Instanyl^® DoseGuard^®

Instanyl ist für die Be­handlung von Durchbruchschmerzen bei Erwachsenen bestimmt, die bereits eine Opioid‑Ba­sistherapie ge­gen ihre chronischen Tumorschmerzen erhalten. Durchbruchschmerzen sind eine vorübergehende Exazerbation von Schmerzen, die vor dem Hintergrund anderweitig kontrollierter Dauerschmerzen auftritt.
Zu den Patienten, die eine Opioid‑Ba­sistherapie erhalten, werden diejenigen gezählt, die mindestens 60 mg orales Morphium täglich, mindestens 25 Mi­kro­gramm transdermales Fen­ta­nyl pro Stunde, mindestens 30 mg Oxy­co­don täglich, mindestens 8 mg orales Hy­dro­mor­phon täglich oder eine äquianalgetische Do­sis ei­nes anderen Opioids über eine Woche oder länger erhalten.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt einzuleiten und zu überwachen, der Er­fahrung mit ei­ner Opioid‑Therapie bei Tumorpatienten hat. Der Arzt muss das Missbrauchspotenzial, das Risiko des nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, das Suchtpotenzial und die Gefahr der Überdosierung von Fen­ta­nyl bedenken (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Patienten sollten auf eine individuell wirksame Do­sis eingestellt werden, die eine aus­reichende Schmerzlinderung bei to­le­ra­blen Nebenwirkungen bietet. Die Patienten sollten während dieser Do­siseinstellung sorgfältig überwacht werden.
Zur Einstellung auf eine hö­he­re Do­sis sollte Kontakt mit me­di­zi­ni­schem Fachpersonal aufgenommen werden. Beim Ausbleiben ei­ner adäquaten Schmerzkontrolle ist die Möglichkeit von Hyperalgesie, Toleranz und Fortschreiten der Grund­erkrankung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war die wirksame Do­sis von Instanyl zur Therapie von Durchbruchschmerzen unabhängig von der Tagesdosis der Opioid‑Ba­sistherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Maximale Tagesdosis: Be­handlung von bis zu vier Durchbruchschmerz‑Episoden, je­weils mit nicht mehr als 2 Dosen in ei­nem Abstand von mindestens 10 Minuten.

Der Patient sollte während der Do­siseinstellung und auch während der Erhaltungstherapie 4 Stunden warten, bevor eine wei­te­re Durchbruchschmerz‑Episode mit Instanyl behandelt wird. In Ausnahmefällen, in denen eine erneute Schmerz‑Episode früher auftritt, kön­nen Patienten diese Episode mit Instanyl behandeln, müssen aber mindestens 2 Stunden warten. Eine Dosis­an­pas­sung der Opioid‑Ba­sistherapie nach Neubewertung der Schmerzen kann erforderlich sein, wenn der Patient häufige Durchbruchschmerz‑Episoden zeigt, die weni­ger als 4 Stunden auseinanderliegen oder bei mehr als 4 Durchbruchschmerz‑Episoden innerhalb von 24 Stunden.

Do­sistitration
Bevor der Patient auf Instanyl eingestellt wird, sollte sicher­ge­stellt sein, dass die vorbe­ste­henden chronischen Schmerzen durch eine adäquate Opioid‑Ba­sistherapie kontrolliert sind und dass nicht mehr als vier Durchbruchschmerz‑Episoden pro Tag auftreten.

Ti­trationsschritte
Die Anfangsdosis von Instanyl sollte 50 Mi­kro­gramm, appliziert in ein Nasenloch, betragen. Diese wird nach Bedarf schrittweise durch eine der verfügbaren Wirkstärken (50, 100 und 200 Mi­kro­gramm) auftitriert. Wenn nach dem ersten Sprühstoß keine hinreichende An­alge­sie erreicht wird, kann frühestens nach 10 Minuten eine zweite Do­sis derselben Wirkstärke appliziert werden. Jeder Ti­trationsschritt (Do­sis ei­ner Wirkstärke) sollte üb­li­cherweise über mehrere Durchbruchschmerz‑Episoden bewertet werden.

Erhaltungstherapie
Sobald die individuelle Do­sis gemäß den oben beschriebenen Ti­trationsschritten ermittelt worden ist, sollte diese Wirkstärke von Instanyl vom Patienten beibehalten werden. Wenn die Schmerzen nur unzureichend gelindert werden, kann der Patient frühestens nach 10 Minuten eine zusätzliche Do­sis der glei­chen Stär­ke applizieren.

