Rytelo Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Rytelo wird an­ge­wendet als Mo­notherapie zur Be­handlung erwachsener Patienten mit transfusionsabhängiger An­ämie aufgrund von myelodysplastischen Syn­dro­men (MDS) mit sehr nied­rigem, nied­rigem oder mittlerem Risiko ohne isolierte zytogenetische Deletion 5q-Anomalie (non-del 5q), die auf eine Ery­thro­poe­tin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend ansprachen oder für eine solche nicht in Frage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ver­ab­rei­chung und Überwachung von Rytelo sollte unter der Aufsicht von Ärzten und me­di­zi­ni­schem Fachpersonal, die Er­fahrung mit hämatologischen Er­krankungen und deren Be­handlung haben, durchgeführt werden.

Vor der Ver­ab­rei­chung jeder Do­sis werden ein vollständiges Blutbild und Le­berfunktionstests empfohlen. Darüber hinaus werden nach den ersten beiden Dosen wöchentliche Blutbilder empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor der Ver­ab­rei­chung der ersten Do­sis von Rytelo ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Dosierung

Die empfohlene Do­sis von Rytelo beträgt 7,1 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Rytelo sollte abgesetzt werden, wenn bei den Patienten nach 24 Be­handlungswochen (6 Dosen) keine Verringerung der Belastung durch Transfusionen mit Ery­thro­zy­ten (EK) zu verzeichnen ist oder wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Prämedikation für mögliche infusionsbedingte Reaktionen

Die Patienten sollten mindestens 30 Minuten vor der Ver­ab­rei­chung von Rytelo mit Di­phen­hy­dra­min (25 bis 50 mg) und Hy­dro­cor­ti­son (100 bis 200 mg) oder ei­nem äquivalenten Arzneimittel vorbehandelt werden. Vor jeder Ver­ab­rei­chung von Rytelo sollte zur Verhinderung bzw. Verringerung möglicher infusionsbedingter Reaktionen eine Prämedikation verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­an­pas­sun­gen

Die empfohlenen Do­sisverringerungen für alle Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die Be­handlung von Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 kann einen Do­sisaufschub, eine Do­sisverringerung oder einen Be­handlungsabbruch erfordern und ist in Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 dargestellt. Die Be­handlung mit Rytelo sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient die nied­rigste Do­sis von 4,4 mg/kg nicht verträgt.

Tabelle 1: Empfohlene Do­sisverringerung bei allen Nebenwirkungen der Grade 3 und 4

Hämatologische Nebenwirkungen der Grade 3 und 4

Die Ver­ab­rei­chung von Rytelo sollte aufgeschoben werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl weni­ger als 1,0 × 10⁹ /l oder die Thrombozyten weni­ger als 50 × 10⁹ /l beträgt. Die Do­sis wie in Tabelle 2 beschrieben anpassen.

Tabelle 2: Dosis­an­pas­sun­gen bei hämatologischen Nebenwirkungen der Grade 3 und 4

^a Der Schweregrad gemäß den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Er­eignissen, CTCAE), Version 4.03.
^b Grad 3: schwer; Grad 4: lebensbedrohlich

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Dosis­an­pas­sun­gen bei infusionsbedingten Reaktionen sind in Tabelle 3 beschrieben.

Tabelle 3: Dosis­an­pas­sun­gen bei infusionsbedingten Reaktionen

^a Schweregrad gemäß den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) CTCAE, Version 4.03.
^b Grad 1: leicht; Grad 2: mittelschwer; Grad 3: schwer; Grad 4: lebensbedrohlich

Dosis­an­pas­sun­gen bei anderen Arzneimittelnebenwirkungen, einschließlich erhöhter Le­ber­funk­tions­wer­te sind in Tabelle 4 beschrieben.

Tabelle 4: Dosis­an­pas­sun­gen bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen

^a Schweregrad gemäß CTCAE, Version 4.03.
^b Grad 1: leicht; Grad 3: schwer; Grad 4: lebensbedrohlich

Versäumte Dosen

Wenn eine geplante Do­sis versäumt wird, sollte dem Patienten so schnell wie möglich Rytelo verabreicht werden und die Dosierung wie vorgeschrieben mit ei­nem Abstand von 4 Wochen zwischen den Dosen fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance [CrCL] 30 bis ˂ 90 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 15 bis ˂ 30 ml/min) oder Nierenerkrankungen im Endstadium keine für eine Dosis­emp­fehlung aus­rei­chen­den Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig abnormen Le­ber­funk­tions­wer­ten (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN] und Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] ˃ ULN oder Gesamtbilirubin ˃ 1× bis 1,5× ULN (Grad 1) und beliebige AST) oder (Gesamtbilirubin ˃ 1,5× bis 3× ULN (Grad 2) und beliebige AST) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen bei Patienten mit schwer abnormalen Le­ber­funk­tions­wer­ten (Gesamtbilirubin ˃ 3× ULN (Grad 3) und jegliche AST) keine für eine Dosis­emp­fehlung aus­rei­chen­den Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Rytelo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt keine relevante Anwendung von Rytelo bei pädiatrischen Patienten im Alter von weni­ger als 28 Tagen.

