Cejemly^®

Cejemly wird an­ge­wendet in Kombination mit ei­ner pla­tin­ba­sierten Chemotherapie als Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (Non small cell lung cancer, NSCLC) ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder genomische ALK-, ROS1- oder RET-Tumoraberrationen.

Cejemly als Mo­notherapie ist indiziert zur Be­handlung des nicht resezierbaren NSCLC im Stadium III ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-, ROS1-genomische Tumoraberrationen bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 auf ≥ 1 % der Tumorzellen exprimieren und deren Er­krankung nach pla­tin­ba­sierter Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist.

Die Therapie muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Er­fahrung mit der Anwendung von Krebsarzneimitteln haben.

PD-L1-Bestimmung bei Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem Stadium-III-NSCLC
Zur Bestimmung der Eignung für die Be­handlung sollte die PD-L1-Expression der Tumorzellen mit ei­nem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit ent­sprechendem Verwendungszweck bewertet werden. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar ist, sollte ein anderes validiertes Testverfahren verwendet werden.

Dosierung
Vor Beginn der Be­handlung mit Sugemalimab ist die Anwendung von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder Immunsuppressiva zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Empfohlene Do­sis
Die empfohlene Do­sis von Cejemly als Mo­notherapie und Cejemly als Kombinationstherapie ist in Tabelle 1 dargestellt. Cejemly wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.

Wenn Cejemly in Kombination mit ei­ner Chemotherapie verabreicht wird, ist die Fachinformation (SmPC) der Kombinationspräparate zu beachten (siehe auch Abschnitt 5.1).

Tabelle 1. Empfohlene Do­sis für Cejemly bei intravenöser Ver­ab­rei­chung

Be­handlungsmodifikation
Die Do­sis von Sugemalimab soll weder erhöht noch re­du­ziert werden. Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Be­handlung zu unterbrechen oder zu beenden. Empfohlene Be­handlungsmodifikationen sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Tabelle 2. Empfohlene Be­handlungsmodifikationen mit Cejemly

* Die Toxizitätsgrade ent­sprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03 (NCI CTCAE V4.03) des National Cancer Institute.
^† Bei asymptomatischer Pan­krea­ti­tis oder erhöhter Pan­kre­asenzym-/Li­pa­sekon­zentration wird eine kontinuierliche klinische Überwachung empfohlen, ein vorübergehendes Absetzen des Arzneimittels ist jedoch nicht erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Modifikation der Sugemalimab-Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung ist keine Modifikation der Sugemalimab-Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Sugemalimab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Sugemalimab muss bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Modifikation der Sugemalimab-Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Sugemalimab wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Sugemalimab muss bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sugemalimab bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Cejemly ist nur zur intravenösen Anwendung.
Sugemalimab wird nach der Verdünnung als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.
Sugemalimab darf nicht als intravenöse Push- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden. Für die Handhabung der Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion siehe Tabelle 2.

Die verdünnte Sugemalimab-Lösung wird zuerst verabreicht, die Chemotherapie erfolgt anschließend. Die Chemotherapie kann 30 Minuten nach Abschluss der Sugemalimab-Ver­ab­rei­chung begonnen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Immunbedingte Nebenwirkungen
Es sind bei Patienten unter Sugemalimab immunbedingte Nebenwirkungen, auch schwerwiegende und tödlich verlaufende, aufgetreten. Immunbedingte Nebenwirkungen kön­nen nach Absetzen der Be­handlung auftreten. In klinischen Studien waren die meisten immunbedingten Nebenwirkungen reversibel und konnten durch Unterbrechung der Sugemalimab-Be­handlung, Ver­ab­rei­chung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/oder mittels un­ter­stüt­zen­der Maßnahmen behandelt werden. Es kön­nen gleichzeitig immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, die mehr als ein Organsystem betreffen.

Bei Verdacht auf immunbedingte Nebenwirkungen ist eine ange­mes­sene Beurteilung sicherzustellen zur Bestätigung der Ätiologie bzw. Ausschluss anderer Ursachen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung die Gabe von Sugemalimab unterbrechen oder dauerhaft absetzen und die Ver­ab­rei­chung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Betracht ziehen. Nach ei­ner Besserung auf Grad 1 oder 0 mit der Ausschleichung des Kor­ti­ko­ste­roids beginnen und diese über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat durchführen. Die Sugemalimab-Be­handlung wieder aufnehmen, wenn die Nebenwirkung nach Ausschleichen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 1 oder 0 verbleibt. Wenn eine wei­te­re Episode der schweren Nebenwirkung auftritt, ist Sugemalimab dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Immunbedingte Pneumonitis
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über eine immunbedingte Pneumonitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis überwacht werden. Um andere Ursachen auszuschließen, ist der Verdacht auf Pneumonitis durch Röntgenaufnahmen zu bestätigen. Bei Pneumonitis des Gra­des 2 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und Pred­ni­son in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Nach ei­ner Besserung auf Grad 0 oder 1 ist das Kor­ti­ko­ste­roid über mindestens 1 Monat auszuschleichen. Die Be­handlung mit Sugemalimab kann wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Reaktion nach Absetzen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 0 bis 1 bleibt. Bei schwerer (Grad 3), le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) oder wiederkehrender mit­tel­schwe­rer Pneumonitis (Grad 2) (siehe Abschnitt 4.2) muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt und Me­thyl­pred­ni­so­lon in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat verabreicht werden.

Pneumonitis und strahlenbedingte Pneumonitis
Strahlenbedingte Pneumonitis wird häufig bei Patienten be­ob­ach­tet, die eine Strahlentherapie der Lunge erhalten, und das klinische Erscheinungsbild von Pneumonitis und strahlenbedingter Pneumonitis ist sehr ähnlich.

In der Studie GEMSTONE-301 wurden Fälle von Pneumonitis oder strahlenbedingter Pneumonitis berichtet bei Patienten, die mindestens 2 Zyklen ei­ner gleichzeitigen oder sequenziellen Chemo-Radiotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten.

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis oder strahlenbedingter Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf strahlenbedingte Pneumonitis sollte durch bildgebende Verfahren bestätigt und andere infektiöse sowie krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Das Management sollte gemäß den Empfehlungen in Abschnitt 4.2 erfolgen.

Immunbedingte Hautreaktionen
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über immunbedingte schwere Hautreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind bei Verdacht auf schwere Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen auszuschließen. Bei Hautreaktionen des Gra­des 3 muss die Sugemalimab-Be­handlung so lange unterbrochen werden, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, und es ist Pred­ni­son in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Sugemalimab muss bei Hautreaktionen des Gra­des 4 dauerhaft abgesetzt werden, und Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sind zu verabreichen.

Bei Patienten, die PD‑1/PD‑L1-Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren erhalten, wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) gemeldet. Bei Verdacht auf SJS oder TEN ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und der Patient ist zur Beurteilung und Be­handlung an eine spezialisierte Einrichtung zu überweisen. Bei bestätigtem SJS oder TEN muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sugemalimab bei ei­nem Patienten in Betracht gezogen wird, der zuvor eine schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Hautreaktion unter ei­ner früheren Be­handlung mit anderen im­mun­sti­mu­lie­ren­den Krebsarzneimitteln entwickelt hat.

Immunbedingte Kolitis
Bei Patienten, die Sugemalimab im Rahmen ei­ner Mo­notherapie erhalten, wurde über eine immunbedingte Kolitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Kolitis zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen. Bei ei­ner Kolitis des Gra­des 2 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und es wird Pred­ni­son zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat verabreicht. Bei ei­ner Kolitis des Gra­des 3 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und es wird Me­thyl­pred­ni­so­lon zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat verabreicht. Die Be­handlung mit Sugemalimab kann wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Reaktion nach Absetzen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 0 bis 1 bleibt. Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) oder rezidivierender Kolitis des Gra­des 3 muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es ist Me­thyl­pred­ni­so­lon in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen.