Dosis­an­pas­sung
Generell gilt, dass die Erhaltungsdosis von Instanyl dann erhöht werden sollte, wenn ein Patient über mehrere aufeinanderfolgende Durchbruchschmerz‑Episoden hinweg mehr als eine Do­sis pro Episode benötigt.
Wenn bei ei­nem Patienten häufig Durchbruchschmerz‑Episoden, die weni­ger als 4 Stunden auseinanderliegen, oder mehr als vier Durchbruchschmerz‑Episoden pro 24 Stunden auftreten, sollte nach der Neubewertung der Schmerzen eine Dosis­an­pas­sung der Opioid‑Ba­sistherapie in Betracht gezogen werden.
Wenn intolerable oder persistierende Nebenwirkungen auftreten, sollte die Wirkstärke re­du­ziert oder die Be­handlung mit Instanyl durch andere An­alge­ti­ka ersetzt werden.

Be­hand­lungs­dauer und -ziele
Vor Beginn der Be­handlung mit Instanyl sollte in Über­ein­stimmung mit den Leitlinien für die Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Be­handlungsstrategie vereinbart werden, die die Be­hand­lungs­dauer und die Be­handlungsziele sowie einen Plan zur Beendigung der Be­handlung umfasst. Während der Be­handlung sollte es einen häufigen Kontakt zwischen dem Arzt und dem Patienten geben, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierungen anzupassen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­nes Fortschreitens der Grund­erkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Instanyl sollte nicht länger als notwendig an­ge­wendet werden.

Therapiebeendigung
Instanyl sollte sofort abgesetzt werden, wenn der Patient nicht mehr unter Durchbruchschmerz‑Episoden leidet. Die Opioid‑Ba­sistherapie zur Be­handlung der chronischen Schmerzen sollte ent­sprechend der Ve­rordnung beibehalten werden.
Wenn bei ei­nem Patienten das vollständige Absetzen der Opioid‑Therapie erforderlich ist, sollten die Opi­oi­de unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle schrittweise re­du­ziert werden, um mögliche Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

Ältere und kachektische Patienten
Zur Anwendung von Instanyl liegen für Patienten über 65 Jahren nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik, Wirk­samkeit und Sicherheit vor. Ältere Patienten kön­nen eine re­du­zierte Clearance, eine verlängerte Halbwertzeit und eine hö­he­re Emp­find­lichkeit ge­genüber Fen­ta­nyl aufweisen als jüngere Patienten. Zur Anwendung von Fen­ta­nyl bei kachektischen (ge­schwäch­ten) Patienten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Kachektische Patienten kön­nen eine verminderte Fen­ta­nyl‑Clearance aufweisen. Die Be­handlung von älteren, kachektischen oder ge­schwäch­ten Patienten ist daher mit erhöhter Vorsicht vorzunehmen.
In klinischen Studien war die individuell wirksame Do­sis für ältere Patienten tendenziell nied­ri­ger als für Patienten unter 65 Jahren. Die Einstellung von älteren Patienten auf Instanyl sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Instanyl sollte bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Instanyl sollte bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Instanyl bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Instanyl ist ausschließlich zur nasalen Anwendung bestimmt.
Es wird empfohlen, dass der Patient während der Anwendung von Instanyl in aufrechter Haltung steht oder sitzt.
Die Reinigung des Nasensprayaufsatzes ist nach jeder Anwendung erforderlich.

Instanyl beinhaltet einen elektronischen Do­siszähler und eine Sperrfrist zwischen den Dosen, um das Risiko ei­ner versehentlichen Überdosierung, ei­nes Fehlgebrauchs und ei­nes Missbrauchs zu minimieren und den Patienten hinsichtlich dieser Risiken Sicherheit zu geben. Nach der Ver­ab­rei­chung von zwei Dosen innerhalb von 60 Minuten bleibt Instanyl für 2 Stunden ab der ersten Do­sis gesperrt. Erst danach kann eine wei­te­re Do­sis verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Vor der ersten Anwendung von Instanyl muss das Nasenspray in die Luft gesprüht werden. Hierzu sind 5 Sprüh­stö­ße mit dem Nasenspraybehälter erforderlich, die auf dem Display als „P5“, „P4“, „P3“, „P2“ und „P1“ angezeigt werden.

Wenn das Arzneimittel länger als 7 Tage nicht an­ge­wendet wurde, muss das Nasenspray einmalig in die Luft gesprüht werden, bevor die nächste Do­sis appliziert wird. Dazu wird auf dem Display „P“ angezeigt.

