere De­pression, Angst, Schizophrenie oder Persönlichkeitsstörungen).

Die Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (z. B. wiederholte Anforderungen vorzeitiger Folgeverschreibungen, Dosis­er­höhungen) oder Missbrauch überwacht werden. Dies umfasst die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von ZNS-dämpfenden Sub­stan­zen (z. B. Benzodiazepine, Opi­oi­de, Antipsy­chotika). Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome von Missbrauch oder Abhängigkeit zeigen, sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Le­berfunktionsstörung

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exilby bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung vor. Nach oraler Gabe von Exilby wird THC intensiv in der Le­ber metabolisiert. Exilby kann Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ohne Dosis­an­pas­sung verabreicht werden. Die Ver­ab­rei­chung bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da Informationen zu ei­ner möglichen Akkumulation von Metaboliten nach Mehrfachgabe fehlen (siehe Abschnitte 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exilby bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor. Bei dieser Patientengruppe kann die Wirkung von Exilby verstärkt oder verlängert sein. Die Anwendung von Exilby wird bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Aufrechterhaltung der Wirkung

Die Aufrechterhaltung des analgetischen Effekts während ei­ner Langzeitbehandlung ist nicht nachgewiesen. Das Ansprechen des Patienten muss regelmäßig neu bewertet werden, um den anhaltenden Nutzen zu bestätigen. Wenn trotz Do­sisoptimierung keine aus­reichende Schmerzlinderung aufrechterhalten werden kann, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Sonstiger Be­stand­teil raf­fi­niertes Se­sam­öl

Raf­fi­nier­tes Se­sam­öl kann selten schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Doping-Warnhinweis

Die Anwendung von Exilby kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Bei der Anwendung von Exilby als Dopingmittel kann es zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit kommen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Relevante Informationen wurden aus der Literatur sowie aus In-vitro-Studien mit Exilby ab­ge­lei­tet.

Potenzial von Exilby, andere Arzneimittel zu beeinflussen

In vitro erwies sich Exilby als reversibler und/oder zeitabhängiger In­hi­bi­tor der CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Eine Inhibition der CYP-Isoenzyme wurde jedoch nur bei Kon­zen­tra­tio­nen be­ob­ach­tet, die ei­ner Exposition (C_max) ent­sprachen, die mehr als das 32‑fache (CYP3A4 mehr als das 73‑fache) über der maximalen menschlichen Exposition lag, die voraussichtlich klinisch erreicht wird. Dies wird außerdem durch Literaturdaten gestützt, die keine Hemmung der CYP-Isoenzyme durch THC-haltige Produkte bei klinisch relevanten Dosen von Exilby zeigen.

In vitro zeigte sich, dass Exilby CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 auf mRNA-Ebene nicht induziert.

In vitro erwies sich Exilby als reversibler In­hi­bi­tor von UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 sowie als schwacher In­hi­bi­tor von UGT1A1. Metaboliten zeigten zusätzlich eine Hemmung der re­kom­bi­nanten hu­manen UGT-En­zy­me 1A3 und 1A4. Eine Hemmung der UGT-Isoenzyme wurde jedoch nur bei Kon­zen­tra­tio­nen be­ob­ach­tet, die ei­ner Exposition (C_max) ent­sprachen, die mehr als das 8‑fache der maximalen menschlichen Exposition betrug, die voraussichtlich klinisch erreicht wird. Dies wird außerdem durch Literaturdaten gestützt, die eine UGT-Hemmung durch THC und seinen Metaboliten bei Dosen zeigten, die weit über denjenigen lagen, die voraussichtlich klinisch erreicht werden.

Potenzial von anderen Arzneimitteln, Exilby zu beeinflussen

Die Hauptkomponente von Exilby, Delta-9-Te­tra­hy­dro­can­na­bi­nol (THC), wird durch das Cytochrom-P-450-Enzymsystem metabolisiert.

