Libmeldy 2–10 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

Libmeldy (Atidarsagen autotemcel) ist eine mit genetisch veränderten autologen CD34⁺-Zel­len an­ge­rei­cher­te Population mit hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC), die ex vivo unter Verwendung ei­nes lentiviralen Vektors mit Expression des Gens für hu­mane Arylsul­fatase A (ARSA) transduziert wurden.

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Libmeldy enthält Atidarsagene Autotemcel mit ei­ner chargenabhängigen Kon­zen­tra­tion ei­ner mit genetisch veränderten autologen CD34⁺-Zel­len an­ge­rei­cher­ten Population. Das Arzneimittel ist in ei­nem oder mehreren Infusionsbeuteln verpackt, die insgesamt eine Dis­per­sion von 2‑10 x 10⁶ Zel­len/ml ei­ner mit le­bens­fä­hi­gen CD34⁺-Zel­len an­ge­rei­cher­ten Population enthalten, die ei­ner Lö­sung mit Kryokonservierungsmittel suspendiert ist.

Jeder Infusionsbeutel enthält 10 bis 20 ml von Libmeldy.

Die quantitativen Angaben zum Arzneimittel, einschließlich der Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (siehe Abschnitt 6), sind dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) im Deckel des für den Transport verwendeten Kryoversandbehälters zu entnehmen.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Na­tri­um pro ml und 55 mg Di­me­thyl­sul­fo­xid (DMSO) pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le, siehe Abschnitt 6.1.

Libmeldy wird an­ge­wendet zur Be­handlung von metachromatischer Leukodystrophie (MLD), die durch Mutationen in beiden Allelen des Gens für die Arylsul­fatase A (ARSA) gekennzeichnet ist, welche zu ei­ner Verringerung der enzymatischen Ak­ti­vi­tät von ARSA führt:

• bei Kindern mit im präsymptomatischen späten Säuglings- (pre-symptomatic late infantile, PSLI) oder präsymptomatischen frühen Kindesalter (pre-symptomatic early juvenile, PSEJ) auftretenden Formen,

• bei Kindern mit der im frühsymptomatischen frühen Kindesalter (early symptomatic early juvenile, ESEJ) auftretenden Form, die jedoch noch selbständig gehen kön­nen, vor dem Einsetzen ei­ner kognitiven Verschlechterung (siehe Abschnitt 5.1).

Libmeldy muss in ei­nem qualifizierten Be­handlungszentrum von ei­nem Arzt an­ge­wendet werden, der über Er­fahrung in der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (Haematopoietic Stemm Cell Transplantation, HSZT) verfügt und in der Anwendung und im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist.

Dosierung

Libmeldy ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4) und darf nur einmal verabreicht werden.

Die Do­sis von Libmeldy muss auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Infusion festgelegt werden.

Die Be­handlung be­steht aus ei­ner einzelnen Do­sis zur Infusion, die eine Dis­per­sion von le­bens­fä­hi­gen CD34+-Zel­len in ei­nem oder mehreren Infusionsbeuteln enthält.

Die empfohlene Mindestdosis von Libmeldy beträgt 3 × 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg Körpergewicht. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 30 × 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg verabreicht.
Weitere Informationen zur Do­sis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt (LIS) zu entnehmen.

Mobilisation von peripheren Blutstammzellen und Apherese
Die autologen CD34⁺-Zel­len werden aus mobilisierten Blutstammzellen (mobilised peripheral blood, mPB) isoliert. Dies erfolgt mittels Aphereseverfahren im Anschluss an die Mobilisation aus dem peripheren Blut.

Für die Herstellung von Libmeldy müssen dem Patienten mindestens 8 × 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg entnommen werden, denn der optimale Bereich liegt bei 20–30 × 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg.
Die Mindestanzahl an CD34⁺-Zel­len kann im Rahmen von ei­nem oder mehreren Apheresetagen gewonnen werden.

Wenn nach der Herstellung des Arzneimittels die Libmeldy-Mindestdosis von 3 × 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg nicht erreicht wird, muss dem Patienten möglicherweise ein wei­te­res Mobilisationsprotokoll mit ei­nem oder mehreren Apheresezyklen durchgeführt werden, um mehr Zel­len für die zusätzliche Herstellung zu erhalten (siehe Mobilisation und Apherese in Abschnitt 5.1).

Es ist außerdem eine zusätzliche Gewinnung von HSPC mit mindestens 2 × 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg zur Anwendung als Backup erforderlich, falls die Qualität von Libmeldy nach Beginn der myeloablativen Konditionierung und vor der Libmeldy-Infusion beeinträchtigt ist oder es zu ei­nem Scheitern des primären Engraftments oder zu ei­ner länger anhaltenden Knochenmarkaplasie nach der Be­handlung mit Libmeldy kommt (siehe Abschnitt 4.4).
Diese Zel­len müssen dem Patienten entnommen und im Einklang mit den in der jeweiligen Einrichtung üblichen Verfahren vor der myeloablativen Konditionierung kryokonserviert werden. Die Back-up-Zel­len kön­nen entweder mittels mPB-Apherese oder Knochenmarkentnahme gewonnen werden.

Mobilisation von Stammzellen aus dem peripheren Blut
Bei den Patienten ist eine HSPC-Mobilisation mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) mit oder ohne Ple­ri­xa­for und an­schlie­ßen­der Apherese durchzuführen, um CD34⁺-Stammzellen für die Herstellung des Arzneimittels zu erhalten (siehe Abschnitt 5.1 bzgl. ei­ner Beschreibung des in klinischen Studien verwendeten Mobilisationsschemas).

Vorbehandlung Konditionierung

Der behandelnde Arzt sollte bestätigen, dass die Ver­ab­rei­chung ei­ner autologen HSPC-Gentherapie bei dem Patienten klinisch ange­mes­sen ist, bevor mit der myeloablativen Konditionierung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.4).
Vor der Infusion von Libmeldy ist eine myeloablative Konditionierung erforderlich, um ein effizientes Engraftment der genetisch veränderten autologen CD34⁺-Zel­len zu begünstigen (Abschnitt 5.1 enthält eine Beschreibung des in klinischen Studien verwendeten Myeloablationsregimes).
Als Arzneimittel zur Konditionierung wird Bu­sul­fan empfohlen.

Mit der myeloablativen Konditionierung sollte erst begonnen werden, wenn das vollständige Set an Infusionsbeuteln, aus denen sich die Libmeldy-Do­sis zusammensetzt, bei dem qualifizierten Be­handlungszentrum eingegangen ist und dort gelagert wurde und die Verfügbarkeit der zusätzlich entnommenen Backup-Zel­len bestätigt ist.

Es wird empfohlen, dass die Patienten gleichzeitig mit dem Konditionierungsschema und vor der Be­handlung mit Libmeldy im Einklang mit den vor Ort geltenden Richtlinien eine Prophylaxe ge­gen die Venenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) und damit verbundene Kom­plikationen aufgrund ei­ner Endothelschädigung, d. h. transplantationsassoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TA-TMA) oder atypisches hämolytisch-urämisches Syn­drom (aHUS), erhalten.

Abhängig von dem je­weils an­ge­wendeten myeloablativen Konditionierungsschema sollte auch eine Prophylaxe ge­gen Krampfgeschehen in Betracht gezogen werden. Phe­ny­toin wird nicht empfohlen, da es die Clearance von Bu­sul­fan erhöhen könnte.

Zur Prävention und Be­handlung von Infektionen, insbesondere in der neu­tro­penischen Phase nach der Konditionierung, sollte die pro­phy­laktische und empirische Anwendung von Arzneimitteln ge­gen Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, im Einklang mit den vor Ort geltenden Richtlinien eine routinemäßige Überwachung gängiger Vi­ren, bei denen ei­ner Reaktivierung stattfinden kann, durchzuführen. Während des Kran­ken­haus­auf­ent­haltes sollten im Einklang mit den vor Ort geltenden Standards Infektionskontrollmaßnahmen und Isolierungsverfahren an­ge­wendet werden.