Während der Vorbereitung wird eine kleine Men­ge von dem Produkt ausgestoßen. Der Patient sollte deshalb angewiesen werden, die Vorbereitung nur in ei­nem gut belüfteten Bereich durchzuführen und dabei den Sprühstoß nicht auf sich selbst, andere Men­schen sowie auf Oberflächen und Gegenstände zu richten, die mit anderen Men­schen, insbesondere mit Kindern, in Kontakt kommen könnten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Patienten ohne Opioid‑Ba­sistherapie, da ein erhöhtes Risiko für eine Atem­de­pression be­steht.
Be­handlung aku­ter Schmerzen, welche keine Durchbruchschmerzen darstellen.
Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Na­tri­um­oxy­bat enthalten.
Schwere Atem­de­pression oder schwere obstruktive Lungenerkrankungen.
Vorausgegangene Strahlentherapie im Gesichtsbereich.
Wiederholte Episoden von Epistaxis (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der Risiken, einschließlich tödlicher Verläufe, im Zusammenhang mit unbeabsichtigter Anwendung, Falschanwendung und Missbrauch, müssen Patienten und ihre Betreuungspersonen angewiesen werden, Instanyl an ei­nem sicheren und geschützten Ort aufzubewahren, der für Dritte unzugänglich ist.

Atem­de­pression

Unter Fen­ta­nyl kann es zu ei­ner klinisch relevanten Atem­de­pression kommen. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin be­ob­ach­tet werden.
Schmerzpatienten, die eine regelmäßige Opioid‑Therapie erhalten, entwickeln eine Toleranz ge­genüber Atem­de­pression. Daher kann das Risiko ei­ner Atem­de­pression bei diesen Patienten re­du­ziert sein. Die gleichzeitige Anwendung von ZNS‑dämpfenden Arzneimitteln kann das Risiko ei­ner Atem­de­pression erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen kann Fen­ta­nyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten kön­nen Opi­oi­de den Atemantrieb vermindern.

Gefahr bei gleichzeitiger Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen und ähnlichen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Instanyl mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Gefahr sollte die gleichzeitige Verschreibung von Instanyl mit diesen sedierenden Arzneimitteln Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Wird eine gleichzeitige Verschreibung von Instanyl mit sedierenden Arzneimitteln beschlossen, sollte die nied­rigste wirksame Do­sis verwendet werden, und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression und Sedierung überwacht werden. In dieser Hinsicht wird dringend empfohlen, die Patienten und ihre Betreuer über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nieren‑ oder Le­berfunktion

Fen­ta­nyl sollte bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Beeinträchtigung der Le­ber‑ oder Nierenfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Der Einfluss ei­ner eingeschränkten Le­ber‑ und Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Instanyl wurde nicht untersucht. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Clearance von Fen­ta­nyl nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung bei Vorliegen ei­ner beeinträchtigten Le­ber‑ und Nierenfunktion aufgrund der Ver­än­de­run­gen von metabolischer Clearance und Plas­ma­pro­tei­nen anders verläuft.

Erhöhter in­tra­kra­ni­el­ler Druck

Fen­ta­nyl sollte bei Patienten mit Anzeichen von erhöhtem in­tra­kra­ni­el­lem Druck, Be­wusst­seins­stö­run­gen oder Koma mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Instanyl sollte bei Patienten mit Hirntumor oder ei­ner Kopfverletzung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Herzerkrankungen

Die Anwendung von Fen­ta­nyl kann mit ei­ner Bradykardie verbunden sein. Bei der Anwendung von Fen­ta­nyl bei Patienten mit früherer oder vorbe­ste­hen­der Bradyarrhythmie ist Vorsicht geboten. Opi­oi­de kön­nen Hypotonie verursachen, besonders bei Patienten mit Hypo­vo­lä­mie. Daher sollte Instanyl bei Patienten mit Hypotonie und/oder Hypo­vo­lä­mie mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Se­ro­to­nin‑Syn­drom

Vorsicht ist geboten, wenn Instanyl gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die das se­rotonerge Neurotransmitter‑System beeinflussen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von se­rotonergen Arzneimitteln wie selek­ti­ven Se­ro­to­nin‑Wiederaufnahme‑Hem­mern (SSRIs) und Se­ro­to­nin‑Nor­adre­na­lin‑Wiederaufnahme‑Hem­mern (SNRIs) sowie von Arzneimitteln, die den Se­ro­to­nin­stoff­wech­sel beeinträchtigen [einschließlich Mo­no­amino­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mern], kann sich ein möglicherweise lebensbedrohliches Se­ro­to­nin‑Syn­drom ausbilden. Dieses kann auch innerhalb der empfohlenen Dosierung auftreten.

Das Se­ro­to­nin‑Syn­drom kann Ver­än­de­run­gen der psychischen Verfassung (z. B. Agi­tiert­heit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyper­ther­mie), neuromuskuläre Auffälligkeiten (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Ri­gi­di­tät) und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) einschließen.

