Hidonac 200 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Hidonac ist ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung bei Intoxikationen mit

• Pa­ra­ceta­mol

• Acrylnitril

• Meth­acrylnitril

• Methylbromid

Hidonac wird als intravenöse Infusion verabreicht. Dazu wird das Konzentrat vorzugsweise mit 5%iger Glu­ko­selösung mit Elek­tro­lytzusatz verdünnt. Falls eine 5%ige Glu­ko­selösung mit Elek­tro­lytzusatz nicht geeignet ist, kann eine 0,9%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung verwendet werden.
Die Be­handlung be­steht aus drei auf­ein­an­der­fol­gen­den intravenösen Infusionen mit un­ter­schied­lichen Dosierungen, die nicht unterbrochen werden sollten. Die Antidot-Be­handlung erstreckt sich über einen Zeitraum von 21 Stunden, innerhalb dessen eine Gesamtdosis von 300 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die Hälfte der Gesamtdosis (150 mg/kg Körpergewicht) wird als Initialdosis innerhalb der ersten 60 Minuten der Be­handlung gegeben.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Erwachsene
Vor Be­handlungsbeginn sollte das Gewicht des Patienten ermittelt werden, um die korrekte Ace­tyl­cys­teindosis zu ermitteln. Benutzen Sie bitte die nachfolgende Dosierungstabelle für erwachsene Patienten.
Als obere Grenze für die Dosis­an­pas­sung werden 110 kg Körpergewicht angesetzt. Bei schwereren Patienten erfolgt keine wei­te­re Dosis­an­pas­sung.

Zu­be­reitung der ersten Infusion
Das ent­sprechende Volumen an Hidonac zu 200 ml Infusionslösung zugeben und über 1 Stunde infundieren.

Zu­be­reitung der zweiten Infusion
Das ent­sprechende Volumen an Hidonac zu 500 ml Infusionslösung zugeben und über die nächsten 4 Stunden infundieren.

Zu­be­reitung der dritten Infusion
Das ent­sprechende Volumen an Hidonac zu 1000 ml Infusionslösung zugeben und über 16 Stunden infundieren.

Folgendes Be­handlungsschema wird für die Antidot-Be­handlung empfohlen:
Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 40 kg
Die Infusionsvolumina sind auf Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 40 kg abgestimmt, bei leichteren Patienten bzw. Kindern sind die Infusionsvolumina dem­ent­sprechend zu verringern (siehe Dosierungstabelle für Kinder und Jugendliche). Es sind die üblichen Anwendungsvorschriften bei intravenöser Glu­ko­se-Gabe zu beachten.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Erwachsene

¹Die Dosierungsangaben in der Tabelle beziehen sich auf den jeweiligen Mittelwert der angegebenen Spannbreite des Gewichts. Falls der Patient weni­ger als 40 kg wiegt, benutzen Sie bitte die Dosierungstabelle für Kinder.
²Die Angabe in ml des zu verwendenden Volumens an Hidonac Lösung wurde auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.

Kinder und Jugendliche
Kinder sollten mit den glei­chen Dosen und nach dem glei­chen Schema behandelt werden wie Erwachsene. Jedoch muss das Gesamtvolumen der zu verabreichenden Infusionslösung an das Alter und das Gewicht angepasst werden, da eine Flüssigkeitsüberladung eine po­ten­zielle Gefahr darstellt.
Die Dosen sollten intravenös und aufeinanderfolgend unter Verwendung ei­ner geeigneten Infusionspumpe verabreicht werden.
Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung von Infusionen für Kinder

• Wiegen Sie das Kind und ermitteln Sie den korrekten Gewichtsbereich.

• Leiten Sie aus der Tabelle das jeweilige Gesamtvolumen für die Infusion ent­sprechend des Körpergewichtes des Kindes ab, und fertigen Sie die Lösung anhand der Gebrauchsanweisung an (siehe Tabelle).

Eine vollständige Be­handlung mit Hidonac umfasst 3 aufeinanderfolgende intravenöse Infusionen.

Zu­be­reitung der ersten Infusion:
Bereiten Sie eine 50 mg/ml Lösung durch Verdünnung von 10 ml Hidonac (200 mg/ml) mit 30 ml ei­ner 5%igen Glu­ko­selösung mit Elek­tro­lytzusatz oder ei­ner 0,9%igen Na­tri­um­chlo­ridlösung zu, um ein Gesamtvolumen von 40 ml zu erhalten.