Immunbedingte He­pa­ti­tis
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, trat eine immunbedingte He­pa­ti­tis auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind vor und sofern klinisch indiziert während der Be­handlung mit Sugemalimab auf abnorme Le­berwerte zu überwachen. Bei He­pa­ti­tis des Gra­des 2 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und Pred­ni­son zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Die Be­handlung mit Sugemalimab kann wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Reaktion nach Absetzen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 0 oder 1 bleibt. Bei schwerer (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) He­pa­ti­tis muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es ist Me­thyl­pred­ni­so­lon zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen.

Immunbedingte Nephritis
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über immunbedingte Nephritis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen vor und regelmäßig während der Be­handlung mit Sugemalimab auf abnormale Nierenfunktionswerte überwacht und leitliniengemäß behandelt werden. Bei Nephritis des Gra­des 2 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und Pred­ni­son zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Bei ei­ner Nephritis Grad 2 kann die Be­handlung mit Sugemalimab wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Reaktion nach Ausschleichen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 0 bis 1 bleibt. Bei schwerer (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Nephritis muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es ist Me­thyl­pred­ni­so­lon zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen.

Immunbedingte Endokrinopathien
Immunbedingte Endokrinopathien einschließlich Hyperthyreose, Hypothyreose, Thyreoiditis, Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis wurden bei Patienten unter Sugemalimab-Be­handlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über Schilddrüsenstörungen berichtet, einschließlich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis. Diese kön­nen jederzeit während der Be­handlung auftreten; daher sollen die Patienten auf Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenstörungen überwacht werden (zu Beginn der Be­handlung, in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung und je nach klinischer Bewertung).

Bei ei­ner symptomatischen Hypothyreose soll die Sugemalimab-Be­handlung unterbrochen und eine Thyroxin-Ersatztherapie nach Bedarf eingeleitet werden. Bei ei­ner symptomatischen Hyperthyreose soll die Sugemalimab-Be­handlung unterbrochen und eine Therapie mit ei­nem ent­sprechenden Schilddrüsenpräparat nach Bedarf eingeleitet werden. Die Be­handlung mit Sugemalimab kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert. Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Hypothyreose und Hyperthyreose muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über Typ‑1‑Diabetes berichtet. Die Patienten sind auf Hyper­gly­kä­mie oder andere Anzeichen und Symptome von Diabetes zu überwachen und müssen je nach klinischer Indikation mit In­su­lin zu behandeln. Bei Typ‑1‑Diabetes, der mit ei­ner Hyper­gly­kä­mie des Gra­des 3 einhergeht, ist die Sugemalimab-Be­handlung zu unterbrechen. Die Be­handlung mit Sugemalimab kann wieder aufgenommen werden, wenn die Stoffwechselkontrolle durch eine In­su­linersatztherapie erreicht ist. Sugemalimab muss bei Typ‑1‑Diabetes, der mit le­bens­be­droh­li­cher Hyper­gly­kä­mie (Grad 4) einhergeht, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde zudem über Hypophysitis berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis (einschließlich Hypopi­tuitarismus) zu überwachen, und es sollen andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei ei­ner Nebenniereninsuffizienz des Gra­des 2 oder ei­ner Hypophysitis des Gra­des 2 oder 3 soll die Be­handlung mit Sugemalimab unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2); die Be­handlung mit Sugemalimab kann wieder aufgenommen werden bei ei­ner Besserung auf Grad 0 bis 1. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de zur Be­handlung von Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis und andere Hormonersatztherapien (wie Thyroxin bei Patienten mit Hypophysitis) sind je nach klinischer Indikation zu verabreichen. Die Hypophysenfunktion und der Hormonspiegel sollen überwacht werden, um einen ange­mes­senen Hormonersatz zu gewährleisten. Sugemalimab muss bei Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 und bei Hypophysitis Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden.

Immunbedingte Myositis
Immunbedingte Myositis wurde bei Patienten, die Sugemalimab erhielten, in sehr geringer Häufigkeit oder mit verzögertem Symptombeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf eine mögliche Myositis zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome ei­ner Myositis entwickelt, muss er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spe­zialisten zur Untersuchung und Be­handlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung die Gabe von Sugemalimab unterbrechen oder dauerhaft absetzen (siehe Abschnitt 4.2). Bei ei­ner Myositis des Gra­des 2 ist Pred­ni­son in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Bei ei­ner Myositis des Gra­des 3 oder 4 ist Me­thyl­pred­ni­so­lon in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder gleichwertige Präparate zu verabreichen.

Immunbedingte Myokarditis
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über immunbedingte Myokarditis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind bei Verdacht auf Myokarditis zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen. Bei Verdacht auf Myokarditis muss die Be­handlung mit Sugemalimab unterbrochen, unverzüglich mit der Gabe von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Form ei­ner Pred­ni­sondosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ei­nes gleichwertigen Präparats begonnen und umgehend eine kardiologische Konsultation mit dia­gnos­tischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien eingeleitet werden. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis gestellt wurde, muss Sugemalimab bei ei­ner Myokarditis des Gra­des 2, 3 oder 4 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunbedingte Pan­krea­ti­tis
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über immunbedingte Pan­krea­ti­tis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen von Symptomen, die auf eine aku­te Pan­krea­ti­tis hindeuten, und auf Erhöhungen der Se­rum­amy­la­se oder -lipase überwacht werden. Bei Pan­krea­ti­tis des Gra­des 2 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und Pred­ni­son zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Bei ei­ner Pan­krea­ti­tis Grad 2 kann die Be­handlung mit Sugemalimab wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Reaktion nach Ausschleichen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 0 bis 1 bleibt. Bei schwerer (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Pan­krea­ti­tis muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es ist Me­thyl­pred­ni­so­lon 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen.

Immunbedingte okuläre Toxizitäten
Bei Patienten, die Sugemalimab erhalten, wurde über immunbedingte okuläre Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei okulären Toxizitäten des Gra­des 2 ist die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen und Pred­ni­son zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Bei okulären Toxizitäten des Gra­des 2 kann die Be­handlung mit Sugemalimab wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Reaktion nach Ausschleichen des Kor­ti­ko­ste­roids bei Grad 0 bis 1 bleibt. Bei schweren (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­ch­en (Grad 4) okulären Toxizitäten muss Sugemalimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es ist Me­thyl­pred­ni­so­lon zu 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen.

Andere immunbedingte Nebenwirkungen
Andere immunbedingte Nebenwirkungen, einschließlich immunbedingter Störungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt, immunbedingter Ar­thri­tis, immunbedingter Panzytopenie/Bizytopenie, immunbedingter Meningoenzephalitis/En­ze­pha­li­tis, immunbedingten Guillain-Barre-Syn­droms/Demyelinisierung, immunbedingter Rhabdomyolyse/Myopathie, immunbedingter hämolytischer An­ämie und immunbedingter Vaskulitis, wurden bei Patienten, die Sugemalimab erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollen bei Verdacht auf immunbedingte Nebenwirkungen überwacht werden, und es muss eine ange­mes­sene Beurteilung erfolgen zur Bestätigung der Ätiologie bzw. Ausschluss anderer Ursachen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung die Gabe von Sugemalimab unterbrechen oder dauerhaft absetzen (siehe Abschnitt 4.2). Bei immunbedingten Nebenwirkungen des Gra­des 2 ist Pred­ni­son in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat zu verabreichen. Bei immunbedingten Nebenwirkungen des Gra­des 3 oder 4 ist Me­thyl­pred­ni­so­lon in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag oder gleichwertige Präparate zu verabreichen.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen, Hy­per­hi­d­ro­sis, Fieber, Schüttelfrost, Ery­them und Ausschlag, wurden bei Patienten unter Sugemalimab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen engmaschig auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Infusionsreaktion überwacht werden und gemäß den Empfehlungen in Abschnitt 4.2 behandelt werden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit den folgenden Er­krankungen wurden von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive Autoimmunerkrankung, Erhalt ei­ner immunsuppressiven Be­handlung, Ver­ab­rei­chung ei­nes Lebendvirus-Impf­stoffs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, HIV‑Infektion, He­pa­ti­tis‑B- oder He­pa­ti­tis‑C‑Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder idiopathische Lun­gen­fi­bro­se in der Vorgeschichte.

Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält 51,6 mg Na­tri­um pro 1 200-mg-Do­sis und 64,5 mg Na­tri­um pro 1 500-mg-Do­sis, ent­sprechend 2,58 % bzw. 3,23 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Allerdings wird eine Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung mit 9 mg/mL (0,9 %) zur Infusion verwendet, um Cejemly vor der Ver­ab­rei­chung zu verdünnen, und dies sollte im Zusammenhang mit der täglichen Na­tri­umaufnahme des Patienten berücksichtigt werden.

Poly­sor­bat 80
Dieses Arzneimittel enthält 4,08 mg Poly­sor­bat 80 in jeder Do­sis von 1 200 mg und 5,10 mg Poly­sor­bat 80 in jeder Do­sis von 1 500 mg. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Patientenkarte
Alle Ärzte, die Sugemalimab anwenden, müssen mit den Arztinformationen und Be­handlungsleitlinien vertraut sein. Der Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Sugemalimab-Therapie besprechen. Der Patient erhält die Patientenkarte und wird vom Arzt angewiesen, die Karte stets mitzuführen.

Mit Sugemalimab wurden keine formellen pharmakokinetischen (PK) Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da Sugemalimab durch Katabolismus aus dem Kreislauf abgebaut wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Vor Beginn der Be­handlung mit Sugemalimab ist die Anwendung von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder Immunsuppressiva zu vermeiden, da sie die pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät und Wirk­samkeit von Sugemalimab beeinträchtigen kön­nen. Systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder andere Immunsuppressiva kön­nen jedoch nach Beginn der Be­handlung mit Sugemalimab eingesetzt werden zur Be­handlung immunbedingter Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Be­handlung mit Sugemalimab zu vermeiden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Sugemalimab erhalten, sollten während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Sugemalimab-Do­sis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe unten und Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Sugemalimab bei Schwangeren vor. Studien zur Reproduktion und Entwicklungstoxizität bei Tieren wurden mit Sugemalimab nicht durchgeführt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade des PD‑L1‑Signalwegs im Mausmodell zu Schwangerschaft die Toleranz ge­genüber dem Fötus unterbricht und den Fetaltod erhöht (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Sugemalimab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Sugemalimab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntermaßen in die Muttermilch übergehen kön­nen, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Sugemalimab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Sugemalimab-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die möglichen Auswirkungen von Sugemalimab auf die Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Reproduktionsor­gane (siehe Abschnitt 5.3).

Sugemalimab hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach Ver­ab­rei­chung von Sugemalimab über Ermüdung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die unter Ermüdung leiden, müssen darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Sugemalimab wurde bei 1 003 Patienten untersucht, die in klinischen Studien über verschiedene Tumorarten hinweg 1 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Von diesen 1 003 Patienten erhielten 435 Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie und 568 Sugemalimab als Mo­notherapie.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten, die in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug 95,6 %. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren Anämie (77,5%), erhöhte Le­ber­enzyme (42,5 %), Ausschlag (26,2 %), Hyperlipidämie (21,6 %), Hyperglykämie (18,4 %), Hyponatriämie (16,8 %), Hypokaliämie (15,6 %), Hypothyreose (15,6 %), Hyperthyreose (15,2 %), Pro­te­in­urie (14,0 %), Abdominalschmerz (13,8 %), Ermüdung/Fatigue (13,3 %), Ar­thral­gie (12,2 %), Hypoästhesie (11,5 %) und Hypokalzämie (10,1 %). Die Inzidenz an Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 betrug bei diesen Patienten 33,1 %. Die häufigsten Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 (> 1 %) waren Anämie (17,5 %), Hyponatriämie (4,4 %), Hypokaliämie (3,0 %), Hyperlipidämie (2,3 %), erhöhte Le­ber­enzyme (2,3 %), Amy­la­se erhöht (2,1 %), Le­berfunktion anomal (1,8 %), Hyperglykämie (1,6 %), Ermüdung/Fatigue (1,4 %), Ausschlag (1,4 %), Hypertonie (1,4 %) und Pneumonitis (1,1 %).

Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Mo­notherapie behandelt wurden, betrug 81,5 %. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren erhöhte Le­ber­enzyme (28,3 %), Anämie (22,9 %), Hypothyreose (22,5 %), Ausschlag (17,1 %), Fieber (15,3 %), Hyperthyreose (14,4 %), erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (13,0 %), Hyperlipidämie (12,9 %), Pro­te­in­urie (12,3 %) und Hyperglykämie (10,9 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen des Gra­des ≥ 3 in dieser Patientengruppe betrug 16,7 %. Die häufigsten Nebenwirkungen des Gra­des ≥ 3 (> 1 %) waren Anämie (3,2 %), erhöhte Le­ber­enzyme (3,0 %), erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (1,8 %), Hypertonie (1,6 %), Hypokaliämie (1,4 %), Hyponatriämie (1,4 %), Ausschlag (1,2 %) und Hyperlipidämie (1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien zu Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie und als Mo­notherapie be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 3. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Daten für die folgenden immunbedingten Nebenwirkungen basieren auf Informationen von 1 003 Patienten, von denen 435 Patienten in klinischen Studien mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie und 568 Patienten mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelt wurden. Die Leitlinien zum Management dieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Immunbedingte Nebenwirkungen

Immunbedingte Hypothyreose
Eine immunbedingte Hypothyreose wurde bei 14,3 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Die meisten Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2 und wurden bei 9,2 % bzw. 4,8 % der Patienten gemeldet. Eine Hypothyreose des Gra­des 3 wurde bei 0,2 % der Patienten gemeldet. Es wurde keine schwerwiegende Hypothyreose gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,9 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 112 Tage (Spanne: 16 bis 607 Tage), und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 83 Tage (Spanne: 1⁺ bis 857+ Tage).

Immunbedingte Hypothyreose wurde bei 16,7 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war vom Schweregrad Grad 1 oder 2 und wurde bei 10,9 % bzw. 5,1 % der Patienten berichtet. Eine Hypothyreose vom Grad 3 wurde bei 0,7 % der Patienten berichtet. Es wurde keine schwere Hypothyreose berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung bzw. zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 1,6 % bzw. 0,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 92 Tage (Spanne: 20 bis 683 Tage), und die mediane Dauer betrug 125 Tage (Spanne: 2+ bis 979+ Tage).

Immunbedingte Hyperthyreose
Eine immunbedingte Hyperthyreose wurde bei 9,4 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 8,7 % bzw. 0,7 % der Patienten gemeldet. Es gab keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 91 Tage (Spanne: 20 bis 620 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 44 Tage (Spanne: 10 bis 484⁺ Tage).

Immunbedingte Hyperthyreose wurde bei 11,3 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war vom Schweregrad Grad 1 oder 2 und wurde bei 9,0 % bzw. 2,1 % der Patienten berichtet. Eine Hyperthyreose vom Grad 3 wurde bei 0,2 % der Patienten berichtet. Es wurden keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zum Abbruch der Be­handlung führten, berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,4 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 44,5 Tage (Spanne: 20 bis 692 Tage), und die mediane Dauer betrug 43 Tage (Spanne: 9 bis 1000+ Tage).