Bei Verdacht auf ein Se­ro­to­nin‑Syn­drom ist die Be­handlung mit Instanyl abzubrechen.

Hyperalgesie

Wie bei anderen Opi­o­iden sollte im Falle ei­ner unzureichenden Schmerzkontrolle als Reaktion auf eine Erhöhung der Fen­ta­nyldosis die Möglichkeit ei­ner opioidinduzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eventuell kön­nen eine Verminderung der Fen­ta­nyldosis, ein Abbruch der Fen­ta­nylbehandlung oder eine Überprüfung der Be­handlung angezeigt sein.

Nasale Beschwerden

Wenn der Patient unter der Anwendung von Instanyl unter wiederholten Episoden von Epistaxis oder nasalen Beschwerden leidet, sollte eine alterna­ti­ve Darreichungsform zur Be­handlung des Durchbruchschmerzes in Betracht gezogen werden.

Erkältung

Unter der Voraussetzung, dass zuvor keine Be­handlung mit nasalen vasokonstriktorischen Mitteln erfolgt ist, ist die Aufnahme von Fen­ta­nyl bei erkälteten Patienten vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Für die gleichzeitige Anwendung von nasalen vasokonstriktorischen Mitteln siehe Abschnitt 4.5.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Unter der wiederholten Anwendung von Opi­o­iden wie Fen­ta­nyl kann sich eine Toleranz und physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Instanyl kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine hö­he­re Do­sis und eine längere Be­handlung mit Opi­o­iden kön­nen das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Instanyl kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung ei­ner Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Instanyl und während der Be­handlung sollten mit dem Patienten Be­handlungsziele und ein Plan zur Beendigung der Be­handlung vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen auftreten.

Die Patienten müssen auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (drug‑seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Dazu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig an­ge­wendeten Opi­o­iden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Ent­zugs­er­schei­nun­gen

Durch die Anwendung von Sub­stan­zen mit opioid‑antagonistischer Wirkung (z. B. Na­lo­xon) oder von par­tiel­len Opioid‑Agonisten/Antagonisten (z. B. Pentazocin, Butorphanol, Bu­pre­nor­phin, Nalbuphin) kön­nen Ent­zugs­er­schei­nun­gen ausgelöst werden.

Schlafbezogene Atem­störungen

Opi­oi­de kön­nen schlafbezogene Atem­störungen einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypox­ämie verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Na­tri­um­oxy­bat oder Fen­ta­nyl enthalten, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Fen­ta­nyl zusammen mit ei­nem se­rotonergen Arzneimittel wie ei­nem selek­ti­ven Se­ro­to­nin‑Wiederaufnahme‑Hem­mer (SSRI), ei­nem Se­ro­to­nin‑Nor­adre­na­lin‑Wiederaufnahme‑Hem­mer (SNRI) oder ei­nem Mo­no­amino­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mer kann das Risiko für ein möglicherweise lebensbedrohliches Se­ro­to­nin‑Syn­drom erhöhen.

Die Anwendung von Instanyl wird bei Patienten, die in den letzten 14 Tagen Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)‑Hem­mer erhalten haben, nicht empfohlen, da für Opioid‑An­alge­ti­ka eine starke und unvorhersehbare Po­ten­zie­rung der Wirkstärke durch MAO‑Hem­mer berichtet wurde.

Fen­ta­nyl wird haupt­säch­lich über das hu­mane Cytochrom P450 3A4 Isoenzym‑System (CYP3A4) metabolisiert. Daher kön­nen potenziell Wechselwirkungen auftreten, wenn Instanyl zusammen mit Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die die Ak­ti­vi­tät von CYP3A4 beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP3A4‑Ak­ti­vi­tät induzieren, kann die Wirk­samkeit von Instanyl herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Instanyl mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Troleandomycin, Clari­thro­mycin und Nelfinavir) oder moderaten CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Amprenavir, Apre­pi­tant, Dil­tia­zem, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Fosam­pre­na­vir und Ve­ra­pa­mil) kann erhöhte Plasmakon­zentrationen von Fen­ta­nyl zur Folge haben, was möglicherweise zu schweren Arzneimittelnebenwirkungen einschließlich ei­ner tödlichen Atem­de­pression führen kann.
Patienten, die Instanyl zusammen mit moderaten oder starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren erhalten, sollten über einen längeren Zeitraum sorgfältig überwacht werden. Eine Dosis­er­höhung sollte mit Vorsicht vorgenommen werden.