CYP3A4- oder CYP2C9-In­hi­bi­toren

Eine gleichzeitige Be­handlung mit dem CYP3A4-In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol (400 mg) erhöhte die Plasmakon­zentration (C_max) und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) von THC um das 1,2- bzw. 1,8‑fache sowie C_max und AUC des primären aktiven Metaboliten von THC, 11-OH-THC, um das 3- bzw. 3,6‑fache. Deshalb kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein, wenn während der Be­handlung mit Exilby eine be­glei­ten­de Be­handlung mit CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Clari­thro­mycin) begonnen oder beendet wird.

Die gleichzeitige Be­handlung mit dem CYP2C9-In­hi­bi­tor Flu­cona­zol (200 mg) erhöhte C_max von THC um das 1,2‑fache und AUC um das 1,3‑fache. Die Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten 11-OH-THC war et­wa um das 2,1‑fache für C_max und das 2,5‑fache für AUC erhöht, was darauf hindeutet, dass Flu­cona­zol den wei­te­ren Metabolismus inhibieren könnte. Andere starke CYP2C9-In­hi­bi­toren (z. B. Amio­da­ron) kön­nen ebenfalls eine Erhöhung der Exposition ge­genüber THC und 11-OH-THC in ähnlichem Ausmaß bewirken. Die klinische Relevanz dieser Arzneimittelwechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Dennoch ist bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Exilby mit starken CYP2C9-In­hi­bi­toren Vorsicht geboten, da dies zu ei­ner Erhöhung der Exposition ge­genüber THC und seinen Metaboliten führen kann.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Be­handlung mit dem CYP3A4-Induktor Rifam­pi­cin senkte THC-C_max um
36 % und die THC-AUC um 24 %. Die Exposition ge­genüber dem Hauptmetaboliten 11-OH-THC war bezüglich C_max um 85 % und bezüglich AUC um 87 % verringert. Eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut) sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Falls dies als notwendig erachtet wird, wird eine vorsichtige Ti­tration empfohlen, insbesondere innerhalb der ersten zwei Wochen nach Absetzen des Induktors.

Sub­stan­zen, die auf das zen­tra­le Nervensystem wirken

Das Risiko ei­ner Anwendung von Exilby in Kombination mit anderen auf das zen­tra­le Nervensystem wirkenden Arzneimitteln wurde nicht systematisch untersucht. Generell ist Vorsicht geboten, wenn Exilby in Kombination mit anderen auf das ZNS wirkenden Arzneimitteln oder Sub­stan­zen (z. B. Benzodiazepinen, Opioid-An­alge­ti­ka, Antipsy­chotika, Phe­no­bar­bi­tal, Ga­ba­pen­tin, sedierenden Antihistaminika) eingenommen wird, da es zu ei­ner Verstärkung der sedierenden und muskelrelaxierenden Wirkungen kommen kann.

Exilby kann mit Al­ko­hol wechselwirken und die Koordination, Kon­zen­tra­tion und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Generell sollten alkoholische Getränke während der Anwendung von Exilby vermieden werden, insbesondere zu Beginn der Be­handlung oder bei ei­ner Dosis­änderung. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Al­ko­holkonsum während der Anwendung von Exilby die additiven Wirkungen auf das ZNS die Fä­higkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen und das Sturzrisiko erhöhen kön­nen.

Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Es liegen keine aus­rei­chen­den klinischen Er­fahrungen hinsichtlich der Auswirkungen von Exilby auf die menschliche Fortpflanzung vor. Basierend auf Daten aus Tierstudien und der Literatur weist Exilby ein em­bryo-/fetotoxisches Potenzial auf. Daher sollten Männer und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während der gesamten Therapie und mindestens drei Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. In Tierstudien hatte Exilby keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten und bei weib­li­chen Ratten traten Wirkungen erst bei Dosen auf, die weit über den Dosen lagen, die voraussichtlich klinisch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.3). Veröffentlichte Literatur deutet jedoch darauf hin, dass Cannabinoide die Spermatogenese beeinträchtigen kön­nen.