Prämedikation

Es wird empfohlen, 15 bis 30 Minuten vor der Infusion von Libmeldy eine Prämedikation mit in­tra­ve­nösem Chlorpheniramin (0,25 mg/kg, maximale Do­sis 10 mg) oder äquivalenten Arzneimitteln zu verabreichen, um die Möglichkeit ei­ner Infusionsreaktion zu verringern.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Libmeldy wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden für Libmeldy keine Studien bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Die Patienten sollten auf Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Anwendung ei­ner autologen HSPC-Gentherapie vertretbar ist. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden für Libmeldy keine Studien bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Die Patienten sollten auf Le­ber­funk­tions­stö­run­gen untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Anwendung ei­ner autologen HSPC-Gentherapie ange­mes­sen ist Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Libmeldy wurden bei Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der Krankheit (d. h. mit typischem Beginn jenseits des Alters von 7 Jahren) noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Libmeldy ist nur für die in­tra­ve­nöse Infusion bestimmt.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Zel­len. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten daher ange­mes­sene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten beim Umgang mit dem Produkt zu vermeiden.

Vorbereitung der Infusion
Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Pa­ti­en­ten­in­for­ma­ti­on­en auf den Libmeldy-Infusionsbeuteln und den Begleitunterlagen übereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Zeitpunkt des Auftauens und der Infusion von Libmeldy sollte zeitlich ent­sprechend abgestimmt werden. Der Zeitpunkt des Beginns der Infusion sollte vorab bestätigt und auf das Auftauen abgestimmt werden, damit Libmeldy für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Zur Erhaltung der Viabilität des Produkts wird empfohlen, Libmeldy sofort nach dem Auftauen zu infundieren. Die Infusion muss innerhalb von 2 Stunden nach dem Zeitpunkt des Auftauens durchgeführt werden.

Anwendung
Das Produkt sollte als in­tra­ve­nöse Infusion über einen zen­tra­len Venenkatheter verabreicht. Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel Arzneimittel infundiert werden. Jeder Beutel sollte innerhalb von ca. 30 Minuten mit ei­ner Infusionsrate von maximal 5 ml/kg/h infundiert werden. Das empfohlene Infusionsset be­steht aus ei­nem Bluttransfusionsset, das mit ei­nem 200-µm-Filter ausgestattet ist (siehe Abschnitt 6.6).

Ausführliche Anweisungen zu Zu­be­reitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle ei­ner versehentlichen Exposition und Beseitigung von Libmeldy, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Vorhergehende Be­handlung mit ei­ner Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen.

Es sind Ge­gen­anzeigen ge­gen die Mobilisation und die Arzneimittel zur Myeloablation zu berücksichtigen.

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Be­zeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfallsdatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Libmeldy darf nicht an­ge­wendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) und die Identität des Patienten nicht übereinstimmen.

Schnell fortschreitende Phase der Er­krankung

Die Be­handlung mit Libmeldy sollte durchgeführt werden, bevor die Er­krankung in ihre schnell fortschreitende Phase gelangt.
Die Eignung für die Be­handlung mit Libmeldy sollte zunächst vom behandelnden Arzt durch eine vollständige neurologische Untersuchung, eine Beurteilung der mo­to­ri­schen Funktion und eine auf das Alter des Patienten abgestimmte neurokognitive Untersuchung abgeklärt werden.
Vor Beginn der Zel­lenentnahme und vor Beginn der Konditionierung sollte der behandelnde Arzt überprüfen, ob die Gabe der autologen HSPC-Gentherapie nach wie vor bei dem Patienten klinisch ange­mes­sen und die Be­handlung mit Libmeldy weiterhin indiziert ist.

Mobilisation und myeloablative Konditionierung von Arzneimitteln

Es sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Mobilisation und myeloablativen Konditionierung von Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Kom­plikationen im Zusammenhang mit ei­nem zen­tra­len Venenkatheter (ZVK), einschließlich Infektionen und Thrombosen

In klinischen Studien wurde über Infektionen im Zusammenhang mit der Verwendung von ZVKs berichtet, und es be­steht ein ZVK-assoziiertes Thromboserisiko. Die Patienten sollten engmaschig auf mögliche Infektionen und katheterbedingte Er­eignisse überwacht werden.

Übertragung ei­nes Infektionserregers

Obwohl Libmeldy auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, be­steht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Libmeldy anwenden, müssen daher die Patienten nach der Be­handlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf ent­sprechend behandeln.

Interferenz mit virologischen Tests

Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur Herstellung von Libmeldy verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falschpositiv ausfallen. Daher sollten Patienten, die Libmeldy erhalten haben, nicht mit ei­nem PCR-basierten Assay hinsichtlich ei­ner HIV-Infektion gescreent werden.

Spende von Blut, Organen, Ge­we­ben und Zel­len

Patienten, die mit Libmeldy behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Ge­we­be und keine Zel­len für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind im Patientenpass enthalten, der den Patienten nach der Be­handlung ausgehändigt werden muss.

Über­emp­find­lich­keit und infusionsbedingte Reaktionen

Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, kön­nen auf Di­me­thyl­sul­fo­xid (DMSO) in Libmeldy zurückzuführen sein. Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, während der Infusion und nach der Infusion jedes Beutels Libmeldy gemäß Standards der Einrichtung sind die Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauer­stoffsättigung) und das Auftreten von Symptomen zu überwachen.
Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte außerdem pro Stunde nur ein Beutel Arzneimittel infundiert werden und vor Beginn der Infusion des nächsten Beutels sollte sicher­ge­stellt werden, dass keine allergische Reaktion vom Soforttyp auftritt.

Scheitern der Rekonstitution nach der Transplantation (fehlendes Engraftment)

In klinischen Studien blieb die Rekonstitution des Knochenmarks nach der Transplantation (Engraftment) bei kei­nem Patienten aus, wie durch die Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut ge­mes­sen wurde. Das Scheitern des Neutrophilen-Engraftments ist ein kurzfristiges, aber potenziell bedeutendes Risiko. Es ist definiert als Nichterreichen ei­ner absoluten Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zel­len/μl ohne Anzeichen für eine Rekonstitution des Knochenmarks (d. h. hypozelluläres Knochenmark) an Tag 60 nach der Libmeldy-Infusion. Im Falle ei­nes fehlenden Engraftments sollten die nicht transduzierten Backup-Stammzellen im Einklang mit den lokalen Standards infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Länger anhaltende Zytopenie

Die Patienten kön­nen nach der myeloablativen Konditionierung und der Libmeldy-Infusion mehrere Wochen lang schwere Zytopenien aufweisen, beispielsweise eine schwere Neu­tro­pe­nie [definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500 Zel­len/μl] und eine verlängerte Throm­bo­zyto­pe­nie. In klinischen Studien betrug die mediane Anzahl der Tage mit absoluter Aplasie 6 (Bereich 2–29 Tage, d. h. bis zu 4 Wochen) und die mediane Anzahl der Tage von der Be­handlung mit Libmeldy bis zum Engraftment der Neutrophilen 38 (Bereich 18–50 Tage, d. h. bis zu 7 Wochen). Die Patienten sollten daher nach der Infusion mindestens 7 Wochen lang auf Anzeichen und Symptome ei­ner Zytopenie überwacht werden.
Die Ery­thro­zy­ten sind nach me­di­zi­ni­schem Ermessen zu überwachen, bis ein Engraftment dieser Zel­len und eine Rekonstitution erreicht sind. Der me­di­zi­ni­schen Einschätzung und den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung ent­sprechend sollte eine unterstützende Transfusion von Ery­thro­zy­ten und Blutplättchen erfolgen. Beim Auftreten klinischer Symptome, die auf eine An­ämie hinweisen, sollten unverzüglich die Bestimmung der Anzahl der Blutzellen und andere geeignete Tests in Betracht gezogen werden.
Wenn die Zytopenie trotz der Anwendung von Granulozyten-mobilisierenden Arzneimitteln länger als sieben bis acht Wochen anhält, sollten die nicht-transduzierten Backup-Stammzellen infundiert werden. Wenn die Zytopenie trotz der Infusion der nicht-transduzierten Backup-Stammzellen persistiert, sollten alterna­ti­ve Be­handlungen in Betracht gezogen werden.