Immunbedingte Thyreoiditis
Eine immunbedingte Thyreoiditis wurde bei 0,5 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1. Es gab keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 136 Tage (Spanne: 105 bis 167 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses wurde nicht erreicht (Spanne: 736⁺ bis 835⁺ Tage).

Immunbedingte Thyreoiditis wurde bei 0,5 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 0,4 % bzw. 0,2 % der Patienten berichtet. Es wurden keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zum Abbruch der Be­handlung führten, berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage (Spanne: 40 bis 104 Tage), und die mediane Dauer betrug 122,5 Tage (Spanne: 22 bis 616+ Tage).

Diabetes mellitus
Ein immunbedingter Diabetes mellitus wurde bei 2,8 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Die meisten Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und wurden bei 2,3 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse des Gra­des 2 und 3 wurden bei 0,2 % der Patienten gemeldet. Es gab keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 154 Tage (Spanne: 43 bis 635 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 41 Tage (Spanne: 2 bis 307⁺ Tage).

Immunbedingter Diabetes mellitus wurde bei 2,3 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war vom Schweregrad 1 und 2 und wurde bei 1,8 % bzw. 0,4 % der Patienten berichtet. Er­eignisse vom Grad 3 wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Es wurden keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 101 Tage (Spanne: 20 bis 454 Tage), und die mediane Dauer betrug 43 Tage (Spanne: 1 bis 911+ Tage).

Immunbedingte Hypophysitis
Eine immunbedingte Hypophysitis wurde bei 0,9 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1. Es gab keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 240,5 Tage (Spanne: 112 bis 754 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses wurde nicht erreicht (Spanne: 13⁺ bis 478⁺ Tage).

Immunbedingte Hypophysitis wurde bei 0,4 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1. Es wurden keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse berichtet, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 168 Tage (Spanne: 42 bis 294 Tage), und die mediane Dauer betrug 22 Tage (Spanne: 22 bis 22 Tage).

Immunbedingte Nebenniereninsuffizienz
Eine immunbedingter Nebenniereninsuffizienz wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzigen Patienten auf, war vom Schweregrad 1 und führte weder zu ei­ner Unterbrechung noch zu ei­nem Abbruch der Be­handlung.

Immunbedingte Nebenniereninsuffizienz wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzelnen Patienten auf, war vom Schweregrad 1 und führte weder zu ei­ner Unterbrechung noch zu ei­nem Abbruch der Be­handlung.

Immunbedingte die Haut betreffende Nebenwirkungen
Eine immunbedingte die Haut betreffende Nebenwirkung (schwere Er­eignisse ausgeschlossen) wurde bei 10,6 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 7,1 % bzw. 3,4 % der Patienten gemeldet. Eine immunbedingte die Haut betreffende Nebenwirkung (schwere Er­eignisse ausgeschlossen), die zu ei­ner Be­handlungsunterbrechung führte, wurde bei 0,9 % der Patienten berichtet. Es gab keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zum Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 158 Tage (Spanne: 3 bis 990 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 31 Tage (Spanne: 1 bis 950⁺ Tage).

Immunbedingte Haut-Nebenwirkungen (ohne schwere) wurden bei 9,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 6,9 % bzw. 2,3 % der Patienten berichtet. Kei­nes der Er­eignisse war schwerwiegend oder führte zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Spanne: 5 bis 441 Tage), und die mediane Dauer betrug 77 Tage (Spanne: 2 bis 646+ Tage).

Eine schwere immunbedingte die Haut betreffende Nebenwirkung wurde bei 1,6 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,5 % der Patienten gemeldet, Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,9 % der Patienten gemeldet, und Er­eignisse, die zum Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,5 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 312 Tage (Spanne: 19 bis 738 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 95 Tage (Spanne: 12 bis 522⁺ Tage).

Immunbedingte schwere Haut-Nebenwirkung wurde bei 1,1 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 3. Kei­nes der Er­eignisse war schwerwiegend. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet, und Er­eignisse, die zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13 Tage (Spanne: 3 bis 138 Tage), und die mediane Dauer betrug 285 Tage (Spanne: 41 bis 342+ Tage).

Immunbedingte He­pa­ti­tis
Eine immunbedingte He­pa­ti­tis wurde bei 9,7 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse des Gra­des 1, 2, 3 und 4 wurden bei 5,7 %, 1,4 %, 2,3 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 2,5 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 2,3 % bzw. 1,6 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 53 Tage (Spanne: 1 bis 717 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 25 Tage (Spanne: 2 bis 777⁺ Tage).

Immunbedingte He­pa­ti­tis wurde bei 8,1 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse vom Schweregrad 3, 4 und 5 wurden bei 0,7 %, 0,2 % bzw. 0,2 % der Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung bzw. ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,9 % bzw. 0,4 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 86,5 Tage (Spanne: 20 bis 509 Tage), und die mediane Dauer betrug 31 Tage (Spanne: 5 bis 470+ Tage).

Immunbedingte Pan­krea­ti­tis
Eine immunbedingte Pan­krea­ti­tis wurde bei 3,4 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse des Gra­des 1, 2, 3 und 4 wurden bei 1,6 %, 0,7 %, 0,9 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,2 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,5 % der Patienten gemeldet. Es wurden keine Er­eignisse gemeldet, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 42 Tage (Spanne: 20 bis 629 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 53 Tage (Spanne: 2 bis 958⁺ Tage).

Immunbedingte Pan­krea­ti­tis wurde bei 1,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war vom Schweregrad 1 oder 2 und wurde bei 0,9 % bzw. 0,2 % der Patienten berichtet. Kei­nes der Er­eignisse war schwerwiegend oder führte zum Abbruch der Be­handlung. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Dosierung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage (Spanne: 20 bis 642 Tage), und die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 22 bis 979+ Tage).

Immunvbedingte Pneumonitis
Eine immunbedingte Pneumonitis wurde bei 3,0 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse des Gra­des 1, 2, 3 und 5 wurden bei 0,2 %, 1,6 %, 0,9 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 2,1 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 1,1 % bzw. 1,8 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 165 Tage (Spanne: 6 bis 903 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 229 Tage (Spanne: 18 bis 558⁺ Tage).

Immunbedingte Pneumonitis wurde bei 9,3 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse vom Schweregrad 1, 2, 3, 4 und 5 wurden bei 1,8 %, 6,0 %, 0,9 %, 0,4 % und 0,4 % der Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 4,8 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung bzw. ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 4,0 % bzw. 3,0 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 63 Tage (Spanne: 1 bis 490 Tage), und die mediane Dauer betrug 556 Tage (Spanne: 2 bis 845+ Tage).

Immunbedingte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten in der Studie GEMSTONE-301 auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine gleichzeitige oder sequenzielle Chemo­radiotherapie abgeschlossen hatten (21,6 %), als bei den anderen Patienten in der Mo­notherapie (1,3 %).

In der Studie GEMSTONE-301 (n=255 in der Sugemalimab-Grup­pe) trat immunbedingte Pneumonitis bei 55 (21,6 %) Patienten auf. Er­eignisse vom Schweregrad 1, 2, 3, 4 und 5 wurden bei 3,1 %, 14,9 %, 2,4 %, 0,8 % und 0,4 % der Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 12,5 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung bzw. ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 8,6 % bzw. 8,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 63 Tage (Spanne: 1 bis 784 Tage), und die mediane Dauer war nicht schätzbar (Spanne: 9 bis 1601 Tage).

Immunbedingte Myositis
Eine immunbedingte Myositis wurde bei 2,5 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 0,9 % bzw. 1,6 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten gemeldet. Es gab keine schwerwiegenden Er­eignisse oder Er­eignisse, die zum Abbruch der Be­handlung führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 135 Tage (Spanne: 3 bis 649 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 42 Tage (Spanne: 2 bis 655⁺ Tage).