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr wenige Daten zur Anwendung von Exilby bei Schwangeren vor. Im Allgemeinen haben Tierversuche eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Exilby ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zu Exilby hinsichtlich der Ausscheidung in die Muttermilch, der Auswirkungen auf das gestillte Kind oder der Auswirkungen auf die Milchbildung vor. In der Literatur wurde über die Ausscheidung von THC und seinen Metaboliten in die Muttermilch sowie in Tiermilch berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Exilby ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert.

Exilby beeinträchtigt die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

ZNS-Wirkungen wie Schwindelgefühl und Som­no­lenz kön­nen das Urteilsvermögen und die Ausführung von Tätigkeiten, die Geschicklichkeit erfordern, beeinträchtigen, beispielsweise das Führen von Kraftfahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Kraftfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Er­fahrung gesammelt haben, um einschätzen zu kön­nen, ob Exilby ihre Fä­higkeiten beeinträchtigt. Darüber hinaus sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass Exilby in wenigen Fällen mit Bewusstlosigkeit aufgrund ei­ner Synkope in Verbindung gebracht wurde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Som­no­lenz. Nebenwirkungen traten vor allem während der Ti­tration auf und waren in der Regel von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität. Die Symptome waren typischerweise vorübergehend und nahmen bei fortgesetzter Be­handlung ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten basieren auf klinischen Studien mit mehr als 1 300 Patienten mit chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich.

Unerwünschte Wirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus placebokontrollierten klinischen Studien. Nebenwirkungen, die ausschließlich in unverblindeten Studien berichtet wurden, wurden der Häufigkeitskategorie „nicht bekannt“ zugeordnet.

*Einzelfall ei­nes Patienten mit Vorgeschichte von Angst, De­pressionen und ei­ner gemischten Angst- und depressiven Störung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Während der Ti­tration, in den ersten drei Wochen der Be­handlung, waren Schwindelgefühl, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Som­no­lenz sehr häufige Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt und klangen auch ohne Dosis­an­pas­sung innerhalb weni­ger Tage ab (siehe Abschnitt 4.2). Bei Einhaltung des Ti­trationsschemas war die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen nach den ersten drei Wochen deutlich re­du­ziert. Entzugssymptome (z. B. Unruhe, Nervosität, Reizbarkeit) wurden in klinischen Studien nach abruptem Abbruch der Be­handlung selten be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Aus klinischen Studien mit Exilby ist ein Fall ei­ner Überdosierung bekannt. Die Patientin nahm et­wa 280 n (700 mg THC) ein und litt unter vorübergehendem Be­wusst­seinsverlust, Zittern und Tachykardie. Alle Symptome klangen ohne Folgeschäden ab und die Patientin erholte sich vollständig. Laut Literatur kön­nen Anzeichen und Symptome ei­ner THC-Überdosierung bekannte Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia sowie Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie und Bradykardie umfassen.

Therapie

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Die Therapie sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Cannabinoide, ATC-Code: N02BG10

Wirkmechanismus

Exilby enthält als Wirkstoff eine pflanz­liche Zu­be­reitung, die aus den Blü­ten von Can­na­bis sa­ti­va L. (DKJ127) gewonnen wird.

Δ9-Te­tra­hy­dro­can­na­bi­nol (THC), die haupt­säch­lich wirksame Komponente dieser pflanz­lichen Zu­be­reitung, ist ein Cannabinoid, das als par­ti­el­ler Agonist an den Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 des Endocannabinoidsystems wirkt. Der genaue Mechanismus, durch den THC bei chronischen Schmerzen eine schmerzstillende Wirkung entfaltet, ist nicht vollständig geklärt. Experimentelle Daten deuten auf zen­tra­le und periphere Wirkungen hin, die durch die Aktivierung der CB1/CB2-Re­zep­tor­en vermittelt werden.

Klinische Wirk­samkeit

Placebokontrollierte Phase-III-Studie

Die Wirk­samkeit von Exilby wurde in ei­ner klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich untersucht, bei denen eine medikamentöse Be­handlung indiziert war und bei denen frühere Be­handlungen mit Nicht-Opioid-An­alge­ti­ka nicht zu ei­ner aus­rei­chen­den Schmerzlinderung geführt hatten oder aufgrund von Kon­tra­in­di­ka­tio­nen oder Unverträglichkeiten ungeeignet waren. Zur Teilnahme an der Studie waren nur Patienten zugelassen, die in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn keine An­alge­ti­ka eingenommen hatten.