In ei­ner pharmakokinetischen Interaktionsstudie zeigte sich, dass die maximale Plasmakon­zentration von nasal an­ge­wendetem Fen­ta­nyl bei gleichzeitiger Anwendung von Oxy­me­ta­zo­lin um ca. 50% re­du­ziert wurde, während sich die Zeitspanne zur Erreichung von C_max (T_max) verdoppelte. Dies kann die Wirk­samkeit von Instanyl verringern. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Be­handlung mit nasal anzuwendenden Arzneimitteln mit abschwellender Wirkung zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Instanyl mit anderen ZNS‑dämpfenden Arzneimitteln (einschließlich Opi­o­iden, Sedativa, Hypnotika, All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka, Phenothiazinen, Tranquilizern, sedierenden Antihistaminika und Al­ko­hol), Skelettmuskelrelaxanzien sowie Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin) kann zusätzlich sedierende Wirkungen hervorrufen: Hypoventilation, Hypotonie, tiefe Sedierung, Atem­de­pression, Koma oder Tod kön­nen auftreten. Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung ei­nes dieser Arzneimittel mit Instanyl eine besondere Betreuung und Beobachtung des betroffenen Patienten.

Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund der additiven ZNS‑dämpfenden Wirkung. Die Do­sis und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von par­tiel­len Opioid‑Agonisten/Antagonisten (z. B. Bu­pre­nor­phin, Nalbuphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen. Diese weisen eine hohe Affinität zu Opioid‑Re­zep­tor­en mit relativ nied­ri­ger intrinsischer Ak­ti­vi­tät auf. Daher antagonisieren sie die analgetische Wirkung von Fen­ta­nyl teil­weise und kön­nen Ent­zugs­er­schei­nun­gen bei opioidabhängigen Patienten auslösen.

Die gleichzeitige Anwendung von Instanyl mit anderen nasal verabreichten Arzneimitteln (andere als Oxy­me­ta­zo­lin) ist in klinischen Studien nicht untersucht worden. Es wird empfohlen, für die gleichzeitige Be­handlung anderer Er­krankungen, die durch nasale Anwendung behandelt werden kön­nen, alterna­ti­ve Darreichungsformen in Betracht zu ziehen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fen­ta­nyl bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Instanyl darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der Nutzen überwiegt die Risiken.

Nach ei­ner Langzeitbehandlung kann Fen­ta­nyl beim Neugeborenen Ent­zugs­er­schei­nun­gen hervorrufen.
Es wird empfohlen, Fen­ta­nyl nicht während der Wehen und Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) anzuwenden, da Fen­ta­nyl die Plazenta passiert und beim Neugeborenen eine Atem­de­pression hervorrufen kann. Wenn Instanyl dennoch an­ge­wendet wurde, sollte ein Antidot für das Kind unmittelbar bereitgehalten werden.

Stillzeit

Fen­ta­nyl geht in die Muttermilch über und kann beim gestillten Kind eine Sedierung und Atem­de­pression hervorrufen.
Fen­ta­nyl soll von stillenden Frauen nicht an­ge­wendet werden. Mit dem Stillen soll erst wieder begonnen werden, wenn die letzte Anwendung von Fen­ta­nyl mindestens 5 Tage zurückliegt.

Fertilität

Für den Men­schen liegen keine Daten bezüglich Fertilität vor. In Tierstudien wurde die männliche und weibliche Fertilität durch sedative Dosen beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bekannt, dass Opioid‑An­alge­ti­ka die geistigen und/oder körperlichen Fä­higkeiten, die zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen notwendig sind, beeinträchtigen. Patienten, die mit Instanyl behandelt werden, sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen. Instanyl kann Schläfrigkeit, Schwindel, Seh­stö­run­gen oder andere Nebenwirkungen hervorrufen, die ihre Fä­higkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter der Anwendung von Instanyl sind die für Opi­oi­de typischen Nebenwirkungen zu erwarten. Häufig verschwinden bei fortgesetzter Anwendung des Arzneimittels die meisten dieser Nebenwirkungen oder nehmen an Intensität ab. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Atem­de­pression (die möglicherweise zu ei­ner Apnoe oder ei­nem Atemstillstand führen kann), Kreislaufabfall, Hypotonie und Schock. Alle Patienten müssen engmaschig auf diese Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Die Nebenwirkungen, für die zumindest ein möglicher Zusammenhang zur Be­handlung mit Instanyl im Rahmen der klinischen Studien angenommen wird, sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Instanyl und/oder anderen Fen­ta­nyl‑haltigen Präparaten während klinischer Studien und seit der Markteinführung be­ob­ach­tet:

*Bei transmukosalem Fen­ta­nyl wurden Opi­at­ent­zugserscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angstzustände, Schüttelfrost, Tremor und Schwitzen be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Toleranz
Bei wiederholter Anwendung kann sich eine Gewöhnung (Toleranz) einstellen.