Art der Anwendung

Rytelo ist zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Rytelo ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Rytelo muss vor der Ver­ab­rei­chung als intravenöse Infusion unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft rekonstituiert und verdünnt werden.

Die intravenöse Infusion wird über 2 Stunden (d.h. 250 ml/h) verabreicht. Verringerte Infusionsraten, die aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen erforderlich sein können, siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2. Nicht als intravenösen Push oder Bo­lus verabreichen.

Anweisungen zu Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Ver­ab­rei­chung befinden sich in Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Throm­bo­zyto­pe­nie

Während der Be­handlung mit Rytelo wurde Throm­bo­zyto­pe­nie berichtet, einschließlich neuer oder sich verschlimmernder Throm­bo­zyto­pe­nie der Grade 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.8). Das vollständige Blutbild sollte vor jeder Ver­ab­rei­chung von Rytelo, wöchentlich nach Ver­ab­rei­chung der ersten beiden Dosen und in jedem Fall ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie des Gra­des 3 oder 4 bzw. je nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten mit Throm­bo­zyto­pe­nie des Gra­des 3 oder 4 sollten vorsorglich auf Blutungen überwacht werden. Der Bedarf an Thrombozytentransfusionen sollte je nach klinischem Erfordernis beurteilt werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie alle Anzeichen oder Symptome von Blut­er­güs­sen oder Blutungen sofort melden. Die nächste Do­sis sollte aufgeschoben und mit der glei­chen oder ei­ner verringerten Do­sis, s. Empfehlung, wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Neu­tro­pe­nie

Während der Be­handlung mit Rytelo wurde Neu­tro­pe­nie berichtet, einschließlich neuer oder sich verschlimmernder Neu­tro­pe­nie der Grade 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.8), febrile Neu­tro­pe­nie kann auch auftreten. Ein vollständiges Blutbild sollte vor jeder Ver­ab­rei­chung von Rytelo, wöchentlich nach den ersten beiden Ver­ab­rei­chungen und in jedem Fall ei­ner Neu­tro­pe­nie der Grade 3 oder 4 kontrolliert werden. Patienten mit Neu­tro­pe­nie des Gra­des 3 oder 4 sollten vorsorglich auf Infektionen, einschließlich Sepsis, überwacht werden. Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren und infektionshemmende Arzneimittel sollten je nach klinischer Indikation verabreicht werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie alle Anzeichen oder Symptome ei­ner Neu­tro­pe­nie, wie Fieber oder Infektionen, sofort melden. Die nächste Do­sis sollte aufgeschoben und mit der glei­chen oder ei­ner verringerten Do­sis wie empfohlen wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen wurden während der Be­handlung mit Rytelo berichtet und waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer (siehe Abschnitt 4.8). Die häufigsten Symptome waren Kopf­schmerzen und Rü­cken­schmerzen. Andere beachtenswerte Nebenwirkungen waren Hypotonie Grad 3, Hypertonie, hypertensive Krise und Brustschmerz (nicht kardialen Ur­sprungs). Bei den Patienten trat in der Regel während oder kurz nach dem Ende der Infusion eine infusionsbedingte Reaktion auf.

Die Patienten sollten mindestens 30 Minuten vor der Ver­ab­rei­chung von Rytelo eine Prämedikation zur Verringerung des Risikos infusionsbedingter Reaktionen erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Symptome infusionsbedingter Reaktionen werden mit un­ter­stüt­zen­der Pflege behandelt, wobei erwogen werden sollte, die Infusion zu unterbrechen, die Infusionsrate zu verringern oder die Be­handlung je nach Schwere und Häufigkeit des Auftretens wie empfohlen abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Embryofötale Toxizität

Aufgrund von Beobachtungen bei Tieren kann Rytelo bei Ver­ab­rei­chung an schwangere Frauen Embryo und Fötus schädigen. Die Ver­ab­rei­chung von Imetelstat an trächtige Mäuse und Ka­nin­chen während des Zeitraums der Organogenese führte zu ei­ner em­bryofötalen Mortalität bei mütterlichen Expositionen (AUC) ≥ dem 3,4‑fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Do­sis (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangere Frauen sollten auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Be­handlung mit Rytelo und mindestens 1 Woche nach der letzten Do­sis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden müssen (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält 35 mg Na­tri­um (die Do­sis für einen 80 kg schweren Patienten) pro Do­sis, ent­sprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Weiteres Na­tri­um wird durch eine natri­umhaltige Lö­sung zugeführt, die zur Vorbereitung der Ver­ab­rei­chung verwendet wird (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte im Verhältnis zur gesamten Na­tri­umaufnahme des Patienten aus allen Quellen pro Tag betrachtet werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Men­schen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Imetelstat BCRP, OAT1, OATP1B1 und OATP1B3 bei Kon­zen­tra­tio­nen vergleichbar denen am Tag der Imetelstat-Ver­ab­rei­chung. Das Risiko für eine Wechselwirkung, die zu erhöhten Plasmakon­zentrationen ei­nes gleichzeitig verabreichten Substrats führt, nimmt mit den rasch abnehmenden Plasmakon­zentrationen von Imetelstat ab und ist an den auf die Ver­ab­rei­chung folgenden Tagen wahrscheinlich nicht mehr relevant.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Vor Beginn der Be­handlung mit Rytelo sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Be­handlung mit Rytelo und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Do­sis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden müssen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Imetelstat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Imetelstat den Embryonal- oder Fötalverlust verursachen kann (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Imetelstat während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Imetelstat in die Muttermilch übergeht.