• Bereiten Sie das passende Gesamtvolumen, bezogen auf das Gewicht des Kindes, zu.

• Die Do­sis muss über 1 Stunde verabreicht werden. Die Infusionsrate entnehmen Sie bitte Tabelle 2.

Zu­be­reitung der zweiten Infusion:
Bereiten Sie eine 6,25 mg/ml Lösung durch Verdünnung von 10 ml Hidonac (200 mg/ml) mit 310 ml ei­ner 5%igen Glu­ko­selösung mit Elek­tro­lytzusatz oder ei­ner 0,9%igen Na­tri­um­chlo­ridlösung zu, um ein Gesamtvolumen von 320 ml zu erhalten.

• Bereiten Sie das passende Gesamtvolumen, bezogen auf das Gewicht des Kindes, zu.

• Die Do­sis muss über 4 Stunden verabreicht werden. Die Infusionsrate entnehmen Sie Tabelle 2.

Zu­be­reitung der dritten Infusion:
Bereiten Sie eine 6,25 mg/ml Lösung durch Verdünnung von 10 ml Hidonac (200 mg/ml) mit 310 ml ei­ner 5%igen Glu­ko­selösung mit Elek­tro­lytzusatz oder ei­ner 0,9%igen Na­tri­um­chlo­ridlösung zu, um ein Gesamtvolumen von 320 ml zu erhalten.

• Bereiten Sie das passende Gesamtvolumen, bezogen auf das Gewicht des Kindes, zu.

• Die Do­sis muss über 16 Stunden verabreicht werden. Die Infusionsrate entnehmen Sie Tabelle 2.

Beispiel:
Ein 12 kg schwe­res Kind erhält
1. Infusion: 38 ml zubereitete Infusionslösung, Infusionsgeschwindigkeit 38 ml pro Stunde (Dauer: 1 Stunde)
2. Infusion: 100 ml zubereitete Infusionslösung, Infusionsgeschwindigkeit 25 ml pro Stunde (Dauer: 4 Stunden)
3. Infusion: 208 ml zubereitete Infusionslösung, Infusionsgeschwindigkeit 13 ml pro Stunde (Dauer: 16 Stunden)

Tabelle 2: Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche

¹Die Dosierungsangaben in der Tabelle beziehen sich auf den jeweiligen Mittelwert der angegebenen Spannbreite bezogen auf das Gewicht. Falls der Patient mehr als 40 kg wiegt, ist die Dosierungstabelle für Erwachsene zu benutzen.
²Die Zahlen wurden auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.

Hinweise zur Be­handlung ei­ner Pa­ra­ceta­molvergiftung
Entscheidend für einen therapeutischen Erfolg der Antidot-Be­handlung bei Pa­ra­ceta­mol-Intoxikationen ist die Zeitspanne zwischen der Einnahme ei­ner Überdosis Pa­ra­ceta­mol und dem Therapiebeginn.

Ace­tyl­cys­tein muss innerhalb der ersten 10 Stunden nach Pa­ra­ceta­mol-Aufnahme gegeben werden. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von Ace­tyl­cys­tein 15 Stunden nach ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung bleibt die Therapie meistens erfolglos, jedoch ist in der Literatur eine erfolgreiche Be­handlung auch 16-24 Stunden nach Pa­ra­ceta­mol-Aufnahme noch belegt.

Eine Antidot-Therapie mit Hidonac soll durchgeführt werden, wenn die Pa­ra­ceta­mol-Serumspiegel 4 Stunden nach Einnahme die Werte von 200 μg/ml bzw. 15 Stunden nach Einnahme von 30 μg/ml überschreiten. So­lange der Grad der Vergiftung noch nicht bekannt ist, wird empfohlen bis zum Vorliegen der Serumspiegel vorsichtshalber eine Antidot-Be­handlung einzuleiten.