Verzögertes Thrombozyten-Engraftment

Ein Thrombozyten-Engraftment ist definiert als der erste von drei auf­ein­an­der­fol­gen­den Tagen mit Thrombozytenwerten ≥ 20 x 10⁹/l, die nach der Libmeldy-Infusion erhalten wurden, wobei 7 Tage unmittelbar vor dem sowie während des Beurteilungszeitraums (bis zu 60 Tage nach der Gentherapie) keine Thrombozytentransfusion stattgefunden haben darf.
In klinischen Studien betrug die mediane Anzahl der Tage von der Be­handlung mit Libmeldy bis zum Thrombozyten-Engraftment 35 (Bereich 11–109 Tage). Bei vier von 49 Patienten (8 %) war das Thrombozyten-Engraftment verzögert (Median: 85,5 Tage, Bereich 67–109 Tage), jedoch nicht verbunden mit ei­ner erhöhten Inzidenz von Blutungen. Alle Patienten (N = 49) erhielten im Rahmen der Standardbehandlung/Prophylaxe eine unterstützende Thrombozytentransfusion. Die Thrombozytenzahl sollte nach me­di­zi­ni­schem Ermessen überwacht werden, bis ein Engraftment dieser Zel­len und eine Rekonstitution erreicht sind. Eine unterstützende Thrombozytentransfusion sollte der me­di­zi­ni­schen Einschätzung und den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung ent­sprechend erfolgen.

Metabolische Azidose

Vor ei­ner Be­handlung mit Libmeldy sollten das Vorhandensein ei­ner renalen tubulären Azidose sowie die Risiken in Verbindung mit dem Konditionierungsarzneimittel und die Risiken des Gentherapieverfahrens, die zur Entwicklung ei­ner metabolischen Azidose beitragen kön­nen, abgeklärt werden. Der Säu­re-Base-Status sollte während der gesamten Konditionierung überwacht werden, bis der Patient kei­nem metabolischen Stress mehr ausgesetzt ist. Der behandelnde Arzt sollte zusätzlich zu et­waigen anderen erforderlichen Be­handlungen die Gabe von Na­tri­um­bi­car­bo­nat in Betracht ziehen und versuchen, alle gleichzeitig vorliegenden Nebenwirkungen, die zu ei­ner metabolischen Azidose beitragen könnten, zu korrigieren.

Überwachung der Schilddrüsenfunktion

Bei manchen Patienten wurde in klinischen Studien ein vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg von Thyreotropin (TSH), freiem T4 (FT4; Thyroxin) und freiem T3 (FT3; Triiodthyronin) be­ob­ach­tet. In Anbetracht der Tatsache, dass Schilddrüsenerkrankungen möglicherweise durch eine kritische Er­krankung überdeckt oder durch Begleitmedikamente hervorgerufen werden kön­nen, sollten Patienten vor der Be­handlung mit Libmeldy, wie auch für kurze Zeit nach der Be­handlung und danach bei Bedarf hinsichtlich der Funktion und Struktur ihrer Schilddrüse untersucht werden.

Risiko ei­ner Insertionsonkogenese

Nach der Be­handlung mit Libmeldy be­steht ein theoretisches Risiko zur Ausbildung ei­ner Leukämie oder ei­nes Lymphoms. Falls bei ei­nem Patienten, der Libmeldy erhalten hat, eine Leukämie oder ein Lymphom festgestellt wird, sollten Blutproben für die Integrationsstellenanalyse entnommen werden.

Anti-ARSA-Antikörper

Alle Patienten (N = 39) in den klinischen Studien wurden auf Anti-ARSA-Antikörper (AAA) getestet und 15 % hatten ein positives Ergebnis. Ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten, die entweder im Rahmen ei­nes Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt wurden, wiesen positive AAA-Ergebnisse auf. Die Titer waren im Allgemeinen nied­rig und die meisten Fälle waren spontan oder nach Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab reversibel (siehe Abschnitt 4.8).
Die Überwachung auf AAA wird vor der Be­handlung sowie 1 bis 2 Monate lang nach der Gentherapie und dann 6 Monate, 1 Jahr, 3 Jahre, 5 Jahre, 7 Jahre, 9 Jahre, 12 Jahre und 15 Jahre nach der Be­handlung empfohlen.
Bei Krankheitsbeginn oder bedeutsamer Krankheitsprogression wird eine zusätzliche AAA‑Überwachung empfohlen.

Serologische Untersuchungen

Libmeldy wurde nicht bei Patienten mit HIV-1-, HIV-2-, HTLV-1-, HTLV-2-, HBV-, HCV- oder Mykoplasmainfektion untersucht.
Alle Patienten sollten vor der Mobilisation auf HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV und Mykoplasmen getestet werden, um die Annahme des zellulären Ausgangsmaterials für die Herstellung von Libmeldy zu gewährleisten.

Anwendung von anti­retro­vira­len Medikamenten

Patienten sollten ab mindestens einen Monat vor der Mobilisation bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine anti­retro­vira­len Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Patient nach Exposition ge­genüber HIV/HTLV anti­retro­vi­ra­le Medikamente benötigt, sollte die Einleitung der Be­handlung mit Libmeldy verschoben werden, bis 6 Monate nach der Exposition ein HIV/HTLV-Western-Blot und ein Test der Vi­ruslast durchgeführt worden sind.

Nach der Infusion von Libmeldy

Nach der Infusion sind die Standardverfahren für das Patientenmanagement nach HSPC-Transplantation zu befolgen.
Der Im­mun­glo­bu­lin G-Spiegel sollte bei über 5 g/l gehalten werden, um mögliche Spätinfektionen (die später als 100 Tage nach der Therapie auftreten) in Verbindung mit ei­ner schweren Hypogammaglobinämie infolge der Apherese/Knochenmarkentnahme und Konditionierung zu verhindern.
Alle Blutprodukte, die innerhalb der ersten 3 Monate nach der Libmeldy-Infusion benötigt werden, müssen bestrahlt werden.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten werden voraussichtlich an ei­ner Langzeitnachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirk­samkeit von Libmeldy genauer zu beschreiben.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 35–560 mg Na­tri­um pro Do­sis, ent­sprechend 2 bis 28 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Na­tri­um für Erwachsene.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Libmeldy werden aufgrund der Art des Medikaments keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet.

Antiretrovirale Medikamente

Patienten sollten ab mindestens ei­nem Monat vor der Mobilisation bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine anti­retro­vira­len Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­vi­rus­impf­stoffen während oder nach der Be­handlung mit Libmeldy wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn des Konditionierungsschemas, während der Be­handlung mit Libmeldy und bis zur hämatologischen Regeneration nach der Be­handlung eine Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen nicht empfohlen.

Da Libmeldy nicht für die Anwendung bei Erwachsenen bestimmt ist, liegen keine Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Men­schen vor und es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt.

Was die Fertilität anbelangt, ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für das Arzneimittel zur myeloablativen Konditionierung zu konsultieren. Es ist zu beachten, dass der behandelnde Arzt die Eltern/Betreuer des Patienten über die Optionen zur Kryokonservierung von Spermatogonien oder Ovarialgewebe informieren sollte.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Libmeldy wurde bei 49 Patienten mit MLD evaluiert.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im integrierten Sicherheitsdatensatz betrug 5,6 Jahre (Bereich: 0,5 bis 13,2 Jahre). Drei Patienten verstarben, und insgesamt 46 Patienten blieben in der Nachbeobachtungsphase.
In Anbetracht des kleinen Patientenkollektivs ermöglichen die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle keinen vollständigen Überblick über Art und Häufigkeit dieser Er­eignisse.

Der Be­handlung mit Libmeldy gehen me­di­zinische Eingriffe voraus, d. h. die Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen durch Mobilisation des peripheren Blutes mit G-CSF mit oder ohne Ple­ri­xa­for, gefolgt von Apherese und myeloablativer Konditionierung (vorzugsweise unter Verwendung von Bu­sul­fan), die je­weils mit eigenen Risiken einhergehen. Bei der Beurteilung der Sicherheit ei­ner Be­handlung mit Libmeldy sollten zusätzlich zu den mit der Gentherapie verbundenen Risiken das Sicherheitsprofil und die Produktinformationen der Arzneimittel berücksichtigt werden, die zur Stammzellmobilisation aus dem peripheren Blut und zur myeloablativen Konditionierung verwendet werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 und < 1/10).

Tabelle 1 Nebenwirkungen, die Libmeldy zugeschrieben werden.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die möglicherweise der myeloablativen Konditionierung zuzuschreiben sind*

* Auf der Grundlage von 49 Patienten im integrierten Sicherheitskollektiv, bei denen eine myeloablative Konditionierung mit Bu­sul­fan durchgeführt wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vorhandensein von Anti-ARSA-Antikörpern
Alle Patienten (N = 39) in den klinischen Studien wurden auf Anti-ARSA-Antikörper (AAA) getestet und 15 % hatten ein positives Ergebnis. Ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten, die entweder im Rahmen ei­nes Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt wurden, wiesen positive AAA-Ergebnisse auf.