Es gibt keine Daten dazu, ob Imetelstat in der Muttermilch vorhanden ist, ob Imetelstat Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf. welche Auswirkungen es auf die Milchproduktion hat. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Nebenwirkungspotenzials bei gestillten Kindern sollten Frauen darauf hingewiesen werden, dass sie während der Be­handlung mit Rytelo und 1 Woche nach der letzten Do­sis nicht stillen dürfen.

Fertilität

Auf der Grundlage tierexperimenteller Befunde kann Imetelstat die weibliche Fruchtbarkeit im gebärfä­hi­gen Alter beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Imetelstat auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Rytelo hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Reaktionsfähigkeit bei der Durchführung dieser Tätigkeiten kann aufgrund der möglichen Auswirkungen von Asthenie und infusionsbedingten Reaktionen wie Unwohlsein, Brustkorbschmerz und hypertensive Krise nach der Ver­ab­rei­chung der Be­handlung beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten zur Vorsicht gemahnt werden, bis alle Symptome, die ihre Fahrtüchtigkeit oder die Fä­higkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigen, abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rytelo waren Throm­bo­zyto­pe­nie (94 %), Leukopenie (93 %), Neu­tro­pe­nie (92 %), erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) (48 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) (42 %), erhöhte alkalische Phos­phatase (ALP) (41 %), Asthenie (26 %) und Kopf­schmerzen (16 %).

Die am häufigsten gemeldeten schweren Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) waren Neu­tro­pe­nie (69 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (63 %).

Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Sepsis (1,7 %), Harn­wegs­in­fektion (1,7 %), Vor­hof­flim­mern (1,1 %), Ösophagusvarizenblutung (1,1 %), Synkope (1,1 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (1,1 %).

Die Häufigkeit, mit der die Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen wurde, betrug 13 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Be­handlung führten, waren Throm­bo­zyto­pe­nie (6,3 %) und Neu­tro­pe­nie (6,3 %).

Die Häufigkeit von Do­sisverringerungen oder Do­sisaufschüben aufgrund von Nebenwirkungen liegt bei 65 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosis­an­pas­sung oder -unterbrechung führten, waren Neu­tro­pe­nie (51 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (45 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus den klinischen Studien an 175 Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, transfusionsabhängiger Anämie, die entweder ein Re­zi­div erlitten hatten oder auf eine ESA-Therapie nicht ansprachen oder dafür nicht in Frage kamen und die mit Imetelstat in der empfohlenen Do­sis behandelt wurden. Die Patienten wurden im Median 7,8 Monate lang mit Rytelo behandelt.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemor­ganklasse und nach Häufigkeit innerhalb jeder Systemor­ganklasse aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Die Häufigkeiten wurden fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis ˂ 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis ˂ 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis ˂ 1/1 000); sehr selten (˂ 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei MDS-Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, die in Phase II und III der MDS3001-Studie mit Rytelo behandelt wurden

^a Harn­wegs­in­fek­tio­nen umfassen Harn­wegs­in­fek­tio­nen, Harn­wegs­in­fektion durch Esche­ri­chia und Zystitis.
^b Sepsis umfasst Sepsis, Enterokokken-Sepsis, Esche­ri­chia-Sepsis, neu­tro­penische Sepsis und Urosepsis.
^c Throm­bo­zyto­pe­nie (Thrombozytenzahl vermindert), Neu­tro­pe­nie (Neutrophilenzahl ernied­rigt), Leukopenie (Leukozytenzahl ernied­rigt), AST erhöht, ALP erhöht und ALT erhöht basieren auf Laborwerten.
^d Infusionsbedingte Reaktionen umfassen Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Ar­thral­gie, Asthenie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerz, Diarrhö, Unbehagen, Atemnot, Ery­them, Flush, Kopf­schmerzen, Hy­per­hi­d­ro­sis, Hypertonie, hypertensive Krise, Hypotonie, Leiden, Unwohlsein, Übelkeit, Brustschmerz (nicht kardialen Ur­sprungs), Ödem peripher, Pal­mar­ery­them, Pruritus, Fieber, Wirbelsäulenschmerz, Urtikaria und Erbrechen. Es werden nur Er­eignisse berücksichtigt, die im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen stehen.
^e Zur Synkope gehören Verlust des Be­wusst­seins, Präsynkope und Synkope.
^f Vor­hof­flim­mern umfasst Vor­hof­flim­mern und Vor­hof­flat­tern.
^g Gastroin­tes­ti­nale Blutungen umfassen anale Blutungen, Magenblutung, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung, Hämatochezie, Hämorrhoidenblutung, in­tes­ti­nale Blutung, rektale Blutung und Blutung oesophagealer Varizen.
^h Asthenie umfasst Asthenie und Ermüdung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Throm­bo­zyto­pe­nie