Hinweise zur Be­handlung ei­ner Acrylnitrilvergiftung
Bei leichter inhalativer oder dermaler Vergiftung wird empfohlen, eine Antidot-Therapie ent­sprechend dem oben angeführten Dosierschema mit 150 mg/kg Körpergewicht einzuleiten. Der Patient soll auch bei Wohlbefinden einige Stunden be­ob­ach­tet werden und gegebenenfalls ent­sprechend dem Dosierungsschema wei­te­re Infusionen erhalten.

Bei schwerer inhalativer oder dermaler Vergiftung wird eine Antidot-Therapie ent­sprechend dem oben angeführten Dosierschema durchgeführt.

Bei oraler Vergiftung wird empfohlen, zunächst eine Therapie mit 4-Di­me­thyl­ami­no­phe­nol (DMAP)
(3-4 mg/kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig!) mit Na­tri­um­thio­sul­fat (100 mg/kg langsam i.v.) durchzuführen. Erst danach sollte die Antidot-Therapie mit Hidonac erfolgen.

Hinweise zur Be­handlung ei­ner Meth­acrylnitrilvergiftung
Bei Meth­acrylnitrilvergiftung soll zunächst eine Therapie mit 4-Di­me­thyl­ami­no­phe­nol (DMAP) (3-4 mg/kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig!) mit Na­tri­um­thio­sul­fat (100 mg/kg langsam i.v.) erfolgen. Erst danach wird die Antidot-Therapie mit Hidonac durchgeführt.

Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Die Dauer der Be­handlung beträgt 21 Stunden.
Eine einmalige Be­handlung ist aus­reichend.

Da es für die Be­handlung der Intoxikationen mit Pa­ra­ceta­mol, Acrylnitril, Methylbromid und Meth­acrylnitril keine therapeutischen Alterna­ti­ven gibt, entfallen die Ge­gen­anzeigen.

Die in­tra­ve­nöse Be­handlung mit Ace­tyl­cys­tein sollte langsam und unter strenger ärztlicher Kontrolle erfolgen. Die nach ei­ner in­tra­ve­nösen Infusion von Ace­tyl­cys­tein auftretenden Nebenwirkungen treten häufiger auf, wenn das Arzneimittel zu schnell an­ge­wendet oder überdosiert wurde. Daher wird empfohlen, sich genau an die Angaben unter Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ zu halten.

Anaphylaktoide Reaktionen
Über­emp­find­lich­keits- und ana­phy­laktoide Reaktionen treten insbesondere bei der einleitenden Aufsättigungsdosis von Hidonac auf. Über­emp­find­lich­keits- und ana­phy­laktoide Reaktionen auf Ace­tyl­cys­tein treten nor­mal­erweise zwischen 15 und 60 Minuten nach Beginn der Infusion auf. In sehr seltenen Fällen war der Ausgang tödlich.
Die Patienten müssen besonders in dieser Phase kontinuierlich überwacht werden, und bei den ersten Anzeichen ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion sollte die Ver­ab­rei­chung von Ace­tyl­cys­tein abgebrochen und symptomatisch behandelt werden. Falls erforderlich, kann die Be­handlung mit Ace­tyl­cys­tein kurz darauf bei gleichzeitiger geeigneter Be­handlung der ana­phy­laktischen Reaktion (z. B. in­tra­ve­nö­ser In­jektion von lös­li­chen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und i.m.- oder i.v.-In­jektion von Antihistaminika) mit re­du­zierter Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden. Wenn die ana­phy­laktischen Reaktionen unter Kontrolle gebracht worden sind, kann die Infusion mit ei­ner normalen Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/kg über 4 Stunden fortgesetzt werden und mit der 16-stündigen Infusion (100 mg/kg) beendet werden.

Haut- und Schleimhautveränderungen
Sehr selten ist über das Auftreten von schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom und Lyell-Syn­drom im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Ace­tyl­cys­tein berichtet worden.
Bei Neuauftreten von Haut- und Schleimhautveränderungen sollte daher unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt und die Anwendung von Ace­tyl­cys­tein beendet werden. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Asthma bronchiale
Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit Atopie und Asthma in der Anamnese, ein hö­he­res Risiko für die Entwicklung ei­ner ana­phy­laktoiden Reaktion haben.

Patienten, die an Asthma bronchiale leiden, müssen während der Therapie engmaschig überwacht werden. Sollte ein Bronchialspasmus auftreten, muss die Ace­tyl­cys­teingabe sofort gestoppt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden.