Die Antikörpertiter waren im Allgemeinen nied­rig und die meisten Fälle waren entweder spontan oder nach ei­ner Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab reversibel.
Mit Libmeldy behandelte Patienten sollten regelmäßig auf AAA kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mobilisation von peripheren Blutstammzellen und Apherese
Während der klinischen Studien wurden hämatopoetische Stammzellen entweder mittels Knochenmarkentnahme oder Mobilisation aus dem peripheren Blut gewonnen. Das Sicherheitsprofil der Knochenmarkentnahme und der Mobilisation/Apherese korrelierten mit der bekannten Sicherheit und Verträglichkeit beider Verfahren und den Angaben in der SmPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) der Arzneimittel zur Mobilisation (G-CSF und Ple­ri­xa­for).
Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse gemeldet, die möglicherweise auf Mobilisation und Apherese zurückzuführen waren, und bei kei­nem der Patienten, bei denen eine Mobilisation durchgeführt wurde, traten in der Vorbehandlungsphase unerwünschte Er­eignisse auf, die auf die Arzneimittel zur Mobilisation zurückzuführen sein könnten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien in Bezug auf eine Überdosierung von Libmeldy vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere hämatologische Wirkstoffe, ATC-Code: A16AB21.

Wirkmechanismus

Bei Libmeldy handelt es sich um eine Gentherapie mit ex vivo genetisch veränderten autologen CD34⁺-hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC). Autologe CD34⁺-HSPCs werden aus mobilisierten Blutstammzellen (mobilised peripheral blood, mPB) gewonnen und mit ei­nem lentiviralen Vektor (ARSA-LVV) transduziert. Dieser fügt eine oder mehrere Kopien der hu­manen ARSA-komplementären Desoxyribonukleinsäure (complementary deoxyribonucleic acid, cDNA) in das Zellgenom ein, so dass genetisch veränderte Zel­len in die Lage versetzt werden, das funktionelle ARSA-Enzym zu exprimieren. Bei Ver­ab­rei­chung an den Patienten nach ei­ner Be­handlung zur myeloablativen Konditionierung tritt eine Regeneration (Engraftment) der genetisch veränderten Zel­len ein und es kommt zu ei­ner Neubesiedelung des hämatopoetischen Kompartiments mit diesen Zel­len. Eine Subpopulation der infundierten HSPCs und/oder der von ihnen abstammenden mye­lo­isch­en Zel­len kann durch die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn wandern und sich im Zentralnervensystem (ZNS) als Mikroglia oder perivaskuläre ZNS-Makrophagen etablieren. HSPC rufen außerdem endoneurale Makrophagen im peripheren Nervensystem (PNS) hervor. Diese genetisch veränderten Zel­len können das funktionelle ARSA-Enzym produzieren und sezernieren, das von um­ge­ben­den Zel­len aufgenommen werden kann. Dieser Prozess wird als „Cross Correction“ bezeichnet und ermöglicht den Abbau oder die Verhinderung der Einlagerung schädlicher Sulfatide.
Nach ei­nem erfolgreichen und stabilen Engraftment beim Patienten wird davon ausgegangen, dass die Wirkung des Produkts dauerhaft be­stehen bleibt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Einen Monat nach der Ver­ab­rei­chung von Libmeldy wurde ein dauerhaftes und stabiles peripheres Engraftment genetisch veränderter Zel­len, d. h. die Vektorkopienzahl (vector copy number, VCN) in den gesamten mononukleären Zel­len des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), festgestellt und hielt während der gesamten Nachbeobachtungszeit an. Eine persistierende VCN wurde außerdem in während der Nachbeobachtung aus dem Knochenmark isolierten CD34⁺-Zel­len be­ob­ach­tet. Bio­lo­gische Befunde belegen ein anhaltendes Engraftment genkorrigierter Zel­len mehre­rer Abstammungslinien, was für die Unterstützung der langfristigen Bildung von ARSA und den da­raus resultierenden langfristigen klinischen Nutzen wesentlich ist.

In Jahr 1 nach der Be­handlung betrug der geometrische Mittelanteil der aus KM stammenden Kolonien, die das LVV-Genom enthielten (% LV⁺), an den in klinischen Studien behandelten PSLI-, PSEJ- und ESEJ-Patienten 56,9 % (95 %-KI: 47,6 % bis 68,0 % [n = 33]). Der geometrische Mittelanteil der aus KM stammenden Kolonien mit dem LVV-Genom (% LV⁺) in Jahr 5 betrug 59,8 % (95 %-KI: 45,6 % bis 78,5 % [n = 15]), was auf ein stabiles Engraftment im Zeitverlauf in dem behandelten Kollektiv hindeutet.

Bei allen in den klinischen Studien behandelten PSLI-, PSEJ-, ESEJ-MLD-Patienten wurde eine Rekonstitution der ARSA-Aktivität im hämatopoetischen System be­ob­ach­tet, mit ei­ner progressiven Rekonstitution der ARSA-Spiegel in PBMCs, die 3 Monate nach der Be­handlung geometrische Mittelwerte innerhalb des normalen Referenzbereichs erreichten und während der gesamten Dauer der Nachbeobachtung stabil im normalen Bereich oder darüber lagen (siehe Abbildung 1).

Hinweis: Werte < LLQ werden dem LLQ-Wert zugerechnet. Der LLQ-Wert beträgt 25,79 nmol/mg/h. Geometrische Mittel und 95 %-KIs werden präsentiert, wenn es mindestens 3 Patienten ohne fehlende Daten gibt.
ARSA: Arylsul­fatase A; KI: Konfidenzintervall; LLQ: untere Quantifizierungsgrenze; PBMCs: mononukleäre Zel­len aus dem peripheren Blut; PSLI: präsymptomatisches spätes Säuglingsalter; PSEJ: präsymptomatisches frühes Kindesalter; ESEJ: frühsymptomatisches frühes Kindesalter.

Die ARSA-Aktivität wurde auch in der Zerebrospi­nalflüssigkeit (cerebrospi­nal fluid, CSF) als Surrogatkompartiment für die metabolische Korrektur im Gehirn ge­mes­sen. Die geometrischen Mittelwerte für ARSA-Aktivität in der Zerebrospi­nalflüssigkeit stiegen von nicht nachweisbaren Men­gen zum Studienbeginn auf Werte im Referenzbereich 6 Monate nach der Be­handlung an und blieben während der gesamten Nachbeobachtungszeit nahe dem oder im Referenzbereich.

Klinische Wirk­samkeit

Die klinische Wirk­samkeit wurde im integrierten Wirk­samkeitskollektiv (N = 45) untersucht, das Patienten mit PSLI-, PSEJ-, ESEJ-MLD umfasste, die mit Libmedy behandelt wurden. Dies umfasste Patienten, die in der Zulassungsstudie (Studie 201222) behandelt worden waren, Patienten, die in ei­ner Studie mit der kommerziellen (kryokonservierten) Formulierung (Studie 205756) behandelt worden waren, Patienten, die im Rahmen von 3 erweiterten Zugangsprogrammen behandelt worden waren, und Patienten, die in eine beobachtende langfristige Nachbeobachtungsstudie aufgenommen und entweder im Rahmen ei­nes Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt worden waren.
Die mediane Nachbeobachtungsdauer nach der Be­handlung betrug 6,1 Jahre bei PSLI-Patienten (Bereich: 2,0 Jahre bis 13,2 Jahre), 3,3 Jahre bei PSEJ-Patienten (Bereich: 0,6 Jahre bis 11,0 Jahre) und 9,2 Jahre bei ESEJ-Patienten (Bereich: 0,5 Jahre bis 10,9 Jahre).

Das MLD-Krankheitsspektrum umfasst mehrere klinische Formen, welche sich hauptsächlich nach dem Alter, in dem die ersten Symptome der Krankheit auftreten, richten. In die klinischen Studien zu Libmeldy wurden Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ-MLD mit Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens einbezogen, die zu ei­ner Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten. „Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens, die zu ei­ner Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten“ bezieht sich auf Mutationen, die zu ei­ner par­tiel­len oder kompletten Störung der ARSA-Enzymaktivität und zu ei­ner Einlagerung von Sulfatiden führen. Diese biallelischen Mutationen schließen häufige neu­trale Mutationen aus, die in Verbindung mit ARSA-Pseudomangel-Allelen beschrieben wurden.