Bei 94,3 % der Patienten, die Imetelstat erhielten, trat eine Throm­bo­zyto­pe­nie auf. Die Inzidenz von Throm­bo­zyto­pe­nie der Grade 3 oder 4 lag bei 62,9 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Er­eignissen mit Grad≥ 3 betrug 5 (Bereich: 1,7 bis 89,7) Wochen. Die mediane Dauer der Throm­bo­zyto­pe­nie bei Er­eignissen mit Grad≥ 3 betrug 1,4 (Bereich: 0,1 bis 15,0) Wochen. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) Throm­bo­zyto­pe­nie (behandlungsbedingte unerwünschte Er­eignisse jeglichen Gra­des) führte bei 24,6 % bzw. 44,6 % der Patienten zu ei­ner Do­sisverringerung oder ei­nem Zyklusaufschub. Bei 6,3 % der Patienten wurde die Be­handlung endgültig abgesetzt.

Neu­tro­pe­nie

Bei 92,0 % der Patienten, die Imetelstat erhielten, trat eine Neu­tro­pe­nie auf. Die Inzidenz von Neu­tro­pe­nien der Grade 3 oder 4 lag bei 69,1 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Er­eignissen mit Grad≥ 3 betrug 4,3 (Bereich: 1,0 bis 118,6) Wochen. Die mediane Dauer der Neu­tro­pe­nie bei Er­eignissen mit Grad≥ 3 betrug 2,0 (Bereich: 0,0 bis 16,7) Wochen. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) Neu­tro­pe­nie (behandlungsbedingte unerwünschte Er­eignisse jeglichen Gra­des) führte bei 36,6 % bzw. 50,3 % der Patienten zu ei­ner Do­sisverringerung oder Zyklusaufschub. Bei 6,3 % der Patienten wurde die Be­handlung endgültig abgesetzt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei 8,6 % der Patienten, die Imetelstat erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen der Grade 3 oder 4 lag bei 3,4 %. Die infusionsbedingten Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer. Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen waren Kopf­schmerzen (3,4 %) und Rückenschmerzen (2,3 %). Weitere beachtenswerte infusionsbedingte Reaktionen waren Hypotonie (0,6 %), Hypertonie (0,6 %), hypertensive Krise (0,6 %) und Brustschmerz (nicht kardialen Ur­sprungs) (0,6 %) je­weils mit Grad 3. Infusionsbedingte Reaktionen traten in der Regel während oder kurz nach Ende der Infusion auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei 0,6 % der Patienten führten infusionsbedingte Reaktionen zu ei­ner Do­sisverringerung oder ei­nem Zyklusaufschub bzw. bei 5,7 % der Patienten zu ei­ner vorübergehenden Unterbrechung oder Beendigung der Infusion. Bei 0,6 % der Patienten wurde die Be­handlung endgültig abgesetzt.

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Bei 48,0 %, 41,7 % bzw. 41,1 % der mit Imetelstat behandelten Patienten trat ein Anstieg von AST, ALT und ALP auf. Die Inzidenz von Er­eignissen der Grade 3 oder 4 betrug 2,3 %, 4,0 % bzw. 0 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Er­eignissen mit Grad≥ 3 betrug 30,4 (Bereich: 25,9, 63,1) Wochen bei erhöhter AST und 32,0 (Bereich: 1,0, 84,1) Wochen bei erhöhter ALT. Die mediane Dauer von Er­eignissen mit Grad≥ 3 betrug 1,2 (Bereich: 0,4 bis 2,4) Wochen für erhöhte AST-Werte und 1,5 (Bereich: 0,7 bis 4,0) Wochen für erhöhte ALT-Werte. Er­eignisse (behandlungsbedingte unerwünschte Er­eignisse jeglichen Gra­des) führten bei 1,7 % der Patienten zu ei­ner Verzögerung des Zyklus bei erhöhter AST und bei 0,6 % bei erhöhter ALT. Kein Er­eignis führte zum Abbruch der Be­handlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
Österreich
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Im Falle ei­ner Überdosierung oder ei­ner falschen Ver­ab­rei­chung (z. B. in­tra­ve­nö­ser Push oder Bo­lus) sollten die Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, und es sollte eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung und unterstützende Regelversorgung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Wirkstoffe, andere antineoplastische Wirkstoffe, ATC-Code: L01XX80

Wirkmechanismus

Imetelstat ist ein Oligonukleotid-Telomerase-In­hi­bi­tor, der an die Template-Region der RNA-Un­ter­ein­heit der hu­manen Telomerase (hTR) bindet, was die Telomerbindung verhindert.