Flüs­sig­keit und Elek­tro­lyte
Vorsicht ist geboten bei der Gabe von hohen Dosen von Ace­tyl­cys­tein zur Be­handlung von Vergiftungen bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 40 kg, da hier das Risiko ei­ner Flüs­sig­keitsansammlung mit nachfol­gen­der Hypo­na­tri­ämie, epileptischen Anfällen und Tod be­steht. Es wird daher empfohlen, sich strikt an die in Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ genannten Angaben zu halten.

Blut­ge­rin­nung
Die Gabe hoher Dosen von Ace­tyl­cys­tein zur Be­handlung von Vergiftungen kann die Pro­throm­bin­zeit verlängern (Verringerung des Prothrombinindex, Erhöhung des INR).

Ver­än­de­run­gen bei der Bestimmung von Laborparametern
Ace­tyl­cys­tein kann die kolorimetrische Ge­haltsbestimmung von Salicylaten beeinflussen.
Bei Harnuntersuchungen kann Ace­tyl­cys­tein die Ergebnisse der Bestimmung von Ketonkörpern beeinflussen.

Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche gelten die glei­chen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen wie für die Anwendung bei Erwachsenen.

Hinweis
Ein bei Luftzutritt auftretender leichter Geruch nach Schwefelwasserstoff verflüchtigt sich schnell und stellt keine Qualitätsminderung dar.

Dieses Arzneimittel enthält 748 mg Na­tri­um in jeder Durchstechflasche mit 25 ml, ent­sprechend 37,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ace­tyl­cys­tein/Ni­tro­gly­ce­rin
Die gleichzeitige Gabe von Hidonac kann möglicherweise zu ei­ner Verstärkung des vasodilatatorischen Effekts von Gly­ce­rol­tri­ni­trat (Ni­tro­gly­ce­rin) und damit zu ei­ner signifikanten Blutdrucksenkung führen.
Wenn eine gemeinsame Be­handlung mit Ni­tro­gly­ce­rin und Ace­tyl­cys­tein als notwendig erachtet wird, sollte der Patient auf eine möglicherweise auftretende Hypotonie hin überwacht werden, die schwerwiegend sein und sich durch möglicherweise auftretende Kopf­schmerzen andeuten kann.

Ace­tyl­cys­tein/Antibiotika
Berichte über eine Inaktivierung von Antibiotika (Te­tra­cyc­lin, Ami­noglycoside, Penicilline) durch Ace­tyl­cys­tein betreffen bisher ausschließlich in-vitro-Versuche, bei denen die betreffenden Sub­stan­zen direkt gemischt wurden. Daher wird ein Mischen von Ace­tyl­cys­tein mit anderen Arzneimitteln nicht empfohlen.
Siehe auch Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“

Da Thiolverbindungen mit Naphthochinonen Additionsverbindungen bilden kön­nen, be­steht theoretisch auch die Möglichkeit, dass es mit Vi­ta­min K zu ei­ner Reaktion kommt. Obwohl nicht nachgewiesen ist, ob dies in-vivo eintreten kann, sollte mit der Ver­ab­rei­chung von Vi­ta­min K zur Be­handlung ei­ner Hypo­pro­throm­bin­ämie bei Le­berversagen einige Stunden nach der Beendigung der Ace­tyl­cys­teingabe begonnen werden.

Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Für Ace­tyl­cys­tein liegen keine aus­rei­chen­den klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen mit Hinblick auf die Reproduktionstoxizität schließen (siehe auch 5.3). Vor ei­ner Anwendung in der Schwangerschaft muss eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ace­tyl­cys­tein in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist abzuwägen, ob die Be­handlung mit Hidonac fortgeführt oder ob abgestillt wird. Dabei sollen der Nutzen ei­ner Be­handlung mit Hidonac für die Mutter und der Nutzen des Stillens für das Kind ge­geneinander abgewogen werden. Im Fall ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Intoxikation muss das Stillen auf jeden Fall unterbrochen werden.

Fertilität
Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Ace­tyl­cys­tein auf die menschliche Fertilität verfügbar. Tierstudien deuten nicht auf schädliche Auswirkungen in Bezug auf die menschliche Fertilität bei den empfohlenen Dosen (siehe Abschnitt 5.3) hin.