Patienten und Krankheitsmerkmale

Die MLD-Subtypen wurden durch das Vorhandensein der folgenden Kriterien während der klinischen Entwicklung definiert:

• Spätes Säuglingsalter (LI): Alter bei Symptombeginn des/der älteren Geschwister(s) ≤ 30 Monate und/oder 2 mutierte Nullallele (0) der ARSA und/oder periphere Neu­ropathie in ei­ner Elektroneurographie(ENG)-Untersuchung.

• Frühes Kindesalter (EJ): Alter bei Symptombeginn (des Patienten oder des älteren Geschwisters) 30 Monate bis < 7 Jahre und/oder 1 mutiertes Nullallel (0) und 1 mutiertes Allel mit Restfunktion (R) der ARSA und/oder periphere Neu­ropathie in ei­ner ENG-Untersuchung.

In der vorstehenden Definition bezieht sich Nullallel (0) bzw. Allel mit Restfunktion (R) auf bekannte oder neuartige Mutationen.

Der symptomatische Status der Patienten war fol­gen­derweise definiert:

• Prä-symptomatisch: Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien waren Patienten mit der LI- oder EJ-Form ohne neurologische Beeinträchtigung (krankheitsbedingte Symptome), mit oder ohne Anzeichen der Er­krankung bei der Untersuchung mit technischen Hilfsmitteln, d. h. Elektroneurographie (ENG) und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns.

  Auf der Grundlage ei­ner Analyse der Baseline-Charakteristika von präsymptomatischen LI- und EJ-Patienten, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms behandelt wurden, wurde die Definition des präsymptomatischen Status weiter präzisiert, um den Be­handlungsnutzen zu maximieren.
  Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Analyse sollte die Be­handlung ei­nes präsymptomatischen Patienten mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

  • bei Patienten mit der LI-Form der Krankheit: es darf keine Verzögerung der Fähigkeit, unabhängig stehen zu können, und der Fähigkeit, ohne Hil­fe gehen zu können, in Verbindung mit abnormalen Anzeichen bei der neurologischen Bewertung vorliegen.

  • bei Patienten mit der EJ-Form der Krankheit: wenn keine neurologischen Anzeichen oder Symptome der Er­krankung vorliegen, die zu ei­ner kognitiven, mo­to­ri­schen oder verhaltensbezogenen funktionellen Beeinträchtigung oder Verschlechterung führen (belegt durch eine neurologische Untersuchung, eine Einschätzung der grobmo­to­ri­schen Funktion und/oder durch altersent­sprechende neu­ropsychologische Untersuchungen).

• Frühsymptomatisch: Frühsymptomatische EJ-Patienten erfüllten die folgenden 2 Kriterien zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien: Intelligenzquotient (IQ) ≥ 70 und die Fähigkeit, ≥ 10 Schritte ohne äußere Hil­fe zu gehen.

  Auf der Grundlage der Analyse klinisch relevanter Vorteile für die mo­to­ri­schen und kognitiven Funktionen wurde die Wirk­samkeit nur bei Patienten aufgezeigt, die vor dem Einsetzen ei­ner kognitiven Verschlechterung zu ei­nem Zeitpunkt behandelt wurden, als sie noch in der Lage waren, ohne äußere Hil­fe zu gehen.
  Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse sollte die Be­handlung ei­nes Patienten mit ei­ner frühsymptomatischen EJ-Form der Er­krankung mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

  • Wenn dieser Patient in der Lage ist, unabhängig zu gehen, was bedeutet, dass der GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy, Klassifikation der grobmo­to­ri­schen Funktionen bei metachromatischer Leukodystrophie)-Score des Patienten ≤ 1 ist, und

  • wenn die kognitiven Fähigkeiten des Patienten sich nicht schnell verschlechtern und der IQ des Patienten bei ≥ 85 liegt.

Von den 45 Patienten mit MLD im integrierten Wirk­samkeitskollektiv waren 24 PSLI, 14 waren PSEJ und 7 waren ESEJ (siehe Tabelle 3). Alle präsymptomatischen Patienten wurden identifiziert, nachdem ein älteres Geschwister Symptome entwickelt und eine MLD-Di­a­gno­se erhalten hatte, was dazu geführt hatte, dass auch andere Familienmitglieder getestet wurden.
Tabelle 3 Zusammenfassung der demografischen Merkmale der Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ zum Zeitpunkt der Gentherapie (integriertes Wirk­samkeitskollektiv [N = 45])

Mobilisation und Apherese

Im Rahmen der klinischen Studien wurden 17 Patienten mit verfügbaren Daten, bei denen die Entscheidung getroffen wurde, mPB als Ausgangsmaterial zu verwenden – und keine Knochenmarkentnahme durchzuführen –, G-CSF (Bereich: 7,9–13,6 mcg/kg/Tag) verabreicht, um CD34⁺-Zel­len vor dem Aphereseverfahren zu mobilisieren. Ab Tag 3 der G-CSF-Ver­ab­rei­chung wurde bei Vorliegen ei­ner ent­sprechenden klinischen Indikation abhängig von den Leukozyten und der CD34⁺-Zellzahl im peripheren Blut des Patienten einmal täglich ein zusätzliches Mobilisierungsmittel, Ple­ri­xa­for (Bereich: 0,22–0,37 mg/kg, subkutan), verabreicht. Sobald die Anzahl der CD34⁺-Zel­len eine ange­mes­sene Höhe erreicht hatte, wurde eine Apherese nach Standardverfahrensweisen durchgeführt.

Wenn die gewünschte Anzahl der entnommenen CD34⁺-Zel­len zur Herstellung von Libmeldy und zur Bereitstellung des Backup-Transplantats nicht mit ei­ner einzigen Apherese erreicht wurde, wurde ein zweites Verfahren durchgeführt. Allen Patienten wurde die Mindestanzahl von CD34⁺-Zel­len zur Herstellung von Libmeldy (8 x 10⁶ CD34⁺-Zel­len/kg) mit 1 Mobilisationszyklus und 1 oder 2 Apheresetagen entnommen.

Konditionierung vor der Be­handlung

Die Exposition ge­genüber der Konditionierung vor der Be­handlung wurde im integrierten Wirk­samkeitskollektiv (n = 49) untersucht.

Alle 49 Patienten erhielten vor der Be­handlung mit Libmeldy eine systemische Konditionierung mit Bu­sul­fan. Die mediane kumulative Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) betrug 79 964 mcg*h/l im integrierten Sicherheitskollektiv (Bereich 63 420 bis 88 310 mcg*h/l [N = 49]). Die mediane kumulative AUC betrug 79 948 mcg*h/l bei den PSLI-Patienten (Bereich 63 420 bis 87 741 mcg*h/l [n = 24]), 79 995 bei den PSEJ-Patienten (Bereich 72 000 bis 84 995 mcg*h/l [n = 14]) und 79 299 mcg*h/l bei den ESEJ-Patienten (Bereich 70 843 bis 85 000 mcg*h/l [n = 7]).

Bei den Patienten im integrierten Sicherheitskollektiv, die in klinischen Entwicklungsstudien oder EAP (n = 39) behandelt worden waren, erhielten dreizehn Patienten (33,3 %) eine sub-myeloablative Konditionierung (sub-myeloablative conditioning, SMAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 67 200 mcg*h/l. Sechsundzwanzig Patienten (66,7 %) erhielten eine myeloablative Konditionierung (myeloablative conditioning, MAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 85 000 mcg*h/l.

Für die SMAC erhielten die Patienten insgesamt 14 Dosen Bu­sul­fan (je nach dem Körpergewicht des Patienten) als 2-stündige intravenöse Infusion, die von Tag -4 bis Tag -1 alle 6 Stunden verabreicht wurde. Die Plasmakon­zentration von Bu­sul­fan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung ei­nes AUC-Zieldosiswerts von 4 800 mcg*h/l (Bereich: 4 200 bis 5 600 mcg*h/l), der ei­nem erwarteten kumulativen AUC-Wert von 67 200 mcg*h/l (Bereich 58 800 bis 78 400 mcg*h/l) ent­spricht, angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine SMAC erhielten, war höher als erwartet, blieb aber im Zielbereich (Median 70 843 mcg*h/l; Bereich 63 420 bis 84 305 mcg*h/l).