Die Telomerase-Aktivität und die Expression der RNA der hu­manen Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT) sind bei MDS sowie in malignen Stamm- und Vorläuferzellen nachweislich signifikant erhöht. Die Be­handlung mit Imetelstat führt zu ei­ner Verkürzung der Telomerlänge, hemmt die Proliferation maligner Stamm- und Vorläuferzellen und induziert den apoptotischen Zelltod, was zu ei­ner Verringerung maligner Klone führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Immunogenität

Während der Be­handlung mit Imetelstat in der empfohlenen Do­sis wurden bei 17 % der Teilnehmer Antikörper ge­gen Arzneimittel (Anti-Drug-Antikörpern - anti-drug antibodies, ADA) nachgewiesen. Es wurden keine Anzeichen von Auswirkungen von Anti-Drug-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Unbedenklichkeit be­ob­ach­tet, die Daten sind jedoch noch begrenzt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Imetelstat wurde in der ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie IMerge (MDS3001) an 178 erwachsenen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS nach dem In­ter­na­tio­nal Prognostic Scoring System (IPSS) untersucht, die auf Transfusionen angewiesen waren (d. h. sie benötigten in den 16 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung über einen Zeitraum von 8 Wochen ≥ 4 Ein­hei­ten Ery­thro­zy­ten (EBZ)). Die MDS-Di­a­gno­se für die Aufnahme basierte auf der WHO-Klassifikation von 2008. Die in Frage kom­men­den Patienten durften auf Erythropoese stimulierende Pharmaka (ESP) nicht oder nicht mehr ansprechen bzw. nicht für diese in Frage kommen; sie mussten eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1,5 × 10⁹ /l und eine Thrombozytenzahl von mindestens 75 × 10⁹ /l aufweisen. Patienten mit ei­ner zytogenetischen Deletion 5q (del5q) oder ei­ner vorausgehenden Be­handlung mit Le­na­li­do­mid oder hypome­thylierenden Sub­stan­zen waren nicht zugelassen.

Die Teilnehmer wurden in ei­nem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten alle 4 Wochen eine intravenöse Infusion mit 7,1 mg Imetelstat/kg (n = 118) oder Placebo (n = 60) über 2 Stunden, bis die Krankheit fortschreitete, inakzeptable Toxizität auftrat oder die Studie abgebrochen wurde. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde anhand der Belastung durch vorherige Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen und anhand der IPSS-Risikogruppe stratifiziert. Die Patienten wurden zur Verringerung von infusionsbedingten Reaktionen vor der Ver­ab­rei­chung mit ei­nem Antihistaminikum und ei­nem Kor­ti­ko­ste­roid vorbehandelt. Do­sisaufschübe oder Do­sisverringerungen bei Toxizitäten der Grade 3 oder 4, die zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Do­sis be­ob­ach­tet wurden, wurden gemäß den angegebenen Dosis­an­pas­sun­gen bewertet (siehe Abschnitt 4.2). Alle Patienten erhielten eine unterstützende Be­handlung, zu der Bluttransfusionen gehörten.

Von den 178 aufgenommenen Patienten waren 62 % männlich und 80 % weiß. Das mediane Alter betrug 72 Jahre (Spanne: 39 bis 87 Jahre), wobei 20 % (36/178) der Patienten ˂ 65 Jahre, 47 % (84/178) ≥ 65 bis < 75 und 33 % (58/178) ≥ 75 Jahre alt waren. Insgesamt 118 Patienten erhielten Imetelstat im Median 7,8 Monate lang (Spanne: 0,03 bis 32,5 Monate) und 59 Patienten erhielten Placebo im Median 6,5 Monate lang (Spanne: 0,03 bis 26,7 Monate). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,5 Monate (Bereich: 1,4 bis 36,2) in der Imetelstat-Grup­pe und 17,5 Monate (Bereich: 0,7 bis 34,3) in der Placebo-Grup­pe. Die wichtigsten Merkmale der Grund­erkrankung in der Wirk­samkeitspopulation sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Krankheitsmerkmale der Patienten mit MDS in der Phase-III-Studie MDS3001 zum Ausgangszeitpunkt

Abkürzungen: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ESP = Erythropoese stimulierende Pharmaka; IPSS = In­ter­na­tio­nal Prognostic Scoring System; MDS = Myelodysplastische Syn­dro­me; RS+ = Ringsideroblasten positiv; RS- = Ringsideroblasten negativ; WHO = Weltgesundheitsor­ganisation.
^a Vorausgegangene Ery­thro­zy­tentransfusionslast ist als die maximale Anzahl transfundierter Ery­thro­zy­teneinheiten über einen Zeitraum von 8 Wochen innerhalb der16 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung definiert.
^b RS+ umfasst: refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)/refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dys­pla­sie (RCMD) und ≥ 15% Ringsideroblasten (RCMD-RS).
^c RS˗ umfasst: andere.