Immunbedingte Myositis wurde bei 2,3 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war vom Schweregrad 1 oder 2 und wurde bei 1,2 % bzw. 0,9 % der Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung bzw. ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,2 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 64 Tage (Spanne: 20 bis 323 Tage), und die mediane Dauer betrug 71 Tage (Spanne: 8 bis 772+ Tage).

Immunbedingte Kolitis
Eine immunbedingte Kolitis wurde bei 2,5 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 1,1 % bzw. 1,4 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten gemeldet. Es wurden weder schwerwiegende Er­eignisse gemeldet noch Er­eignisse, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 103 Tage (Spanne: 1 bis 682 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 9 Tage (Spanne: 2 bis 445⁺ Tage).

Immunbedingte Kolitis wurde bei 1,4 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse vom Schweregrad 1, 2 und 4 wurden bei 0,7 %, 0,5 % und 0,2 % der Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,4 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Be­handlungsunterbrechung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten, wurden nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43,5 Tage (Spanne: 2 bis 637 Tage), und die mediane Dauer betrug 11 Tage (Spanne: 2 bis 101+ Tage).

Immunbedingte Myokarditis
Eine immunbedingte Myokarditis wurde bei 2,1 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 1,1 % bzw. 0,9 % der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,7 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 1,1 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 221 Tage (Spanne: 41 bis 442 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 23 Tage (Spanne: 1 bis 429⁺ Tage).

Immunbedingte Myokarditis wurde bei 2,8 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 2,1 % bzw. 0,7 % der Patienten berichtet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Be­handlungsunterbrechung bzw. ei­nem Be­handlungsabbruch führten, wurden bei 0,5 % bzw. 0,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Spanne: 21 bis 505 Tage), und die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 1 bis 849+ Tage).

Immunbedingte Nephritis
Eine immunbedingte Nephritis (einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen) wurde bei 1,8 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse des Gra­des 1, 2 und 3 wurden bei 0,9 %, 0,2 % bzw. 0,7 % der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,9 % der Patienten gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,5 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 227,5 Tage (Spanne: 26 bis 539 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 51,5 Tage (Spanne: 5 bis 543⁺ Tage).

Immunbedingte Nephritis (einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen) wurde bei 1,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2 und wurden bei 1,1 % bzw. 0,2 % der Patienten berichtet. Er­eignisse, die zu ei­ner Be­handlungsunterbrechung führten, wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Kei­nes der Er­eignisse war schwerwiegend oder führte zu ei­nem Be­handlungsabbruch. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 197 Tage (Spanne: 42 bis 446 Tage), und die mediane Dauer betrug 22 Tage (Spanne: 6 bis 570+ Tage).

Immunbedingte okuläre Toxizitäten
Immunbedingte okuläre Toxizitäten wurden bei 1,4 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 0,7 % bzw. 0,7 % der Patienten gemeldet. Es wurden keine schwerwiegenden Er­eignisse gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, wurden bei 0,5 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 235,5 Tage (Spanne: 137 bis 482 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 9,5 Tage (Spanne: 1 bis 181 Tage).

Immunbedingte okuläre Toxizitäten wurden bei 0,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzelnen Patienten auf, war vom Schweregrad 2 und führte zu ei­ner Be­handlungsunterbrechung.

Immunbedingte Störungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt
Eine immunbedingte Störung im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt wurde bei 0,9 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Er­eignisse des Gra­des 1, 2 und 3 wurden bei 0,5 %, 0,2 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Er­eignisse wurden bei 0,2 % der Patienten gemeldet. Es wurden keine Er­eignisse gemeldet, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung oder zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 146 Tage (Spanne: 82 bis 204 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 385 Tage (Spanne: 42 bis 710 Tage).

Immunbedingte obere gas­tro­in­tes­ti­nale Störung wurde bei 0,5 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1. Kei­nes der Er­eignisse war schwerwiegend oder führte zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung oder zu ei­nem Be­handlungsabbruch. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Tage (Spanne: 2 bis 178 Tage), und die mediane Dauer betrug 8 Tage (Spanne: 7 bis 154 Tage).

Immunbedingte Ar­thri­tis
Eine immunbedingte Ar­thri­tis wurde bei 0,9 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 und 2 und wurden bei 0,2 % bzw. 0,7 % der Patienten gemeldet. Es wurden keine schwerwiegenden Er­eignisse gemeldet. Er­eignisse, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, wurden bei 0,5 % der Patienten gemeldet. Es wurden keine Er­eignisse gemeldet, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses betrug 173,5 Tage (Spanne: 96 bis 257 Tage) und die mediane Dauer des Er­eignisses betrug 98 Tage (Spanne: 50 bis 958⁺ Tage).

Immunbedingte Ar­thri­tis wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Dieses Er­eignis trat bei ei­nem einzelnen Patienten auf, war vom Schweregrad 2. Das Er­eignis war nicht schwerwiegend und führte nicht zu ei­ner Therapieunterbrechung oder zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Immunbedingte Panzytopenie/Bizytopenie
Eine immunbedingte Panzytopenie/Bizytopenie wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzigen Patienten auf, war vom Schweregrad 4 und führte weder zu ei­ner Unterbrechung noch zu ei­nem Abbruch der Be­handlung.

Immunbedingte Panzytopenie/Bizytopenie wurde bei 0,4 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Alle Er­eignisse waren ≥ Grad 3 und schwerwiegend. Er­eignisse, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten, wurden bei 0,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 109,5 Tage (Spanne: 106 bis 113 Tage), und die mediane Dauer wurde nicht erreicht (57+ bis 239+ Tage).

Immunbedingte Meningoenzephalitis/En­ze­pha­li­tis
Eine immunbedingte Meningoenzephalitis/En­ze­pha­li­tis wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzigen Patienten auf war vom Schweregrad 2 und führte zu ei­nem Abbruch der Be­handlung.

Kein Er­eignis von immunbedingter Meningoenzephalitis/En­ze­pha­li­tis wurde bei Patienten berichtet, die mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelt wurden.

Immunbedingtes Guillain-Barre-Syn­drom/Demyelinisierung
Ein immunbedingtes Guillain-Barre-Syn­drom/Demyelinisierung wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzigen Patienten auf, war vom Schweregrad 2 und führte weder zu ei­ner Unterbrechung noch zu ei­nem Abbruch der Be­handlung.

Kein Er­eignis von immunbedingtem Guillain-Barré-Syn­drom/Demyelinisierung wurde bei Patienten berichtet, die mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelt wurden.

Immunbedingte Rhabdomyolyse/Myopathie
Eine immunbedingte Rhabdomyolyse/Myopathie wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzigen Patienten auf, war vom Schweregrad 2 und führte zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung.

Immunbedingte Rhabdomyolyse/Myopathie wurde bei 0,2 % der mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelten Patienten berichtet. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzelnen Patienten auf, war vom Schweregrad 1. Das Er­eignis war nicht schwerwiegend und führte nicht zu ei­ner Therapieunterbrechung oder zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Immunbedingte hämolytische Anämie
Kein Fall von immunbedingter hämolytischer Anämie wurde bei Patienten berichtet, die mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden.

Immunbedingte hämolytische Anämie wurde bei 0,2 % der Patienten berichtet, die mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelt wurden. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzelnen Patienten auf, war vom Grad 4 und schwerwiegend. Das Er­eignis führte nicht zu ei­ner Unterbrechung oder Beendigung der Be­handlung.

Immunbedingte Vaskulitis
Kein Fall von immunbedingter Vaskulitis wurde bei Patienten berichtet, die mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden.