Für die MAC-Be­handlung erhielten die Patienten insgesamt 4 Dosen von Bu­sul­fan, wobei die Dosierung auf die Körperoberfläche und das Alter der Patienten abgestimmt war (80 mg/m²/Do­sis, wenn ≤ 1 Jahr alt; 120 mg/m²/Do­sis, wenn > 1 Jahr alt). Die Gabe erfolgte als 3-stündige intravenöse Infusion alle 20 bis 24 Stunden von Tag -4 bis Tag -1. Die Plasmakon­zentration von Bu­sul­fan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung ei­nes kumulativen AUC-Zielwerts von 85 000 mcg*h/l (Bereich: 76 500 bis 93 500 mcg*h/l) angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine MAC erhielten, blieb im Zielbereich (Median 80 036 mcg*h/l; Bereich 78 000 bis 88 310 mcg*h/l).

Teilgruppenanalysen nach Konditionierungsbehandlung, d. h. Vergleiche der Teilgruppen von Patienten mit MAC bzw. SMAC, ergaben keine feststellbaren Unterschiede hinsichtlich des Gra­des des Engraftments transduzierter Zel­len oder der ARSA-Enzymaktivität (in Gesamt-PBMCs und aus dem KM stammenden mononukleären Zel­len). Darüber hinaus erwiesen sich die Sicherheitsprofile der beiden Be­handlungen als vergleichbar.

Die Entscheidung, das MAC- oder SMAC-Regime für die Konditionierung vor der Be­handlung zu verwenden, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei die klinischen Charakteristika des Patienten wie beispielsweise unter anderem das Alter, die Le­berfunktion, die Frühreife und das Vorliegen ei­ner Thrombophilie zu berücksichtigen sind. Es wird ein vollständiges myeloablatives Bu­sul­fan-Schema empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während der klinischen Entwicklung war ent­sprechend den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung eine Prophylaxe ge­gen Venenverschlusskrankheit (VOD) und damit verbundene Kom­plikationen aufgrund ei­ner Endothelverletzung mit Ursodes­oxycholsäure oder Defibrotid erforderlich.

Infusion von Libmeldy

Alle Patienten (N = 49) erhielten das Arzneimittel mit ei­ner medianen (min, max) Zelldosis von 14,3 x 10⁶ (4,2; 37,2) CD34⁺-Zel­len/kg als intravenöse Infusion.

Integrierte Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit PSLI-, PSEJ- und ESEJ-MLD (N=45)

GMFM- und ARSA-Aktivität in PBMCs

In der Zulassungsstudie zu Libmeldy (Studie 201222) waren die primären Wirk­samkeitsendpunkte:

• Index der grobmo­to­ri­schen Funktion (GMFM): Verbesserung des GMFM-Gesamtscores bei behandelten Patienten um > 10 % verglichen mit den GMFM-Scores im altersgematchten, unbehandelten, historischen MLD-Kontrollkollektiv (d. h. TIGET-Studie des natürlichen Verlaufs [NHx]) bei Beurteilung in Jahr 2 nach der Be­handlung (siehe Tabelle 4), und

• ARSA-Aktivität: Eine signifikante (≥ 2 Std.-Abw.) Steigerung der ARSA-Restaktivität verglichen mit den Werten vor der Be­handlung, ge­mes­sen in mononukleären Zel­len im peripheren Blut (PBMC) in Jahr 2 nach der Be­handlung (siehe „Pharmakodynamische Wirkungen“, Abbildung 1 und Tabelle 5).

Die Daten für diese Endpunkte werden für die integrierte Wirk­samkeitspopulation (n = 45) für PSLI-, PSEJ- und ESEJ- Patienten 2, 3 und 5 Jahre nach der Be­handlung dargestellt. Patienten mit früh manifestierender MLD, die vor dem Einsetzen eindeutiger Symptome behandelt wurden, zeigten eine normale mo­to­ri­sche Entwicklung, eine Stabilisation oder eine Verlangsamung der Geschwindigkeit des Fortschreitens der mo­to­ri­schen Funktionsstörung bei Messung anhand des GMFM-Gesamtscores (%) (siehe Tabelle 4).

Unter Heranziehung ei­nes ANCOVA-Modells mit Berichtigung nach Alter bei der GMFM-Untersuchung und bei der Be­handlung ergab sich ein mittlerer Unterschied zwischen behandelten, PSLI-Patienten und altersgematchten unbehandelten LI-Patienten aus der NHx-Studie von 70,5 % in Jahr 2, von 82,5 % in Jahr 3 und von 81,7 % in Jahr 5. Der mittlere Unterschied zwischen behandelten PSEJ-Patienten und altersgematchten unbehandelten EJ-Patienten betrug 45,4 % in Jahr 2 und 49,9 % in Jahr 3. Begrenzte Daten waren für PSEJ-Patienten in Jahr 5 verfügbar. Der durchschnittliche Unterschied zwischen behandelten ESEJ-Patienten und gleichaltrigen unbehandelten Patienten betrug 41,3 % in Jahr 2 und 43,8 % in Jahr 3. Diese Be­handlungsunterschiede waren zugunsten von Libmeldy alle statistisch signifikant.
Es wurde ein klarer, jedoch statistisch nicht signifikanter, Unterschied in Bezug auf den GMFM-Score zwischen behandelten, ESEJ-Patienten und gleichaltrigen unbehandelten EJ-Patienten in Jahr 5 festgestellt (31,4 %; p = 0,176).

Tabelle 4 GMFM-Gesamtscore (%) in Jahr 2, Jahr 3 und Jahr 5 nach Be­handlung bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im Vergleich zu bezüglich des Alters und des Subtyps der Er­krankung passenden historischen Daten (integriertes Wirk­samkeitskollektiv).

^a Der Index der grobmo­to­ri­schen Funktion zwei Jahre nach der Be­handlung war ei­ner der primären Endpunkte der klinischen Zulassungsstudie. Hinweis: Kovarianzanalyse unter Berichtigung nach Be­handlung und Alter. Die p-Werte stammen aus ei­nem zweiseitigen Test der Hypothese ei­nes Unterschieds von 5 %, wobei ein Unterschied von 10 % die Nullhypothese darstellte.
KI: Konfidenzintervall; GMFM: Index der grobmo­to­ri­schen Funktion; NC: nicht berechnet; NHx: natürlicher Verlauf.

In Jahr 2 (46,2‑facher Anstieg; p < 0,001), in Jahr 3 (54,7‑facher Anstieg; p < 0,001) und in Jahr 5 (43,1‑facher Anstieg; p < 0,001) nach der Be­handlung wurde im Vergleich zu Baseline-Werten vor der Be­handlung bei PSLI-Patienten ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs festgestellt. Bei PSEJ-Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs in Jahr 2 (13,4‑facher Anstieg; p < 0,001) und in Jahr 3 (26,5‑facher Anstieg; p < 0,001) festgestellt. Begrenzte Daten waren für PSEJ-Patienten in Jahr 5 verfügbar. Bei ESEJ-Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs in Jahr 2 (4,7‑facher Anstieg; p = 0,033), in Jahr 3 (8,7‑facher Anstieg; p = 0,004) und in Jahr 5 (16,6‑facher Anstieg; p = 0,002) festgestellt (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 In PBMCs ge­mes­sene ARSA-Aktivität (nmol/mg/h) zur Baseline, in Jahr 2, Jahr 3 und Jahr 5 nach der Be­handlung bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ (integriertes Wirk­samkeitskollektiv).

^a Verhältnis der berichtigten Mittelwerte der Daten auf ei­ner Logarithmusskala aus ei­nem Mischmodell für Wiederholungsmessungen, Berichtigung nach Besuch, Baseline, Baseline nach Besuchsinteraktion, Subtyp der Er­krankung und Subtyp der Er­krankung nach Besuchsinteraktion.
KI: Konfidenzintervall; NC: nicht berechnet.

Überleben ohne schwere mo­to­ri­sche Beeinträchtigung

Die Verschlechterung der grobmo­to­ri­schen Funktion wurde auch anhand des Endpunkts „Überleben ohne schwere mo­to­ri­sche Beeinträchtigung“ (Zeitraum von der Geburt bis zum ersten Auftreten von GMFC-MLD Level 5 oder höher oder bis zum Tod) bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im integrierten Wirk­samkeitskollektiv (N = 45) beurteilt.