Phase A war als ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie konzipiert, die mit ei­ner einwöchigen Ausgangsphase begann, auf die eine dreiwöchige Ti­trationsphase und eine zwölfwöchige Be­handlungsphase folgten.

Insgesamt wurden 815 Patienten randomisiert. Davon wiesen 180 Patienten eine radikuläre (neu­ropathische) Schmerzkomponente auf, definiert durch einen PainDETECT-Score > 18, was der zugelassenen Zielpopulation ent­spricht. In Phase A erhielten 88 dieser 180 Patienten Exilby und 91 Placebo. In dieser Subpopulation waren 35,5 % der Patienten männlich und 64,5 % weiblich. Das Durchschnittsalter betrug 55,2 Jahre, wobei 24,8 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren.

In dieser Subpopulation wurde am Ende der Be­handlungsphase bei den mit Exilby behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der mittleren NRS-Schmerzintensität ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet (Be­handlungsunterschied: -1,1 Punkte [-1,7; -0,5]; p < 0,001). Diese Analysen sind explorativ und wurden nicht als bestätigende Endpunkte vorab festgelegt. Darüber hinaus wurde bei Exilby im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verringerung der neu­ropathischen Symptome ge­mes­sen anhand des Neu­ropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) be­ob­ach­tet (mittlere Differenz −4,5 Punkte; p = 0,0145). Zudem wurden signifikante Verbesserungen bei der Schlafqualität, der körperlichen Funktionsfähigkeit, der Lebensqualität und der Gesamteinschätzung der Patienten hinsichtlich der Veränderung be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Exilby eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung chronischer Schmerzen gewährt (Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach der Ver­ab­rei­chung ist THC rasch im Plasma nachweisbar. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration beträgt 1 bis 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem THC liegt unter 20 %. Dies ist hauptsächlich auf einen umfangreichen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen. Pharmakokinetische Parameter weisen eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Exilby Einzeldosis von 1 Dosiereinheit (2,5 mg THC) auf nüchternen Magen wies der mittlere THC-Plasmaspiegel einen Variationskoeffizienten (CV) von 42,03 % für C_max (Spanne 0,33 bis 0,96 ng/ml) und einen CV von 70,41 % für AUC_0-24 (Spanne 0,18 bis 2,16 ng*h/ml) auf. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Exilby Einzeldosis von 8 Dosiereinheiten (20 mg THC) auf nüchternen Magen wies der mittlere THC-Plasmaspiegel einen CV von 34,23 % für C_max (Spanne 5,74 bis 17,36 ng/ml) und einen CV von 25,36 % für AUC_0-24 (Spanne 15,41 – 32,67 ng*h/ml). Außerdem weisen pharmakokinetische Parameter eine hohe intraindividuelle Variabilität nach Mehrfachgabe auf. Von 16 Studienteilnehmern, die Exilby vier Tage lang in täglichen Dosen von 5, 10 und 32,5 mg THC erhielten, wiesen 7 Teilnehmer am Tag 4 im Vergleich zu Tag 1 eine Abnahme der C_max auf, während bei 9 Teilnehmern ein Anstieg zu verzeichnen war.

Nach vier Tagen mit zweimal täglicher Ver­ab­rei­chung von 2 Dosiereinheiten (5 mg THC), 4 Dosiereinheiten (10 mg THC) oder 5 Dosiereinheiten morgens (12,5 mg THC) und 8 Dosiereinheiten abends (20 mg THC) betrugen die ent­sprechenden mittleren C_max-Werte 2,48 ng/ml, 7,20 ng/ml bzw. 5,95 ng/ml.