Immunbedingte Vaskulitis wurde bei 0,2 % der Patienten berichtet, die mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelt wurden. Das Er­eignis trat bei ei­nem einzelnen Patienten auf, war vom Grad 2, schwerwiegend und führte zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Klassenwirkungen von Immun-Checkpoint-In­hi­bi­toren
Während der Be­handlung mit anderen Immun-Checkpoint-In­hi­bi­toren wurde(n) folgende unerwünschte Reaktionen be­ob­ach­tet, die möglicherweise auch während der Be­handlung mit Sugemalimab auftreten können: exokrine Insuffizienz des Pan­kre­as, Zöliakie.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion wurden bei 4,4 % der mit Sugemalimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten berichtet. Bei den gemeldeten Er­eignissen handelte es sich um Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (0,9 %), ana­phy­laktische Reaktionen (0,7 %), Hy­per­hi­d­ro­sis (0,5 %), Fieber (0,5 %), Ery­them, Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Hautdepigmentierung, Haut­er­kran­kung, Hautschwellung, Schüttelfrost, Ödem peripher, Druckschmerz, Übelkeit, Atemanhalten und Rachenreizung (je­weils 0,2 %). 

Infusionsbedingte unerwünschte Er­eignisse wurden bei 3,3 % der Patienten berichtet, die mit Sugemalimab-Mo­notherapie behandelt wurden. Berichtete Er­eignisse waren Fieber (2,5 %), Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (0,4 %) sowie Schüttelfrost, Schmerzen, Erbrechen, Schwindelgefühl, Ery­them und Pruritus (je­weils 0,2 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Telefon: +49 6103770, Telefax: +49 6103771234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle ei­ner Sugemalimab-Überdosierung berichtet. Im Falle ei­ner Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, und es soll eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung eingeleitet werden, die sich nach dem klinischen Zustand des Patienten richtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD‑1/PDL‑1(Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01FF11.

Wirkmechanismus
Sugemalimab ist ein vollständig hu­maner monoklonaler Im­mun­glo­bu­lin-G4-Antikörper. Es bindet spezifisch an PD‑L1 (Programmed-Cell-Death-Ligand-1) und blo­ckiert so dessen Bindung an PD‑1. PD‑L1 kann, wenn es auf Tumorzellen und tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert wird, zur Hemmung ei­ner antitumoralen Im­mun­ant­wort beitragen. Die Bindung von PD‑L1 an die Re­zep­tor­en PD‑1 und CD80 (B7‑1), die sich auf T‑Zel­len und antigenpräsentierenden Zel­len befinden, unterdrückt die Aktivität zytotoxischer T‑Zel­len, die T‑Zellproliferation und die Zytokinproduktion. Die Blockade von PD‑L1/PD‑1- und PD‑L1/CD80‑Interaktionen hebt die Hemmung von Im­mun­ant­worten auf, ohne eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) zu induzieren.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC
GEMSTONE-302: Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zu Sugemalimab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie bei Patienten in der Erstlinientherapie mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑III‑Studie (GEMSTONE‑302) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Sugemalimab in Kombination mit ei­ner pla­tin­ba­sierten Chemotherapie zur Be­handlung von Erwachsenen im Alter von ≥ 18 Jahren mit histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten (Stadium IV) squamösen oder nicht squamösen NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen, ALK-Fusionen, ROS1- oder RET-Translokationen untersucht. Abgesehen von der Untersuchung auf den EGFR-Mutationsstatus bei Teilnehmern mit nicht squamösem NSCLC war die Untersuchung auf genomische Tumoraberrationen/onkogene Treiber für die Aufnahme in die Studie nicht obligatorisch. Die Teilnehmer mussten für den PD‑L1‑Assay formalinfixierte Ge­we­beproben des Tumors bereitstellen. Die PD‑L1‑Expression wurde in ei­nem Zentrallabor mittels Immunhistochemie unter Anwendung des Ventana PD‑L1 (SP263) Assays auf ei­nem BenchMark Autos­tainer Assay (Roche Tissue Diagnostics, Oro Valley, AZ, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers bewertet. Ausgeschlossen wurden Teilnehmer mit ei­ner Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit dem Erhalt ei­nes systemischen immunsuppressiven Arzneimittels innerhalb von 2 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung und mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt vom Prüfarzt gemäß RECIST v1.1. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), das PFS bei Teilnehmern mit ei­ner PD‑L1‑Expression von ≥ 1 % (bewertet von den Prüfärzten gemäß RECIST v1.1), die objektive Ansprechrate (ORR), bewertet von den Prüfärzten gemäß RECIST v1.1, und die Dauer des Ansprechens (DoR). Der Fehler vom Typ I wurde durch sequenzielle Tests in der Reihenfolge PFS, OS, PFS bei Teilnehmern mit PD‑L1‑Expression ≥ 1 % sowie ORR kontrolliert.

Es wurden insgesamt 479 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip (2:1) ei­ner Be­handlung zugewiesen:

• für squamöse NSCLC: Sugemalimab 1 200 mg mit Car­bo­pla­tin AUC = 5 mg/ml/min und Pa­cli­ta­xel 175 mg/m² intravenös alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen, gefolgt von Sugemalimab 1 200 mg alle 3 Wochen

• für nicht squamöse NSCLC: Sugemalimab 1 200 mg mit Car­bo­pla­tin AUC = 5 mg/ml/min und Pe­me­tre­xed 500 mg/m² intravenös alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen, gefolgt von Sugemalimab 1 200 mg und Pe­me­tre­xed 500 mg/m² alle 3 Wochen

oder

• Placebo plus dieselben pla­tin­ba­sierten Chemotherapieschemata für squamöse oder nicht squamöse NSCLC wie die Grup­pe, die Sugemalimab für bis zu 4 Zyklen erhielt; anschließend Placebo für squamöse NSCLC oder Placebo plus Pe­me­tre­xed für nicht squamöse NSCLC.

Die Höchstdauer der Be­handlung mit Sugemalimab oder Placebo betrug 35 Zyklen (ca. 2 Jahre) oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, Auftreten inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung, Tod oder anderen im Prüfplan festgelegten Gründen.

Teilnehmer, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und bei denen eine vom Prüfarzt bestätigte radiologische Krankheitsprogression auftrat, konnten auf eine Sugemalimab-Mo­notherapie umgestellt werden.

Während des ersten Jahres des Be­handlungszeitraums wurden Beurteilungen mittels Bildgebung in der 6. und 12. Woche nach der ersten Do­sis und danach alle 9 Wochen durchgeführt; nach ei­nem Jahr wurden die Beurteilungen mittels Bildgebung alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Loss to follow-up, bis zum Tod oder bis zum Ende der Studie durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintritt.

Alle Teilnehmer waren Asiaten und hatten NSCLC im Stadium IV; das Durchschnittsalter betrug 63,0 Jahre; 80,0 % waren Männer; 73,3 % waren ehemalige oder derzeitige Raucher; 38,8 % waren ≥ 65 Jahre; 40,1 % hatten squamöse NSCLC; 59,9 % hatten nicht squamöse NSCLC; 60,8 % hatten eine PD‑L1‑Expression von ≥ 1 % des Tumors; 11,9 % hatten bei Studienbeginn Le­bermetastasen; 14,0 % hatten bei Studienbeginn Hirnmetastasen; 82,5 % hatten einen ECOG‑Leistungsstatus von 1.

Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 10 Zyklen (Spanne: 1 bis 49) mit ei­ner medianen Dauer von 7,15 Monaten für Sugemalimab ge­genüber 6 Zyklen (Spanne: 1 bis 44) mit ei­ner medianen Dauer von 4,6 Monaten für Placebo. Die Ergebnisse der Wirk­samkeitsstudie GEMSTONE‑302 sind in Tabelle 4, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 4. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie GEMSTONE‑302

KI = Konfidenzintervall, ORR = Objektive Ansprechrate
* vom Prüfarzt beurteilt
^† Die Hazard Ratio (HR) basiert auf dem stratifizierten Cox-Modell. Der p‑Wert basiert auf dem stratifizierten Log-Rank-Test. Die 3 Stratifizierungsfak­toren sind der ECOG-Leistungsstatus, PD‑L1 und der Histologietyp bei Ran­do­mi­sie­rung. Weitere Erläuterungen zum Histologietyp siehe unten.
^§ Der p‑Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status, Histologietyp und PD‑L1 bei Ran­do­mi­sie­rung.^¶

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve für das vom Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben – ITT-Population – Studie GEMSTONE‑302

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens – ITT-Population – Studie GEMSTONE‑302

Abbildung 3. Forest-Plot des PFS – Studie GEMSTONE‑302

Anmerkung: Die Subgruppenanalysen wurden nicht auf Fehler 1. Art kontrolliert.

Eine Subgruppenanalyse zeigte Verbesserungen im PFS unter Sugemalimab, unabhängig vom histologischen Subtyp und der PD‑L1‑Expression, die mit der gesamten Intent-to-Treat-Population (ITT) übereinstimmen.

Konsolidierungstherapie des nicht resezierbaren Stadium-III-Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms

GEMSTONE-301: Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zu Sugemalimab als Konsolidierungstherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem, Stadium-III-Nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die nach ei­ner gleichzeitigen oder sequentiellen Chemoradiotherapie keine Krankheitsprogression entwickelt haben.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Sugemalimab als Mo­notherapie zur Be­handlung von Erwachsenen im Alter ≥ 18 Jahre mit histologisch oder zytologisch bestätigtem nicht resezierbarem Stadium-III-NSCLC (gestuft nach der Klassifikation der In­ter­na­tio­nal Association for the Study of Lung Cancer [IASLC], Version 8) ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-, ROS1-genomische Tumoraberrationen, deren Er­krankung nach gleichzeitiger oder sequentieller Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist, wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (GEMSTONE-301) untersucht. Abgesehen von Tests des EGFR-Mutationsstatus bei Teilnehmern mit nicht-plat­ten­e­pi­the­li­alem NSCLC war ein Test auf genomische Tumoraberrationen/onkogene Treiber für die Aufnahme in die Studie nicht verpflichtend. Die Bestimmung auf den PD-L1-Status war nicht verpflichtend und wurde nicht systematisch durchgeführt. Die Teilnehmer hatten mindestens 2 Zyklen ei­ner definitiven pla­tin­ba­sierten Chemotherapie mit Strahlentherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studie abgeschlossen. Teilnehmende wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Vorgeschichte ei­ner Autoimmunerkrankung hatten oder innerhalb von 1 Woche vor der Ran­do­mi­sie­rung systemische immunsuppressive Arzneimittel (einschließlich ei­ner systemischen Cor­ti­co­ste­roidbehandlung ent­sprechend > 10 mg/Tag Pred­ni­son) erhalten hatten.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch ein verblindetes unabhängiges zen­tra­les Prüfgremium (blinded independent central review committee, BICR) gemäß RECIST v1.1. Wichtiger sekundärer Endpunkt ist das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt wurden 381 Patienten randomisiert (2:1) Grup­pen zugeteilt, um
• Sugemalimab 1 200 mg intravenös alle 3 Wochen zu erhalten oder
• Placebo intravenös alle 3 Wochen zu erhalten.

Die maximale Be­hand­lungs­dauer mit Sugemalimab oder Placebo betrug zwei Jahre oder bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder inakzeptabler Toxizität.

Während des ersten Jahres der Be­handlungsperiode wurden bildgebende Untersuchungen alle 9 Wochen durchgeführt; nach 1 Jahr: Bildgebungsuntersuchungen wurden alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Er­krankung, Verlust der Nachverfolgung, Tod oder Studienende durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintrat.

Alle Teilnehmer waren Asiaten; 27,8 % hatten NSCLC im Stadium IIIa, 55,4 % im Stadium IIIb und 16,0 % im Stadium IIIc; 92,1 % waren männlich, das mediane Alter betrug 61 Jahre; 69,8 % hatten Plattenepithel-NSCLC, 29,7 % nicht-plattenepithel-NSCLC, 69,6 % hatten einen ECOG-Score von 1. 7,1 % waren aktuelle Raucher, 77,7 % ehemalige Raucher, 15,2 % Nichtraucher. 66,7 % erhielten vor der Ran­do­mi­sie­rung eine gleichzeitige Chemoradiotherapie, und 33,3 % erhielten eine sequentielle Chemoradiotherapie. Von 175 Teilnehmern mit verfügbarem PD-L1-Expressionstest hatten 54,3 % ≥ 1 % und 45,7 % < 1 %.

Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 12 Zyklen (Spanne 1 bis 72) mit ei­ner medianen Dauer von 9,0 Monaten für Sugemalimab ge­genüber 10,0 Zyklen (Spanne 1 bis 60) mit ei­ner medianen Dauer von 7,6 Monaten für Placebo.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS in der Sugemalimab-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe [Hazard Ratio (HR) = 0,65 (95 % KI: 0,50; 0,84), p = 0,0012] bei der abschließenden PFS-Analyse. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse (progressionsfreies Überleben) mit längerer Nachbeobachtungszeit und die OS-Ergebnisse (Gesamtüberleben) der Studie GEMSTONE-301 sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 39,6 Monate.

Tabelle 5. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie GEMSTONE-301

KI = Konfidenzintervall, NR = Nicht erreicht
† Hazard Ratio (HR) basiert auf dem stratifizierten Cox-Modell. Die 3 Stratifikationsfak­toren sind ECOG-Performance-Score, Chemoradiotherapie und Gesamtdosis der Strahlentherapie.

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (PFS) beurteilt durch BICR – Intent-to-Treat-Analyse – Studie GEMSTONE-301

Abbildung 5. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) – Intent-to-Treat-Analyse – Studie GEMSTONE-301

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sugemalimab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien an Kindern und Jugendlichen für die Be­handlung des Lungenkarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Immunogenität
In der Phase-3-Studie Stadium IV NSCLC (GEMSTONE-302) betrug die Prävalenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) 17 % (53 Patienten), wobei 9 % (28 Patienten) als therapieinduziertes ADA auftraten.

In der Phase-3-Studie Stadium III NSCLC (GEMSTONE-301) betrug die Prävalenz von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) 10,6 % (27 Patienten), wobei 5,9 % (15 Patienten) als therapieinduziertes ADA auftraten.

Es wurde kein Hinweis darauf gefunden, dass ADA einen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit haben, allerdings sind die Daten noch begrenzt.

Die PK von Sugemalimab wurde anhand von Populations-PK(Pop-PK)-Analysen mit Kon­zen­tra­tionsdaten von 1 002 Teilnehmern definiert, die Sugemalimab-Dosen im Bereich von 3 bis 40 mg/kg und eine feste Do­sis von 1 200 mg in­tra­ve­nös alle 3 Wochen erhielten.

Resorption
Sugemalimab wird durch in­tra­ve­nöse Infusion verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Nach ei­ner Einzeldosis- und Mehrfachdosen-Eskalationsstudie zu Sugemalimab (n = 29) stieg die Sugemalimab-Exposition (AUC und C_max) innerhalb des Dosierungsbereichs von 3 mg/kg bis 40 mg/kg, einschließlich ei­ner festen Do­sis von 1 200 mg in­tra­ve­nös alle 3 Wochen, in et­wa dosisproportional an. Nach mehr­fachen in­tra­ve­nösen Infusionen von 1 200 mg alle 3 Wochen (n = 16) kam es zu ei­ner et­wa 2‑fachen Akkumulation der Sugemalimab-Exposition (d. h. R_acc[Cmax] und R_acc[AUC] lagen bei 1,74 bzw. 2,00).