Das Risiko ei­ner schweren mo­to­ri­schen Beeinträchtigung (GMFC-MLD Level ≥ 5) oder des Todes war bei den behandelten Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im Vergleich zu NHx-Patienten mit dem glei­chen MLD-Subtyp signifikant geringer (unstratifizierter Log-Rank-Test p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Diagramm zum Überleben ohne schwere mo­to­ri­sche Beeinträchtigung nach Be­handlung bei behandelten Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ

PSLI

PSEJ

ESEJ

Das Überleben ohne schwere mo­to­ri­sche Beeinträchtigung ist definiert als der Zeitraum von der Geburt bis zum früheren Eintritt des Verlusts der Fortbewegungsfähigkeit und der Fähigkeit, ohne Unterstützung zu sitzen (GMFC-MLD Level 5 oder höher) oder bis zum Tod jeglicher Ursache; andernfalls wird der Patient zum letzten GMFC-MLD-Bewertungsdatum zensiert.

Kognition

Die Kognition wurde im integrierten Wirk­samkeitskollektiv (N = 45) bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ beurteilt.

Die kognitive Funktion wurde wie folgt definiert: normale kognitive Funktion, IQ-Wert ≥ 85; leichte kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert ≥ 70 und < 85; mittelgradige kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert > 55 und < 70; schwere kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert ≤ 55. Die kognitive Funktion wurde regelmäßig anhand des Leistungs-IQ (PIQ) sowie des verbalen IQ (VIQ) bewertet.

Für die PSLI-Grup­pe liegen Daten von 24 Patienten über einen medianen Zeitraum von 4,3 Jahren (Bereich 0,9 bis 13,2 Jahre) nach der Be­handlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten insgesamt 17/24 einen Wert von ≥ 85, 5/24 Patienten einen Wert von ≥ 70 und < 85, 1/24 einen Wert von > 55 und < 70 und 1/24 einen Wert von ≤ 55. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 14/24 ≥ 85, 7/24 ≥ 70 und < 85 und 3/24 > 55 und < 70, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten PSLI-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Unbehandelte LI-Patienten zeigten schwere kognitive Beeinträchtigungen, wobei die meisten Patienten die nied­rigsten kognitiven Werte aufwiesen.

Für die PSEJ-Grup­pe liegen Daten von 10 Patienten über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren (Bereich 1,9 bis 9,2 Jahre) nach der Be­handlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten alle 10 Patienten einen Wert von ≥ 85. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 9/10 ≥ 85 und 1/10 ≥ 70 und < 85, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten PSEJ-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Für die ESEJ-Grup­pe liegen Daten von 5 Patienten über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren (Bereich 1,9 bis 9,2 Jahre) nach der Be­handlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten 2/5 einen Wert von ≥ 85, 3/5 ≥ 70 und < 85. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 1/5 ≥ 85, 2/5 ≥ 70 und < 85 und 2/5 ≥ 55 und < 70, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten ESEJ-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Unbehandelte EJ-Patienten zeigten schwere kognitive Beeinträchtigungen, wobei die meisten Patienten die nied­rigsten kognitiven Werte aufwiesen.

Gesamtüberleben

Das Sterberisiko war bei PSLI-Patienten im Vergleich zu NHx LI-Patienten signifikant re­du­ziert (unstratifizierter Log-Rank-Test p < 0,001). Kei­ner der behandelten PSLI-Patienten ist verstorben, und 6 von 24 Patienten haben das Alter von 10 Jahren erreicht. Im Vergleich dazu sind 20 von 31 NHx-LI-Patienten (65 %) verstorben, und das mediane tatsächliche Alter zum Zeitpunkt des Todes lag bei den NHx-LI-Patienten bei 5,9 Jahren (Bereich 3,5 bis 13,4 Jahre).

Das Sterberisiko für behandelte EJ-Patienten (PSEJ und ESEJ) war dem Risiko für die NHx-EJ-Patienten ähnlich (unstratifizierter Log-Rank-Test p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Die unbehandelten NHx-EJ-Patienten entwickelten sich alle zu ei­nem schwer geschwächten Zustand (siehe Abbildung 2), während die mit Libmeldy behandelten EJ-Patienten ihre mo­to­ri­schen und kognitiven Fähigkeiten beibehielten.

Einer von 14 (7 %) PSEJ-Patienten starb infolge ei­nes ze­re­bralen ischämischen Infarkts, der als nicht mit Libmeldy in Zusammenhang stehend erachtet wurde.

Zu beachten ist, dass es zwei wei­te­re Todesfälle aufgrund der Progression der Er­krankung bei EJ-Patienten aus der Zulassungsstudie (Studie 201222) gab, die zum Zeitpunkt der Be­handlung in die schnell fortschreitende Phase der Er­krankung eingetreten waren (siehe nächster Abschnitt). Beide Todesfälle wurden als nicht mit der Libmeldy-Be­handlung in Zusammenhang stehend erachtet.

Patienten mit fortgeschrittenen Symptomen, die während der klinischen Entwicklung mit Libmeldy behandelt wurden (n = 4)

Ein LI-Patient und 3 EJ-Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien behandelt wurden, wurden nicht in die integrierte Wirk­samkeitspopulation aufgenommen, da ihre Er­krankung zum Zeitpunkt der Be­handlung bereits zu weit fortgeschritten war. Der LI-Patient entwickelte zwischen dem Screening und der Ver­ab­rei­chung von Libmeldy erkrankungsbedingte Symptome und wurde als zum Zeitpunkt der Be­handlung symptomatisch betrachtet. Das Fortschreiten der Er­krankung bei diesem Patienten nach der Be­handlung war sowohl hinsichtlich der kognitiven als auch mo­to­ri­schen Funktionen mit der Situation bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar.
Drei symptomatische EJ-Patienten, die zum Zeitpunkt der Be­handlung mit Libmeldy das frühe symptomatische Stadium überwunden hatten und in die schnell fortschreitende Phase der Er­krankung eingetreten waren, wiesen eine Verschlechterung der mo­to­ri­schen und kognitiven Funktionen auf, die mit der bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar war. Zwei dieser Patienten verstarben infolge des Fortschreitens der Er­krankung. Bei zwei der drei Patienten trat zwischen dem Screening und den Baseline-Beurteilungen (Beginn der Konditionierungsbehandlung) eine Verschlechterung ein und sie hatten zum Be­handlungszeitpunkt einen IQ < 85 (82 und 58).

Kinder und Jugendliche

Libmeldy wurde bei Säuglingen und Kindern in ei­nem Altersbereich zwischen 0,6 Monaten und 11,6 Jahren zum Be­handlungszeitpunkt untersucht.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Libmeldy in der Untergruppe der pädiatrischen Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der metachromatischen Leukodystrophie (d. h. MLD-Patienten im Alter zwischen 7 und unter 17 Jahren zum Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit) zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Angaben zur pädiatrischen Anwendung).

Libmeldy ist ein gentherapeutisches Arzneimittel, das aus autologen, ex vivo genetisch veränderten Zel­len be­steht. Aufgrund der Art von Libmeldy sind konventionelle Untersuchungen zu Pharmakokinetik, Resorption, Metabolismus und Elimination nicht anwendbar. Die Biodistribution von Libmeldy und Tochterzellen wurde hinge­gen untersucht, und die Anzeichen für Biodistribution in hämatopoetischem Ge­we­be und Zielor­ganen der Er­krankung (einschließlich des Gehirns) wurden be­ob­ach­tet.