Die gleichzeitige Einnahme mit ei­ner Mahlzeit erhöhte die mittlere C_max und AUC von THC im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen um das 1,7‑fache bzw. das 3,2‑fache. Um Schwan­kun­gen in der Exposition zu minimieren, sollte Exilby stets gleich bezüglich Nahrungsaufnahme verabreicht werden (d. h. entweder immer mit oder immer ohne Nahrung).

Im Vergleich zu inhaliertem Can­na­bis führt die orale Einnahme von Exilby zu nied­ri­geren THC-Plasmakon­zentrationen und ei­nem verzögerten T_max. Das Verdampfen und Inhalieren von Can­na­bis mit ei­nem THC-Ge­halt von 15,3 mg führt zu ei­ner C_max, die et­wa sechsmal höher ist als die nach oraler Einnahme von Exilby. Gleichzeitig wurde der T_max in et­wa 1/50 der Zeit erreicht. Ähnliche Ergebnisse wurden nach dem Rauchen von Can­na­bis be­ob­ach­tet.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter für die Einmal- und Mehrfachgabe von Exilby sowie für die verdampfte und gerauchte Ver­ab­rei­chung von Can­na­bis aus veröffentlichter Literatur

n = Dosiereinheit.
¹ AUC_{0-24 h.}
² 4-tägige Ver­ab­rei­chung der halben Do­sis morgens und der halben Do­sis abends; für die 13-n-Grup­pe 5 n morgens und 8 n abends; AUC_0-inf.
³ Abrams et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics 2007

Verteilung

Nach oraler Einnahme sinken die THC-Plasmakon­zentrationen aufgrund des Metabolismus in der Le­ber und der Verteilung in das Ge­we­be rasch ab. THC ist sehr lipophil und wird zunächst von stark durchbluteten Ge­we­ben aufgenommen. Bei längerer Exposition ge­genüber dem Wirkstoff reichert sich THC im Fettgewebe an, wo es über längere Zeiträume gespeichert werden kann, bevor es langsam wieder in den Blutkreislauf freigesetzt wird.

Im Plasma sind THC sowie seine Hauptmetaboliten weitgehend an Pro­te­ine ge­bun­den, vor allem an Lipo­pro­te­ine. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden im Bereich von 2,98 bis 4,91 Litern.

THC und seine Metaboliten können sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta passieren.

Biotransformation

THC wird weitgehend in der Le­ber unter Mitwirkung von CYP450-En­zy­men metabolisiert. Zudem unterliegt ein Teil des THC ei­nem hepatischen First-Pass-Metabolismus zu 11-OH-THC. CYP2C9 katalysiert die Bildung von 11-OH-THC, dem pharmakologisch aktiven Primärmetaboliten von THC. 11-OH-THC wird durch CYP2C9 weiter zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten THC-COOH metabolisiert. THC-COOH ist ein Substrat der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), die eine Glucuronidgruppe anfügt, um THC-COO-Gluc zu bilden, das Hauptendprodukt der THC-Biotransformation beim Men­schen. Darüber hinaus katalysiert CYP3A4 die Bildung anderer hydroxylierter Nebenmetaboliten.

Der THC-Metabolismus kann durch CYP2C9-Polymorphismen beeinflusst werden. C_max und AUC für THC sind bei Patienten mit geringerer CYP2C9-Enzymaktivität (Träger des CYP2C9*3-Allels) wahrscheinlich erhöht.

Elimination

In der Literatur werden nach kurzer Einnahmedauer ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeiten von 25–36 Stunden für THC und von 12–36 Stunden für 11-OH-THC angegeben. Diese Werte spiegeln die ter­mi­na­le Phase ei­nes pharmakokinetischen Mehrkompartimentmodells wider und werden durch die Umverteilung aus lipophilen Ge­we­ben beeinflusst.

Aufgrund der Akkumulation und der langsamen Freisetzung aus Fettgewebe wird die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von THC nach längerer Einnahmedauer auf et­wa 4 Tage geschätzt.

THC wird überwiegend durch Metabolismus in der Le­ber abgebaut und über den Stuhl ausgeschieden, wobei die renale Clearance des Ausgangswirkstoffs einen untergeordneten An­teil darstellt.