Die Wirk­samkeit wurde anhand des An­teils der Patienten ermittelt, die nach 8 Wochen und 24 Wochen von der Transfusion roter Blutkörperchen unabhängig wurden. Die Unabhängigkeit von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen wird als das Fehlen von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen während ei­nes beliebigen zusammenhängenden Zeitraums von 8 Wochen (56 Tage) bzw. während ei­nes beliebigen zusammenhängenden Zeitraums von 24 Wochen (168 Tage) dargestellt, unabhängig von Be­handlungsabbrüchen oder der Anwendung nachfol­gen­der Krebstherapien (Be­handlungsstrategie). Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse in der Phase-III-Studie MDS3001

KI = Konfidenzintervall; EK = Ery­thro­zy­ten; TI = Transfusionsunabhängigkeit.
^a TI unabhängig von Be­handlungsabbrüchen oder der Anwendung nachfol­gen­der Krebstherapien (Be­handlungsstrategie).
^b Das 95-%-Konfidenzintervall für die Ansprechrate basiert auf dem Exact Clopper-Pearson-Konfidenzintervall.
^c Das 95 %-Konfidenzintervall für die Differenz basiert auf der Wilson-Score-Methode.
^d Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert anhand der vorherigen EK-Transfusionslast (≤ 6 bzw. ˃ 6 Ein­hei­ten Ery­thro­zy­ten) und IPSS-Risikogruppe (Niedrigrisiko).

Die mediane Dauer der Unabhängigkeit von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen über ≥ 8 Wochen betrug 51,6 Wochen. Bei Patienten, die auf Imetelstat ansprachen, betrug der mediane Hämoglobinanstieg (Hb) während der längsten Phase der EK-Transfusionsunabhängigkeit 3,55 g/dl.

Der Be­handlungseffekt von Imetelstat auf die Unabhängigkeit von Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen ≥ 8 Wochen war in allen klinisch relevanten Krankheitsuntergruppen konsistent, auch bei Patienten ohne Ringsideroblasten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rytelo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von myelodysplastischen Syn­dro­men, einschließlich juveniler myelomonozytärer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Imetelstat wird als in­tra­ve­nöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Ver­ab­rei­chungswegen durchgeführt.

Bei Studienteilnehmern mit MDS, die eine in­tra­ve­nöse Infusion von 7,1 mg Imetelstat/kg über 2 Stunden erhielten, betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient [VK] %) der maximalen Kon­zen­tra­tion (C_max) im Plasma 89,5 µg/ml (27,3 %) mit Spitzenkon­zentrationen, die am Ende der Infusion be­ob­ach­tet wurden. Basierend auf der C_max akkumuliert Imetelstat bei MDS-Patienten nicht zwischen den Be­handlungszyklen, die alle vier Wochen durchgeführt werden.

Verteilung

Die Bindung von Imetelstat an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne lag bei 94 %.

Biotransformation

Imetelstat wird wahrscheinlich durch Nukleasen im Ge­we­be in klei­nere Fragmente zerlegt.

Elimination

Das geometrische Mittel (CV%) der scheinbaren Halbwertszeit von Imetelstat im Plasma beträgt bei Patienten mit MDS nach ei­ner Do­sis von 7,1 mg/kg et­wa 4,9 Stunden (43,2%).

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC_0-24h des Plasmas von Imetelstat steigt über den Do­sisbereich von 0,4 bis 11,0 mg/kg mehr als dosisproportional an.

Besondere Patientengruppen

Es liegen keine relevanten Daten zur Bewertung der Pharmakokinetik von Imetelstat bei besonderen Patientengruppen vor.

Von den Studienteilnehmern mit MDS, die Imetelstat im Rahmen der Studie MDS3001 erhielten, wiesen 31 Teilnehmer leicht abnorme Le­ber­funk­tions­wer­te auf (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ˃ ULN, oder Gesamtbilirubin ˃ 1× bis 1,5× ULN (Grad 1) und jegliche AST), 17 Teilnehmer hatten mäßig abnorme Le­ber­funk­tions­wer­te (Gesamtbilirubin ˃ 1,5× bis 3× ULN (Grad 2) und jegliche AST) und 2 Teilnehmer hatten stark abnorme Le­ber­funk­tions­wer­te (Gesamtbilirubin ˃ 3× ULN (Grad 3) und jegliche AST), je­weils gemäß Le­berfunktionstests nach NCI-ODWG.

Basierend auf der Krea­tinin-Clearance (CrCL) wiesen 42 Teilnehmer eine leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf (CrCL 60 bis ˂ 90 ml/min), 39 Teilnehmer hatten eine mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCL 30 bis ˂ 60 ml/min), und 1 Teilnehmer hatte eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCL 15 bis ˂ 30 ml/min).