Aufgrund der Art von Libmeldy war eine standardmäßige toxikologische Beurteilung nicht durchführbar, und es wurden keine kon­ven­tio­nel­len Studien zu Mutagenität, Karzinogenität sowie Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
Die Pharmakologie, Toxikologie und Genotoxizität von Libmeldy wurden in vitro und in vivo untersucht. Vor und nach der Transplantation wurden Integrationsstellenanalysen (ISA) von Maus-Knochenmarkzellen ohne Expression von Zellabstammungslinienmarkern („Lineage negative“ bzw. Lin^-) und hu­manen CD34⁺-Zel­len, die mit ARSA-LVV transduziert waren, durchgeführt und ließen keine ge­häufte Insertion in Gene, die mit Krebs im Zusammenhang stehen, oder in deren Nähe und keine klonale Dominanz erkennen. Ein mit ARSA-LVV verwandter Prototyp ei­nes lentiviralen Vektors induzierte keine In-vitro-Transformation und kein anhaltendes Wachstum von transduzierten Lin^--Knochenmarkzellen von Wildtyp-Mäusen aufgrund ei­ner Insertionstransformation. Lin^--Knochenmarkzellen von Cdkn2a^-/--Mäusen, ei­nes Stamms mit Anfälligkeit für durch Insertionsmutagenese durch Gam­ma-Retroviren aus­ge­lös­ten Krebs, die mit demselben lentiviralen Prototypvektor transduziert waren, zeigten nach Transplantation in Wildtyp-Mäuse kein genotoxisches Potential.
Studien zur Toxizität und Onkogenese (Tumorigenität) wurden in ei­nem Mausmodell für MLD durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf Toxizität aufgrund ei­ner ARSA-Überexpression und kein abnormales oder malignes Wachstum von transplantierten Zel­len oder hämatopoetischen Tumoren im Zusammenhang mit der Integration von ARSA-LVV. Die Überexpression von ARSA in hu­manen HSPCs und in ARSA-Tg-Mäusen hatte keine Auswirkungen auf die Aktivierung anderer vom Sulfatase-Aktivator SUMF-1 abhängiger Sulfatasen und auf die Proliferations- und Differenzierungskapazität transduzierter Zel­len und induzierte keine Toxizität oder Funk­tions­störung bei den ARSA-Tg-Mäusen.
In zusätzlichen Studien mit hu­manen CD34⁺-Zel­len, die mit ARSA-LVV transduziert und immundefizienten Mäusen nach Myeloablation verabreicht wurde, waren keine Toxizität, keine Vektormobilisierung und keine Bystander-Transduktion männlicher Gonaden zu erkennen.
In molekularen Tests wurde kein replikationsfä­hi­ges Lentivirus (RCL) nachgewiesen.

Di­me­thyl­sul­fo­xid
Na­tri­um­chlo­rid
Hu­man­al­bu­min

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6 Monate.

Nach dem Auftauen: maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C).

Der/die Infusionsbeutel ist/sind in der Metallkassette/den Metallkassetten aufzubewahren.

Libmeldy ist in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C zu lagern und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Be­handlung bereit ist, um sicherzustellen, dass le­bens­fä­hi­ge Zel­len für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.

Bezüglich der Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

50-ml-Infusionsbeutel aus Ethy­len­vi­nyl­ace­tat (EVA) mit zwei verfügbaren Stechdorn-Ports in ei­nem EVA-Außenbeutel in ei­ner Metallkassette.

Libmeldy wird in ei­nem Kryoversandbehälter, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für je­weils einen Patienten bestimmt sind, vom Herstellungsort zum Lager des Be­handlungszentrums verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel Libmeldy.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

• Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen müssen daher bei der Handhabung von Libmeldy ange­mes­sene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

• Libmeldy muss durchgehend bei < -130 °C aufbewahrt werden, bis der Inhalt des Beutels für die Infusion aufgetaut wird.

Definition der anzuwendenden Do­sis

• Unter Berücksichtigung der Angaben zur Dosierung in Abschnitt 4.2 sollten die zu infundierende Do­sis und die Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (d. h. die „zugeführte Do­sis“, berechnet auf Ba­sis des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Zel­lentnahme) auf der Grundlage der Gesamtzahl der bereitgestellten CD34^+-Zel­len, die auf dem Chargeninformationsblatt angegeben ist, festgelegt werden. Im Zusammenhang mit der zu verabreichenden Libmeldy-Do­sis sollten auch das Gewicht des Patienten zum Be­handlungszeitpunkt und die Tatsache berücksichtigt werden, dass jeder verwendete Beutel vollständig infundiert werden sollte.

Vorbereitung vor der Anwendung

• Ein Patient kann mehrere Infusionsbeutel erhalten. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in ei­nem Außenbeutel, der sich wiederum in ei­ner Metallkassette befindet.

• Die Infusionsbeutel sind in der Metallkassette/den Metallkassetten in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden.

• Es sind alle Infusionsbeutel zu dokumentieren, und anhand des beiliegenden Chargeninformationsblatts ist zu bestätigen, dass das Verfallsdatum der Infusionsbeutel nicht abgelaufen ist.

• Zum Spülen des Schlauchs vor der Infusion und zum Spülen des Infusionsbeutels und des Schlauchs nach der Infusion sollte eine ste­rile Lö­sung mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid für In­jek­tions­zwecke bereitstehen.

Vor dem Auftauen durchzuführende Überprüfungen

• Die Metallkassette erst dann aus der kryogenen Aufbewahrung nehmen bzw. Libmeldy erst dann auftauen, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Der Zeitpunkt des Auftauens des/der Infusionsbeutel mit Libmeldy und der Zeitpunkt der Infusion sind ent­sprechend aufeinander abzustimmen. Der Zeitpunkt der Infusion ist vorab zu bestätigen. Die Startzeit für das Auftauen ist so abzustimmen, dass die Be­handlung für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist.

• Die Metallkassette öffnen und den Außenbeutel und den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Anzeichen von Beschädigungen überprüfen. Wenn ein Infusionsbeutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfällen von Humanmaterial zu befolgen, und Orchard Therapeutics ist unverzüglich zu benachrichtigen.

• Vor dem Auftauen von Libmeldy ist zu prüfen, ob die Identität des Patienten mit den individuellen Pa­ti­en­ten­in­for­ma­ti­on­en übereinstimmt, die auf den Verpackungsetiketten und auf dem zugehörigen Chargeninformationsblatt angegeben sind. Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Libmeldy darf nicht aufgetaut bzw. infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett auf dem Infusionsbeutel und die Identität des zu behandelnden Patienten nicht übereinstimmen.

Auftauen

• Nach vorsichtiger Entnahme aus der Metallkassette wird der Infusionsbeutel in sei­nem versiegelten Außenbeutel bei 37 °C in ei­ner kontrollierten Auftauvorrichtung aufgetaut, bis sich kein sichtbares Eis mehr im Infusionsbeutel befindet.

• Sobald der Auftauvor­gang abgeschlossen ist, ist der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung zu nehmen.

• Den Außenbeutel vorsichtig öffnen, um den Infusionsbeutel zu entnehmen. Diesen bis zur Infusion bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C) aufbewahren.

• Den Infusionsbeutel vorsichtig massieren, um die Zel­len zu resuspendieren. Der Inhalt des Infusionsbeutels sollte auf Vorhandensein et­waiger verbliebener sichtbarer Zellklumpen geprüft werden. Kleine Klumpen von zellulärem Material sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen dispergiert werden. Den Beutel nicht schüt­teln.

• Der Infusionsbeutel darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in ei­nem anderen Me­di­um resuspendiert werden, und es darf auch nichts aus dem Infusionsbeutel entnommen werden.

• Libmeldy darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung zu ei­ner Inaktivierung des Produkts führen könnte.

• Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Be­handlungsdosis des Patienten vorgesehen ist, sollte der nächste Beutel erst dann aufgetaut werden, wenn der Inhalt des vor­her­ge­hen­den Beutels vollständig infundiert worden ist.

Anwendung

• Libmeldy sollte nach den in der die Be­handlung durchführenden Einrichtung üblichen Vorgehensweisen für Zelltherapieprodukte als in­tra­ve­nöse Infusion über einen zen­tra­len Venenkatheter verabreicht werden.

• Das empfohlene Infusionsset be­steht aus ei­nem Bluttransfusionsset, das mit ei­nem 200-µm-Filter ausgestattet ist.

• Jeder Beutel sollte innerhalb von 2 Stunden nach dem Auftauen, einschließlich et­waiger Unterbrechungen der Infusion, durch Einwirkung der Schwerkraft infundiert werden, um eine maximale Viabilität des Produkts zu gewährleisten.

• Die Infusionsrate beträgt maximal 5 ml/kg/h, und der Inhalt jedes Beutels sollte innerhalb von ungefähr 30 Minuten infundiert werden.

• Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel infundiert werden.

• Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, während der Infusion und nach der Infusion jedes Libmeldy-Beutels sollte eine Überwachung der Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauer­stoffsättigung) und des Auftretens jeglicher Symptome gemäß Standards der Einrichtung stattfinden.

• Am Ende der Infusion sind alle im Infusionsbeutel und in daran angeschlossenen Schläuchen verbliebenen Restmengen von Libmeldy mit 9 mg/ml Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) für In­jek­tions­zwecke herauszuspülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zel­len wie möglich infundiert werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen.

Im Falle ei­ner versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

• Im Falle ei­ner versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Libmeldy in Kontakt gekommen sind, müssen mit ei­nem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels

• Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Libmeldy in Kontakt gekommen ist (feste und flüs­sige Abfälle), ist nach den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.