Verteilung
Aus der Studie GEMSTONE‑302 ergab sich, dass ent­sprechend ei­ner begrenzten extravaskulären Verteilung von monoklonalen Antikörpern das Verteilungsvolumen von Sugemalimab im Steady-State (V_ss) aus der Pop-PK-Analyse gering war.

Die PopPK-Analyse schätzte den geometrischen Mittelwert (CV %) von Vss auf:

• 5,56 L (21 %) bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV (Studie GEMSTONE-302).

• 4,74 L (20 %) bei Patienten mit NSCLC im Stadium III (Studie GEMSTONE-301).

Biotransformation
Als Antikörper wird Sugemalimab über unspezifische Wege abgebaut; der Stoffwechsel trägt nicht zu sei­ner Clearance bei.

Elimination
In der PopPK-Analyse wurde der geometrische Mittelwert (CV %) der Gesamtkörper-Clearance (CL) nach ei­ner Einzeldosis auf 0,235 L/Tag (24,2 %) bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV aus der Studie GEMSTONE-302 und auf 0,214 L/Tag (23,8 %) bei Patienten mit NSCLC im Stadium III aus der Studie GEMSTONE-301 geschätzt. Im Steady-State ist die Elimination et­was geringer als nach ei­ner Einzeldosis, was auf die zielvermittelte Wirkstoffdisposition zurückzuführen ist. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Eliminationshalbwertszeit (t_1/2), geschätzt aus dem PopPK-Modell, betrug et­wa 17,9 Tage (25,6 %) am Ende von Zyklus 1 bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV (Studie GEMSTONE-302) und 16,6 Tage (20,8 %) am Ende von Zyklus 1 bei Patienten mit NSCLC im Stadium III (Studie GEMSTONE-301).

Besondere Patientengruppen
Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Tumortyp und Anti-Drug-Antikörper-Status
Die Pop-PK-Analyse zeigte statistisch nicht signifikanten Einfluss der Kovariate des Alters (18‑78 Jahre) auf die Sugemalimab-Exposition. Die Auswirkungen anderer Kovariaten (Al­bu­min, Geschlecht, Anti-Drug-Antikörper und Tumortyp) auf die systemische Exposition von Sugemalimab wurden als klinisch nicht relevant angesehen. Basierend auf den Modell- und Simulationsergebnissen wird erwartet, dass eine Erhöhung der Dosierung auf 1 500 mg alle 3 Wochen für NSCLC-Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 115 kg eine vergleichbare Exposition wie bei den Patienten in den Zulassungsstudien, die 1 200 mg alle 3 Wochen erhielten, erreichen würde.

Ethnische Zugehörigkeit
Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (einschließlich NSCLC), die Sugemalimab erhielten, wurde mittels Pop-PK-Analyse bewertet, und es wurde kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK von Sugemalimab festgestellt. Insbesondere wurde bei Sugemalimab kein PK-Unterschied zwischen asi­atischen und nicht asi­atischen Teilnehmern be­ob­ach­tet.

Le­berfunktionsstörung
Die Auswirkungen ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung auf die PK von Sugemalimab wurden mithilfe von Pop-PK-Analysen bewertet. Die Kovarianzanalyse ergab keine statistisch signifikante Auswirkung von Le­berfunktionsmarkern (AST und ALT) auf die Sugemalimab-Exposition.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Auswirkung von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auf die Clearance von Sugemalimab wurde anhand von Pop-PK-Analysen bei Teilnehmern mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion untersucht. Es ergab sich kein Einfluss der Nierenfunktion auf die PK von Sugemalimab.

Mit Sugemalimab wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential oder zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Aus der Literatur geht hervor, dass der PD‑L1/PD‑1‑Signalweg in der Schwangerschaft eine Rolle spielt, indem er die mütterliche Immuntoleranz ge­genüber dem Fötus aufrechterhält. Im Mausmodell zur Schwangerschaft kann die Blockierung der PD‑L1‑Signalübertragung die Immuntoleranz ge­genüber dem Fötus aufheben und die Zahl der Fehlgeburten erhöhen. In der Literatur wurden keine fötalen Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Blockierung des PD‑L1/PD‑1-Signalwegs beschrieben, aber bei Mäusen mit PD-1- und PD-L1-Gen-Knockout wurden immunbedingte Krankheiten be­ob­ach­tet. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann die Exposition des Fötus ge­genüber Sugemalimab das Risiko für die Entwicklung immunologischer Störungen oder die Veränderung normaler Immunreaktionen erhöhen.

In 4- und 26‑wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen lässt die Exposition ge­genüber Sugemalimab, das einmal wöchentlich in­tra­ve­nös verabreicht wurde, keine besonderen Gefahren erkennen, mit Ausnahme von zwei Beobachtungen an den Augen bei weib­li­chen Tieren unter hoher Do­sis: 1 Fall von Netzhautdepigmentierung und 1 Fall von mittelgroßer fokaler Hornhauttrübung bei 200 mg/kg, was et­wa dem 16- bzw. 18‑fachen der klinischen AUC bei der empfohlenen klinischen Humandosis ent­spricht.

His­ti­din
His­ti­din-Mo­no­hy­dro­chlo­rid
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E 421)
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusionsleitung gemischt werden, mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 genannten.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
36 Monate

Ver­dün­ntes Arzneimittel zubereitet zur Infusion
Die chemische und physikalische Stabilität bei Verwendung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2°C bis 8°C und für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) ab dem Zeitpunkt der Zu­be­reitung nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und sollen nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

20 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in ei­ner Durchstechflasche aus Typ‑1‑Glas mit ei­nem Elas­to­merstopfen und ei­nem blauen Flip-off-Alu­mi­ni­umverschluss, die 600 mg Sugemalimab enthält.

Pa­ckungsgröße: 2 Durch­stech­fla­schen.

Cejemly wird als Durchstechflasche zum Einmalgebrauch bereitgestellt und enthält keine Konservierungsstoffe. Bei der Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung muss eine aseptische Technik angewandt werden.

Siehe die Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SmPC) von platinhaltigen Chemotherapeutika und Pe­me­tre­xed oder Pa­cli­ta­xel für die Zu­be­reitung.

Zu­be­reitung und Anwendung von Cejemly Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

1. Die Durchstechflasche nicht schüt­teln.

2. 1 200‑mg‑Do­sis
   Mit ei­ner ste­rilen Spritze 20 ml aus jeder der 2 Durch­stech­fla­schen (insgesamt 40 ml) an Cejemly entnehmen und dieses in einen 250mlInfusionsbeutel mit 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung (9 mg/ml) für eine Gesamtdosis von 1 200 mg überführen. Die ver­dünnte Lö­sung durch vorsichtiges Schwenken mischen. Die Lö­sung nicht einfrieren oder schüt­teln.
   1 500‑mg‑Do­sis
   Mit ei­ner ste­rilen Spritze 20 ml aus jeder der 2 Durch­stech­fla­schen und 10 ml aus 1 Durchstechflasche (insgesamt 50 ml) an Cejemly entnehmen und dieses in einen 250mlInfusionsbeutel mit 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung (9 mg/ml) für eine Gesamtdosis von 1 500 mg überführen. Die ver­dünnte Lö­sung durch vorsichtiges Schwenken mischen. Die Lö­sung nicht einfrieren oder schüt­teln.

3. Nicht gleichzeitig andere Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung verabreichen. Die Infusionslösung ist über eine Infusionsleitung zu verabreichen, die einen ste­rilen In-Line- oder Add-on-Filter aus Polyethersul­fon (PES) mit nied­ri­ger Pro­te­inbindungskapazität und ei­ner Porengröße von 0,22 Micron enthält.

4. Die ver­dünnte Lö­sung vor der Ver­ab­rei­chung Raumtemperatur annehmen lassen.

5. Ungenutzte Reste in der Durchstechflasche verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.