Allgemeine Toxikologie

In Studien mit Mäusen (6 Monate) und Affen (9 Monate) wurden dosis­ab­hängige Zunahmen des Le­ber- und Nierengewichts be­ob­ach­tet. Die mikroskopische Analyse ergab leichte bis mäßige Le­berveränderungen (entzündliche Zellverdichtungen, Vermehrung der Kupffer-Zel­len, Pig­mentablagerungen, Teleangiektasien) und Nierenveränderungen (Mesangialverdickung, Glomerulonephritis/Glomerulosklerose, interstitielle Ablagerungen, Nierentubulusblutungen, Harnzylinder). Diese Ver­än­de­run­gen waren nach der behandlungsfreien Zeit von 8 bis 14 Wochen vollständig rückgängig oder zeigten eine Verringerung des Schweregrads. Es gab keine signifikanten Ver­än­de­run­gen der Le­ber- oder Nierenfunktionsparameter. In diesen Studien wurden der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level; höchste Do­sis, bei der in Tierversuchen kein toxischer Effekt be­ob­ach­tet wurde) bei Mäusen und die höchste nicht-schwer toxische Do­sis (HNSTD) bei Affen als die höchsten verabreichten Dosen ermittelt, die zu ei­ner Exposition führten, die bis zu 2,4- bzw. 28,1-mal höher war als die Exposition beim Men­schen bei der empfohlenen klinischen Do­sis.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Imetelstat durchgeführt.

Genotoxizität

Imetelstat wies in In-vitro- und In-vivo-Studien kein genotoxisches Potenzial auf.

Fertilität

Die Bewertung der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane in Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung deutet auf eine mögliche Beeinträchtigung der weib­li­chen Fruchtbarkeit hin. Bei Affen, denen einmal wöchentlich 14,1 mg/kg über einen Zeitraum von 9 Monaten verabreicht wurde, wurde eine uterine Endometri­umatrophie be­ob­ach­tet, wobei die mittlere Exposition (basierend auf der AUC) et­wa dem 20,0‑fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Do­sis ent­spricht. Dieser Effekt war nach ei­ner Erholungsphase von 14 Wochen reversibel.

In chronischen Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden bei kei­ner der untersuchten Dosen (bis zu 18,8 mg/kg bei Mäusen und 14,1 mg/kg bei Affen) grobe oder histologische Ver­än­de­run­gen des männlichen Reproduktionsgewebes be­ob­ach­tet, wobei die mittlere Exposition (basierend auf der AUC) das 2,4‑fache (Mäuse) bzw. das 28,1‑fache (Affen) der menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Do­sis beträgt.

Embryofötale Entwicklung

In Studien zur em­bryofötalen Entwicklungstoxizität wurde trächtigen Mäusen und Ka­nin­chen während der Organogenesephase Imetelstat in Dosen von 4,7, 14,1 und 28,2 mg/kg verabreicht. Imetelstat war nicht teratogen, und es gab keine Hinweise auf fötale Missbildungen bei Mäusen. Bei Ka­nin­chen wurde bei 28,2 mg/kg, ei­ner Do­sis, die aufgrund der Abnahme des mittleren Trächtigkeitskörpergewichts als maternaltoxisch angesehen wird, ein Anstieg von verwachsenen Brustbeinen (Sternebrae) festgestellt. Tödliche Auswirkungen auf die Embryonen wurden bei 28,2 mg/kg bei beiden Tierarten be­ob­ach­tet, und zwar in Form ei­nes erhöhten Postimplantationsverlustes aufgrund ei­ner Zunahme früher Resorptionen, was zu ei­ner Abnahme der le­bens­fä­hi­gen Föten und der Wurfgröße pro Tier führte. Bei Expositionen (basierend auf der AUC) bis zum 1,5‑fachen (Mäuse) bzw. 13,0‑fachen (Ka­nin­chen) der menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Do­sis wurde kein signifikanter Anstieg der Postimplantationsverluste be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Effekte für Men­schen ist unbekannt.

Na­tri­umkarbonat (zur Einstellung des pH-Werts)
Salz­säu­re (zur Einstellung des pH-Werts)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

4 Jahre

Vorbereitete Lö­sung

Rekonstituierte Lö­sung

Sofort zur Vorbereitung der ver­dünnten Lö­sung für die in­tra­ve­nöse Infusion verwenden.

Ver­dün­nte Lö­sung

Bei Kühlung bei 2 °C bis 8 °C innerhalb von 48 Stunden aufbrauchen (umfasst die Gesamtzeit vom Zeitpunkt der Rekonstitution bis zum Abschluss der Infusion).

Bei Lagerung bei Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C innerhalb von 18 Stunden aufbrauchen (umfasst die Gesamtzeit vom Zeitpunkt der Rekonstitution bis zum Abschluss der Infusion).

Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde über 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. über 18 Stunden bei 20 °C bis 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung erfolgten unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C bis 8 °C).
Nicht einfrieren.

Lagerbedingungen nach der Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.3).