Arzneimittelabhängigkeit
Die wiederholte Anwendung von Instanyl kann auch in therapeutischer Dosierung zu ei­ner Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko ei­ner Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofak­toren, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Es ist zu erwarten, dass die Anzeichen und Symptome ei­ner Fen­ta­nyl‑Überdosierung eine Verstärkung sei­ner pharmakologischen Wirkungen darstellen, wie z. B. Lethargie, Koma und schwere Atem­de­pression. Andere Anzeichen kön­nen Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Bradykardie und Hypotonie sein. Anzeichen von Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis, Krämpfe und Atem­de­pression, die das Hauptsymptom darstellt. Im Zusammenhang mit ei­ner Fen­ta­nylüberdosierung wurde auch eine toxische Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie be­ob­ach­tet.

Bei Fen­ta­nylüberdosierung wurden Fälle von Cheynes‑Stokes‑Atmung be­ob­ach­tet, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Be­handlung

Die Be­handlung ei­ner Atem­de­pression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen einschließlich ei­ner physischen oder verbalen Stimulierung des Patienten. Im Anschluss an diese Maßnahmen kann ein Opioid‑Antagonist wie z. B. Na­lo­xon verabreicht werden. Eine Atem­de­pression in Folge ei­ner Überdosierung kann länger anhalten als die Wirkungsdauer des Opioid‑Antagonisten. Die Halbwertszeit des Antagonisten kann kurz sein. Daher kann eine wiederholte Gabe oder eine kontinuierliche Infusion erforderlich sein. Die Aufhebung der narkotischen Wirkung kann aku­te Schmerzen und die ver­mehrte Ausschüttung von Ka­te­chol­aminen zur Folge haben.

Wenn der klinische Zustand es erfordert, sollte ein Atemwegszugang angelegt und aufrecht erhalten werden, beispielsweise mit ei­nem oropharyngalen oder ei­nem endotrachealen Tubus. Wenn notwendig, sollte Sauer­stoff verabreicht und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung durchgeführt werden. Eine adäquate Körpertemperatur und eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr sollten sicher­ge­stellt sein.

Wenn schwere oder anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypo­vo­lä­mie in Betracht gezogen und mit ei­ner geeigneten paren­te­ra­len Flüs­sig­keitstherapie behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Opi­oi­de, ATC‑Code: N02AB03

Wirkmechanismus

Fen­ta­nyl ist ein Opioid‑Analgetikum, das als rei­ner Agonist vorwiegend mit dem µ‑Opioid‑Rezeptor interagiert bei nied­ri­ger Affinität zu den δ‑ und κ‑Opioid‑Re­zep­tor­en. Seine primäre therapeutische Wirkung ist die An­alge­sie. Die sekundären pharmakologischen Wirkungen sind Atem­de­pression, Bradykardie, Hypothermie, Obstipation, Miosis, physische Abhängigkeit und Euphorie.

Klinische Sicherheit und Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Instanyl (50, 100 und 200 Mi­kro­gramm) wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, cross‑over, placebokontrollierten pivotalen Studien an 279 opioid‑toleranten erwachsenen Tumorpatienten (Alter zwischen 32 und 86 Jahren) mit Durchbruchschmerzen untersucht. Die Patienten hatten unter ihrer Opioid‑Ba­sistherapie im Durchschnitt 1‑4 Durchbruchschmerz‑Episoden täglich. Die Patienten, die in die zweite pivotale Studie eingeschlossen waren, hatten zuvor bereits an der pharmakokinetischen Studie mit Instanyl oder an der ersten pivotalen Studie teilgenommen.

Die klinischen Studien belegen die Wirk­samkeit und Sicherheit von Instanyl. Es konnte keine klare Korrelation zwischen der Höhe der Opioid‑Ba­sismedikation und den Instanyl Dosierungen nachgewiesen werden. Allerdings haben in der zweiten pivotalen Studie die Patienten, die eine nied­rige Opioid‑Ba­sismedikation erhielten, mit ei­ner nied­ri­geren Stär­ke von Instanyl tendenziell eine wirksamere Schmerzlinderung erreicht als Patienten mit ei­ner hö­he­ren Opioid‑Ba­sismedikation. Diese Beobachtung zeigte sich am deutlichsten bei Patienten, die Instanyl 50 Mi­kro­gramm erhielten.
In klinischen Studien mit Tumorpatienten waren die am häufigsten verwendeten Wirkstärken 100 und 200 Mi­kro­gramm, jedoch sollten Patienten auf die optimale Do­sis von Instanyl zur Be­handlung von Durchbruchschmerz‑Episoden bei ei­ner Krebserkrankung eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle drei Wirkstärken von Instanyl zeigten nach 10 Minuten eine statistisch signifikant (p < 0,001) hö­he­re Differenz in der Schmerzintensität (PID₁₀) im Vergleich zu Placebo. Außerdem war Instanyl 10, 20, 40 und 60 Minuten nach Ap­pli­kation dem Placebo hinsichtlich der Linderung von Durchbruchschmerzen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Summe der Schmerzintensitätsdifferenzen nach 60 Minuten (SPID_0‑60) zeigten, dass alle Wirkstärken von Instanyl signifikant hö­he­re mittlere SPID_0‑60‑Werte im Vergleich zum Placebo aufwies
en (p < 0,001), was eine bessere Schmerzlinderung durch Instanyl über 60 Minuten im Vergleich zu Placebo zeigt.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Instanyl wurde bei Patienten, die das Arzneimittel beim Auftreten ei­ner Durchbruchschmerz‑Episode eingenommen haben, untersucht. Instanyl sollte nicht präventiv an­ge­wendet werden.