Hidonac hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen unter ei­ner Be­handlung mit Hidonac äußern sich hauptsächlich in Überempfindlichkeits- und ana­phy­laktoiden Reaktionen. Urtikaria, Haut­aus­schlag, Juckreiz und Atemnot sind die am häufigsten vor­kom­men­den Merkmale solcher Reaktionen.
Schwerwiegendere Ausprägungen von Überempfindlichkeits- und ana­phy­laktoiden Reaktionen sind in Fällen berichtet worden, in denen die Patienten Angioödeme, Bronchospasmen, Tachykardie und Blutdruckabfall entwickelten. In sehr seltenen Fällen ist über den tödlichen Ausgang ei­ner intravenösen Be­handlung mit Ace­tyl­cys­tein zur Therapie der Pa­ra­ceta­molintoxikation berichtet worden.

Von folgenden Nebenwirkungen wurde seit der Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung einzelner, ausgesuchter Nebenwirkungen:

Sehr selten ist über das Auftreten von schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom und Lyell-Syn­drom in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Ace­tyl­cys­tein berichtet worden. In den meisten dieser berichteten Fälle wurde mindestens ein wei­te­rer Arzneistoff gleichzeitig eingenommen, durch den möglicherweise die beschriebenen mukokutanen Wirkungen hätten verstärkt werden können.

Bei Neuauftreten von Haut- und Schleimhautveränderungen sollte unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt werden. Die Anwendung von Ace­tyl­cys­tein muss sofort beendet werden.

Verschiedene Studien bestätigten eine Abnahme der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion während der Anwendung von Ace­tyl­cys­tein. Die klinische Signifikanz dessen ist bisher unklar.

Es kann zu ei­nem Abfall des Pro­throm­bin­wertes kommen. Dieser Effekt scheint dosis­abhängig zu sein und kann auch durch die lebertoxische Wirkung der Pa­ra­ceta­mol-Metaboliten hervorgerufen werden. Die INR sollte vor Beginn und während der Therapie laufend kontrolliert werden und mit der Ver­ab­rei­chung von Vi­ta­min K zur Be­handlung ei­ner Hypoprothrombinämie bei Le­berversagen sollte einige Stunden nach der Beendigung der Ace­tyl­cys­teingabe begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome
Es wurde berichtet, dass sich Überdosierungen mit Ace­tyl­cys­tein ähnlich wie ana­phy­laktoide Reaktionen äußern, die in Abschnitt 4.8 (Nebenwirkungen) beschrieben sind. Die Ausprägungen kön­nen aber schwerwiegender sein.

Be­handlung
Die Be­handlung ei­ner Überdosierung erfordert eine sofortige Beendigung der Infusionstherapie, eine symptomatische Be­handlung und eine Reanimierung. Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Ace­tyl­cys­tein ist dialysierbar.

Kinder und Jugendliche
Bei ei­ner Überdosierung bei Kindern treten die glei­chen Symptome wie bei Erwachsenen auf. Die Therapie erfolgt wie bei den Erwachsenen beschrieben.

Nach mas­si­ver in­tra­ve­nö­ser Überdosierung von Ace­tyl­cys­tein wurden in der Literatur Fälle von Status Epilepticus, Zerebralödem, anoxischer Enzephalopathie und Tod berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidota, ATC-Code: V03AB23

Wirkung als Antidot bei Pa­ra­ceta­molvergiftung
Bei der Metabolisierung des Pa­ra­ceta­mols entsteht in geringem Maße (zu 4 %) der hepatotoxische Metabolit NAPQI (n-acetyl-p-benzo-quinone-imine). Die schädigende Wirkung des Pa­ra­ceta­mols nach Einnahme ei­ner Überdosis (7 g-15 g) beruht auf der Überlastung körpereigener Entgiftungs- und Metabolisierungsmechanismen, insbesondere auf der Erschöpfung des Vorrates von Glu­ta­thi­on.

Ace­tyl­cys­tein erwies sich als optimaler Ersatz für mangelndes Cys­te­in zur Neusynthese von Glu­ta­thi­on. Ace­tyl­cys­tein wird von den Hepatozyten umgehend zur Glu­ta­thi­onsynthese genutzt. Damit kann der bei Pa­ra­ceta­mol-Intoxikation entstehende hepatotoxische Pa­ra­ceta­molmetabolit entgiftet werden, und ein Angriff auf das Le­berparenchym durch diesen Metaboliten bleibt aus.