Rytelo 47 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist eine durchsichtige 8-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ 1 mit ei­nem Chlorbu­tylgummistopfen und ei­ner ringförmigen Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um mit ei­ner dunkelgrü­nen Kunststoffkappe.
Pa­ckungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Rytelo 188 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist eine durchsichtige 10-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ 1 mit ei­nem Chlorbu­tylgummistopfen und ei­ner ringförmigen Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um mit ei­ner königsblauen Kunststoffkappe.
Pa­ckungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Nur zum Einmalgebrauch.

Anweisungen für die Zu­be­reitung, Ver­ab­rei­chung und Handhabung

Rytelo wird als weißes bis cremefarbenes oder gelbliches lyo­phi­li­siertes Pul­ver ausschließlich zur intravenösen Infusion geliefert und muss vor der Ver­ab­rei­chung rekonstituiert und verdünnt werden.

Rekonstitution

• Die Dosierung von Rytelo (insgesamt mg) wird auf der Grundlage des Körpergewichts (kg) des Patienten berechnet:
  Körpergewicht (x kg) × Do­sis (7,1 mg/kg, es sei denn, eine Do­sisreduktion auf 5,6 mg/kg oder 4,4 mg/kg ist gerechtfertigt).

• Die Anzahl der benötigten Rytelo-Durch­stech­fla­schen bestimmen. Für eine vollständige Do­sis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Jedes Durchstechflasche Rytelo enthält 47 mg oder 188 mg.

• Die Rytelo-Durchstechflasche aus dem Kühlschrank nehmen. Die Durch­stech­fla­schen sollten vor der Rekonstitution 10 bis 15 min (nicht länger als 30 min) stehen, damit sie sich auf Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) erwärmen.

• Alle Rytelo-Durch­stech­fla­schen werden ent­sprechend der Stärke und den unten angegebenen Anweisungen rekonstituiert:

  • Rytelo-Durchstechflasche mit 47 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
    Für ein verfügbares Volumen von 1,5 ml werden 1,8 ml der 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9%) für In­jek­tions­zwecke direkt auf das ge­frier­ge­trock­nete Pul­ver gespritzt. Die Endkon­zentration der rekonstituierten Lösung beträgt 31,4 mg/ml pro Durchstechflasche.

  • Rytelo-Durchstechflasche mit 188 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
    Für ein verfügbares Volumen von 6,0 ml werden 6,3 ml der 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9%) für In­jek­tions­zwecke direkt auf das ge­frier­ge­trock­nete Pul­ver gespritzt. Die Endkon­zentration der rekonstituierten Lösung beträgt 31,4 mg/ml pro Durchstechflasche.

  Alle Durch­stech­fla­schen enthalten eine Überbefüllung als Ausgleich für den Flüssigkeitsverlust während der Zu­be­reitung und Entnahme der rekonstituierten Lösung, was zu der oben angegebenen Endkon­zentration von 31,4 mg/ml führt.

• Durch vorsichtiges Umrühren jeder Durchstechflasche wird die Schaumbildung vermieden, bis das Pul­ver vollständig rekonstituiert ist (nicht länger als 15 min). Nicht schütteln.

• Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verdünnung ei­ner Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Die rekonstituierte Lösung in allen Durch­stech­fla­schen sollte eine klare bis leicht trübe Lösung sein, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Verunreinigungen, Partikeln und/oder Schwebeteilchen ist. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder Partikel vorhanden sind.

• Die rekonstituierte Lösung sofort zur Zu­be­reitung der verdünnten Rytelo-Lösung im Infusionsbeutel (siehe Abschnitt 6.3) verwenden.

Verdünnung

• Das für den Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten berechnen.

  Volumen (ml) =	Körpergewicht (x kg) × Do­sis (7,1 mg/kg, es sei denn, eine Do­sisreduktion auf 5,6 mg/kg oder 4,4 mg/kg ist gerechtfertigt)
  	31,4 mg/ml (Kon­zen­tra­tion der rekonstituierten Lösung)

• Einem 500-ml-Infusionsbeutel mit 0,9-%-Na­tri­um­chlo­ridlösung (9 mg/ml) das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung in den Infusionsbeutel zugeben. Alle überschüssige Flüssigkeit, die sich in der/den Durchstechflasche(n) befindet und nicht zur Erreichung der erforderlichen Do­sis benötigt wird, verwerfen.

• Der Infusionsbeutel muss mindestens 5 Mal vorsichtig umgedreht werden, damit sicher­ge­stellt wird, dass die rekonstituierte Lösung gut gemischt ist. Der Infusionsbeutel darf vor der Ver­ab­rei­chung nicht geschüttelt werden.

Lagerung der verdünnten Lösung

• Bei Kühlung bei 2 °C bis 8 °C innerhalb von 48 Stunden aufbrauchen (umfasst die Gesamtzeit vom Zeitpunkt der Rekonstitution bis zum Abschluss der Infusion), siehe Abschnitt 6.3.

• Bei Lagerung bei Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C innerhalb von 18 Stunden aufbrauchen (umfasst die Gesamtzeit vom Zeitpunkt der Rekonstitution bis zum Abschluss der Infusion), siehe Abschnitt 6.3.

Entsorgung

• Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.