Die klinische Er­fahrung mit Instanyl bei Patienten mit ei­ner Opioid‑Ba­sistherapie äquivalent zu ≥ 500 mg/Tag Mor­phin oder ≥ 200 Mi­kro­gramm/Stunde transdermales Fen­ta­nyl ist begrenzt.

Die Anwendung von Instanyl in ei­ner Dosierung über 400 Mi­kro­gramm wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Opi­oi­de kön­nen die Hypothalamus‑Hypophysen‑Nebennieren‑ oder die Hypothalamus‑Hypophysen‑Gonaden‑Achse beeinflussen. Zu den Ver­än­de­run­gen, die auftreten kön­nen gehören ein Anstieg von Prolaktin im Serum und ein Rückgang von Cortisol und Tes­tos­te­ron im Plasma. Diese hormonellen Ver­än­de­run­gen kön­nen sich in klinischen Zeichen und Symptomen äußern.

Resorption

Fen­ta­nyl ist stark lipophil. Fen­ta­nyl weist eine 3‑Kompartiment‑Verteilungskinetik auf. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Fen­ta­nyl nach Resorption schnell in Hirn, Herz, Lungen, Nieren und Milz verteilt und dann langsam in Muskeln und Fett umverteilt wird. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Fen­ta­nyl beträgt ca. 80%. Die absolute Bioverfügbarkeit von Instanyl liegt bei ca. 89%.
Klinische Daten zeigen, dass Fen­ta­nyl sehr schnell durch die Nasenschleimhaut resorbiert wird. Nach Ap­pli­kation von Instanyl in Einzeldosen von 50 bis 200 Mi­kro­gramm Fen­ta­nyl pro Do­sis wird bei opioidtoleranten Tumorpatienten die maximale Plasmakon­zentration (C_max) von 0,35 bis 1,2 ng/ml schnell erreicht. Die korrelierende mittlere T_max beträgt 12 ‑ 15 Minuten. In ei­ner Studie zur Untersuchung der Do­sisproportionalität wurden jedoch auch hö­he­re T_max‑Werte bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet.

Verteilung

Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung von Fen­ta­nyl beträgt die initiale Verteilungshalbwertszeit ca. 6 Minuten, eine vergleichbare Halbwertszeit wird nach nasaler Ap­pli­kation von Instanyl be­ob­ach­tet. Bei Tumorpatienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit für Instanyl nach nasaler Anwendung ca. 3 ‑ 4 Stunden.

Biotransformation

Fen­ta­nyl wird haupt­säch­lich in der Le­ber über CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv.

Elimination

Etwa 75% des Fen­ta­nyls werden, meist in Form von inaktiven Metaboliten, über den Urin ausgeschieden. Weni­ger als 10% werden unverändert als aktive Substanz ausgeschieden. Ungefähr 9% der Do­sis werden primär als Metaboliten in den Fäzes gefunden.

Linearität

Fen­ta­nyl weist eine lineare Kinetik auf. Do­sislinearität von 50 Mi­kro­gramm bis 400 Mi­kro­gramm Instanyl konnte bei gesunden Probanden gezeigt werden.
Eine Interaktionsstudie wurde mit ei­nem nasalen Vasokonstriktor (Oxy­me­ta­zo­lin) durchgeführt. Patienten mit allergischer Rhinitis erhielten ein oxymetazolinhaltiges Nasenspray 1 Stunde vor Instanylgabe. Mit und ohne Oxy­me­ta­zo­lin wurden vergleichbare Bioverfügbarkeiten (AUC) von Fen­ta­nyl erzielt. Nach Anwendung von Oxy­me­ta­zo­lin nahm die C_max von Fen­ta­nyl ab und die T_max stieg um den Faktor 2 an. Unter der Voraussetzung, dass zuvor keine Be­handlung mit nasalen vasokonstriktorischen Mitteln erfolgt ist, ist die Aufnahme von Fen­ta­nyl bei Patienten mit allergischer Rhinitis vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Die gleichzeitige Anwendung von nasalen vasokonstriktorischen Mitteln sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bioäquivalenz