In der frühen Phase der Pa­ra­ceta­molvergiftung ist die Bereitstellung von L-Cys­te­in zur Neusynthese von Glu­ta­thi­on die Hauptwirkung des Ace­tyl­cys­tein. Patienten profitieren innerhalb der ersten 8 bis 10 Stunden nach der Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung besonders von der Be­handlung.

Wenn mit ei­ner Ace­tyl­cys­tein Be­handlung mehr als 8 bis 10 Stunden nach ei­ner Pa­ra­ceta­mol Überdosierung begonnen wird, nimmt die leberprotektive Wirkung (ge­mes­sen an den Serumindikatoren) beständig ab. Je länger der Zeitraum zwischen der Überdosierung und dem Be­handlungsbeginn ist, desto weni­ger kann ei­ner Hepatotoxizität vorgebeugt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Ace­tyl­cys­tein noch wirksam ist, auch wenn mit der Be­handlung 12 Stunden nach der Pa­ra­ceta­mol-Überdosierung begonnen wird. Zu diesem Zeitpunkt liegt der Hauptanteil des Pa­ra­ceta­mols als reaktiver Metabolit vor. Es wird angenommen, dass dann Ace­tyl­cys­tein über die Reduktion der oxidierten Thiolgruppen der Schlüsselenzyme wirkt.

Es gibt Belege, dass der Beginn ei­ner Ace­tyl­cys­teinbehandlung noch 24 Stunden nach der Überdosierung sinnvoll ist. In diesem späten Stadium der durch Pa­ra­ceta­mol hervorgerufenen Le­bertoxizität wird der günstige Effekt von Ace­tyl­cys­tein auf seine Fä­higkeit, die systemische Hämodynamik und den Sauer­stofftransport zu verbessern, zurückgeführt. Der zugrundeliegende Mechanismus muss noch näher untersucht werden.

Neben diesem Hauptmechanismus der Antidotwirkung von Hidonac werden noch wei­te­re Mechanismen für die Antidoteigenschaften verantwortlich gemacht.

Hierzu zählt insbesondere die direkte Wirkung des Ace­tyl­cys­tein auf den reaktiven Pa­ra­ceta­molmetaboliten. Dieser wird durch Ace­tyl­cys­tein teils re­du­ziert, teils ge­bun­den und so entgiftet. Auf diese Weise kommt es zu ei­nem „Spareffekt“ ge­genüber Glu­ta­thi­on.

Zusätzlich erhöht Ace­tyl­cys­tein die Verfügbarkeit des aktiven Sulfats, das als limitierende Substanz für einen wei­te­ren wichtigen Entgiftungsweg, die Sulfatkonjugation, angesehen wird.

Darüber hinaus wirkt das deace­ty­lierte Ace­tyl­cys­tein als Enzyminhibitor von Cytochrom P-450, ei­nem Enzym, das zur Bildung des toxischen Metaboliten notwendig ist.

Wirkung als Antidot bei Acrylnitrilvergiftung
Acrylnitril bindet sich nach Inhalation an SH-Grup­pen von Pro­te­inen, speziell an die von En­zy­men, und wirkt dadurch toxisch.

Die Antidotwirkung von Hidonac beruht auf der Bindung des Acrylnitrils an die SH-Grup­pe des Ace­tyl­cys­tein.

Wirkung als Antidot bei Meth­acrylnitrilvergiftung
Aus Meth­acrylnitril wird nach Inhalation Blausäure (HCN) freigesetzt, wodurch es zu ei­ner Blausäurevergiftung kommen kann.

Ace­tyl­cys­tein bindet Meth­acrylnitril über seine SH-Grup­pe und verhindert dadurch die Freisetzung von Blausäure.

Wirkung als Antidot bei Methylbromidvergiftung
Methylbromid überträgt nach Inhalation Methyl-(CH3-)Grup­pen auf Pro­te­ine und Glu­ta­thi­on. Dadurch zerstört Methylbromid Pro­te­instrukturen. Aus dem me­thy­lierten Glu­ta­thi­on wird zusätzlich Me­thanthiol (CH3-SH) freigesetzt, das für die neurotoxischen Symptome mitverantwortlich gemacht wird.