Geschlecht

C_max und AUC können bei Frauen höher sein als bei Männern. Die Unterschiede zwischen Frauen und Männern waren jedoch im Vergleich zur inter- und intraindividuellen Variabilität relativ gering und rechtfertigen keine Empfehlung, bei weib­li­chen Patientinnen nied­ri­gere Dosen zu verabreichen.

Körpergewicht

Es liegen keine klinischen oder nichtklinischen Daten zur Pharmakokinetik von THC bei adipösen Patienten vor. Da THC eine sehr lipophile Verbindung ist, kann es zu ei­ner überproportionalen Verteilung in das Fettgewebe kommen. Dies könnte theoretisch zu ei­nem erhöhten Verteilungsvolumen, ei­ner verringerten C_max und ei­ner verlängerten Halbwertszeit führen.

Le­berfunktionsstörung

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exilby bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung vor. Nach oraler Einnahme von Exilby wird THC in der Le­ber intensiv metabolisiert. Exilby kann Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ohne Dosis­an­pas­sung verabreicht werden. Die Ver­ab­rei­chung bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da Informationen zu ei­ner möglichen Akkumulation von THC, 11-OH-THC oder anderer Metaboliten nach Mehrfachgabe fehlen.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exilby bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Die Wirkungen von Exilby können verstärkt oder verlängert sein. Nach oraler Einnahme von Exilby wird THC hauptsächlich in der Le­ber metabolisiert. Die entstehenden Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren (z. B. THC-COOH-Gluc) oder den Stuhl (z. B. 11-OH-THC) ausgeschieden. Die Anwendung von Exilby wird bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe des in Exilby enthaltenen Can­na­bisextrakt an Ratten und ei­nem ähnlichen Ex­trakt an Hunde traten dosis­ab­hängige Wirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem (z. B. verminderte Ak­ti­vi­tät, Lethargie) auf, die reversibel waren und mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von THC übereinstimmten. Bei kei­ner der getesteten Dosen wurde eine Zielor­gantoxizität be­ob­ach­tet. Die Expositionsmargen lagen bei beiden Tierarten deutlich über der erwarteten klinischen Exposition beim Men­schen.

Mutagenität und Karzinogenität

Genotoxizitätsstudien mit dem in Exilby enthaltenen Can­na­bisextrakt und ei­nem ähnlichen Ex­trakt mit vergleichbarer Zusammensetzung haben keine mutagene oder klastogene Wirkung festgestellt. Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial von THC haben keine Hinweise auf Karzinogenität ergeben.