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass Instanyl Einzeldosis‑ und Mehrfachdosis‑Nasenspray bioäquivalent sind.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung an Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 μg/kg/Tag, s.c.) eine Auswirkung auf die männlichen Tiere be­ob­ach­tet, die konsistent mit der sedierenden Wirkung von Fen­ta­nyl in Tierversuchen ist. Des Weiteren ergaben Studien an weib­li­chen Ratten eine re­du­zierte Fertilität und gesteigerte em­bryonale Mortalität. Neuere Studien zeigten, dass die em­bryotoxischen Effekte indirekt auf eine maternale Toxizität und nicht auf direkte Effekte der Wirksubstanz auf den sich entwickelnden Embryo zurückzuführen sind. In ei­ner Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklung wurde die Überlebensrate der Nachkommen bei Dosen, die das mütterliche Gewicht geringfügig herabsetzten, signifikant re­du­ziert. Dieser Effekt könnte entweder auf ein verändertes mütterliches Pflegeverhalten oder einen direkten Effekt von Fen­ta­nyl auf die Jungtiere zurückzuführen sein. Wirkungen auf die körperliche Entwicklung und das Verhalten der Nachkommen wurden nicht be­ob­ach­tet. Teratogene Wirkungen wurden nicht gezeigt.

Studien zur lokalen Verträglichkeit von Instanyl an Minischweinen haben gezeigt, dass die Anwendung von Instanyl gut vertragen wird.

Kanzerogenitätsstudien mit Fen­ta­nyl ergaben keine Hinweise auf ein krebsauslösendes Potential (26‑wöchiger alterna­ti­ver Haut‑Bioassay an transgenen Tg.AC Mäusen; 2‑jährige Studie an Ratten mit subkutaner Ap­pli­kation). Bei der Untersuchung von Hirnschnitten aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden bei Tieren, die hohe Dosen Fen­ta­nyl­ci­trat erhalten hatten, Hirnläsionen festgestellt. Die Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat‑Di­hy­drat
Na­tri­um­mono­hy­dro­gen­phos­phat‑Di­hy­drat (Ph. Eur.)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Aufrecht lagern.

Ein Polypropylen (PP)‑Nasenspray‑Behältnis, be­ste­hend aus ei­ner Glasflasche (Braunglas, Typ 1) mit Dosierpumpe. Das Nasenspray‑Behältnis besitzt ein elektronisches Display, einen Do­siszähler, einen Sperrmechanismus und eine kindergesicherte Kappe.

Erhältlich in folgenden Aufmachungen:

Instanyl 50 Mi­kro­gramm/Do­sis, Nasenspray, Lö­sung. DoseGu­ard
3,2 ml enthalten 1,60 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 20 Dosen mit 50 Mi­kro­gramm
4,3 ml enthalten 2,15 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 30 Dosen mit 50 Mi­kro­gramm
5,3 ml enthalten 2,65 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 40 Dosen mit 50 Mi­kro­gramm

Instanyl 100 Mi­kro­gramm/Do­sis, Nasenspray, Lö­sung. DoseGu­ard
3,2 ml enthalten 3,20 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 20 Dosen mit 100 Mi­kro­gramm
4,3 ml enthalten 4,30 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 30 Dosen mit 100 Mi­kro­gramm
5,3 ml enthalten 5,30 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 40 Dosen mit 100 Mi­kro­gramm

Instanyl 200 Mi­kro­gramm/Do­sis, Nasenspray, Lö­sung. DoseGu­ard
3,2 ml enthalten 6,40 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 20 Dosen mit 200 Mi­kro­gramm
4,3 ml enthalten 8,60 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 30 Dosen mit 200 Mi­kro­gramm
5,3 ml enthalten 10,60 mg Fen­ta­nyl ent­sprechend 40 Dosen mit 200 Mi­kro­gramm

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Wegen des möglichen Missbrauchs von Fen­ta­nyl und der möglichen Restmenge an Lö­sung müssen verwendete und nicht verwendete Nasenspray‑Lö­sungen systematisch und auf geeignete Weise ent­sprechend den nationalen Anforderungen beseitigt oder in der Apotheke zurückgegeben werden.

Der Nasenspraybehälter enthält Batterien. Die Batterien kön­nen nicht ersetzt werden.