Reproduktionstoxizität

Entwicklungs- und Reproduktionstoxikologische Studien, die an Ratten mit ei­nem ähnlichen Ex­trakt durchgeführt wurden, zeigten keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Männchen oder Weibchen, weder hinsichtlich der Anzahl der sich paarenden Tiere noch hinsichtlich der Anzahl fruchtbarer Männchen und Weibchen oder der Kopulation. Es kam zu ei­nem verringerten absoluten Gewicht der Nebenhoden und ei­ner geringeren Spermienzahl, ohne Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung, was zu ei­nem NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level) von 25 mg THC/kg Körpergewicht/Tag für die männliche Fruchtbarkeit führte. Für die weibliche Fruchtbarkeit wurde ein NOAEL von 10 mg THC/kg Körpergewicht/Tag definiert. Höhere Dosierungen führten zu verringerten Trächtigkeitsraten und unregelmäßigen Östruszyklen. Die Expositionen (AUC) bei den NOAEL-Werten für die Fruchtbarkeit bei Ratten wurden auf das 216-Fache bzw. 70-Fache der maximalen Exposition beim Men­schen für Männer und Frauen geschätzt.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung bei Ratten mit ei­nem ähnlichen Ex­trakt wurde der NOAEL für die maternale Toxizität während der Trächtigkeit aufgrund ei­nes erhöhten Gewichtsverlusts bei hö­he­ren Dosierungen auf 5 mg THC/kg Körpergewicht/Tag festgelegt. Bei kei­ner Dosierung wurden tote oder missgebildete Feten be­ob­ach­tet. Für die fe­tale Toxizität wurde ein NOAEL von 25 mg THC/kg KG/Tag ermittelt. Die Expositionen bei den NOAELs lagen um das 18,6-Fache (AUC) über der maximalen Exposition beim Men­schen für die Do­sis von 5 mg THC/kg KG/Tag bzw. um das 138,7-Fache (AUC) für die Do­sis von 25 mg THC/kg KG/Tag. Die glei­chen NOAEL-Werte von 5 mg THC/kg KG/Tag für die maternale Toxizität und 25 mg THC/kg KG/Tag für die fe­tale Toxizität wurden in ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung dieses Ex­trakts bei Ka­nin­chen ermittelt. Als maternale Toxizität wurden erhöhter Gewichtsverlust und neurologische Symptome be­ob­ach­tet. Dieser Gewichtsverlust war bei der höchsten getesteten Do­sis von 50 mg THC/kg Körpergewicht/Tag mit toten Feten und Fehlbildungen in ei­nem Wurf assoziiert. Bei 5 und 25 mg THC/kg KG/Tag wurden keine fehlgebildeten Feten be­ob­ach­tet. Die Expositionen bei den NOAELs lagen um das 2,4-Fache (AUC) über der maximalen Exposition beim Men­schen für die Do­sis von 5 mg THC/kg KG/Tag bzw. um das 14,2-Fache (AUC) für die Do­sis von 25 mg THC/kg KG/Tag.

Es wurden keine Studien zur postnatalen Entwicklung mit Exilby durchgeführt. Veröffentlichte Studien zur pränatalen und postnatalen Entwicklung bei Gabe von THC an Ratten zeigten eine Beeinträchtigung des Überlebens der Jungtiere und des Säugeverhaltens. In der Muttermilch wurden erhebliche THC-Kon­zen­tra­tio­nen festgestellt. Nach Mehrfachgabe reicherte sich THC in der Milch an (40- bis 60-Faches des Plasmaspiegels). Darüber hinaus wurde berichtet, dass Nachkommen von trächtigen Ratten, denen während und nach der Organogenese THC verabreicht wurde, Neurotoxizität mit nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung aufweisen, darunter abnormale neuronale Verbindungen und Beeinträchtigungen der kognitiven und mo­to­ri­schen Funktionen.

Raf­fi­nier­tes Se­sam­öl

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 8 Wochen

Den Behälter fest verschlossen halten.

Eine Typ III Braunglasflasche (30-ml-Behälter aus braun getöntem Natronkalk-Si­li­katglas), verschlossen mit ei­nem Polypropylen-Schraubverschluss, ei­ner Einlage aus Tresylene, die aus ei­nem extrudierten geschlossenzelligen Schaum­stoff (LD-PE) be­steht, der beidseitig mit Alu­mi­ni­umfolie und PET be­schich­tet ist, sowie ei­nem Manipulationsschutzring aus Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te. Die Flasche ist mit dem mitgelieferten Flaschenadapter auszustatten, um die Verwendung der mitgelieferten wiederverwendbaren oralen Dosierspritze zu erleichtern. Die orale Dosierspritze kann bis zu 7 Dosiereinheiten (n) pro Füllung dosieren.

Die Flasche muss durch Einsetzen des Flaschenadapters für die Verbindung mit der oralen Dosierspritze vorbereitet werden. Mit Hil­fe der Dosierspritze wird das zu verabreichende Produktvolumen (Einzeldosis) abge­mes­sen.

Pa­ckungsgröße: 28 ml.

Die Pa­ckungsgröße von 28 ml ermöglicht die Abgabe von bis zu 218 Dosiereinheiten zu je 0,129 ml.

1, 2 oder 3 Glasflaschen in ei­nem gemeinsamen Karton, einschließlich 1, 2 bzw. 3 Flaschenadaptern und wiederverwendbaren oralen Dosierspritzen.
Möglicherweise werden nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.