Ace­tyl­cys­tein fungiert als Akzeptor der Methylgruppe, indem es das Methyl über seine SH-Grup­pe bindet.

Resorption
Nach in­tra­ve­nö­ser Infusion, unter Verwendung ei­nes 20-Stunden-Modells, erreichen die Plasmaspiegel von Ace­tyl­cys­tein wenige Minuten nach Beginn der Infusion 300-900 mg/l und nehmen dann am Ende der Infusion auf 11-90 mg/l ab.

Verteilung
Ace­tyl­cys­tein tritt in der nicht-metabolisierten (20 %) und der metabolisierten aktiven (80 %) Form auf und wird haupt­säch­lich in der Le­ber, den Nieren, der Lunge und im Bronchialsekret gefunden.
Das Verteilungsvolumen erreicht 0,33 bis 0,47 l/kg. Die Pro­te­inbindung beträgt 4 Stunden nach der Gabe et­wa 50 % und verringert sich auf 20 % nach 12 Stunden.
Es gibt keine Informationen, ob Ace­tyl­cys­tein die Blut-Hirn-Schranke passiert oder in die Muttermilch übergeht.
Ace­tyl­cys­tein passiert die Placenta.

Biotransformation
Nach oraler Einnahme unterliegt Ace­tyl­cys­tein ei­ner schnellen und umfassenden Metabolisierung in der Darmwand und der Le­ber.
Die entstehende Verbindung, Cys­te­in, wird als aktiver Metabolit betrachtet. Nachfolgend durchlaufen Ace­tyl­cys­tein und Cys­te­in die glei­chen Metabolisierungsschritte. Die renale Clearance macht 30 % der Gesamtkörperclearance aus. Die Halbwertszeit des in­tra­ve­nös verabreichten Ace­tyl­cys­tein liegt bei 30 bis 40 Minuten.
Nach oraler Gabe beträgt die ter­mi­na­le Halbwertszeit 6,25 h.

Elimination
Nach ei­ner einmaligen in­tra­ve­nösen Ver­ab­rei­chung von Ace­tyl­cys­tein zeigt die Gesamt-Ace­tyl­cys­tein-Plasmakon­zentration eine poly-exponentielle Abnahme mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit (t_1/2) von 5,6 Stunden. Die renale Plasmaclearance beträgt 0,11 l/h/kg und macht et­wa 30 % der Gesamtkörperclearance aus.

Linearität/Nicht-Linearität
Im Dosierungsbereich zwischen 200 bis 3200 mg/m² verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter AUC und C_max für Ace­tyl­cys­tein proportional zur verabreichten Do­sis.

Kinder
Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Ace­tyl­cys­tein beträgt bei Neugeborenen 11 Stunden und ist damit länger als bei Erwachsenen (5,6 Stunden). Informationen zu anderen Altersgruppen liegen nicht vor.

Patienten mit Le­berinsuffizienz
In Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, verbunden mit ei­ner alkoholtoxischen Le­berzirrhose (Child-Pugh Score 7-13) oder ei­ner primären oder sekundären Le­berzirrhose (Child-Pugh Score 5-7), ist die Eliminationshalbwertszeit t_1/2 um 80 % verlängert und die Elimination im Vergleich zu ei­ner Kontrollgruppe um 30 % verringert.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei wiederholter Gabe, der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und der Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Fertilitätsstudien an trächtigen Ka­nin­chen und Ratten mit hohen Dosen Ace­tyl­cys­tein deuten nicht auf eine verringerte weibliche Fertilität oder eine Schädigung des Fötus hin.
Die orale Be­handlung von männlichen Ratten mit Ace­tyl­cys­tein über 15 Wochen mit Dosen, die hinreichend hoch im Vergleich zur empfohlenen Do­sis beim Men­schen waren, zeigte keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität oder der allgemeinen Fortpflanzungsfähigkeit.

Na­tri­um­ede­tat (Ph. Eur.), Na­tri­um­hy­dro­xid, Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Ace­tyl­cys­teinhaltige Produkte dürfen nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Anwendung dieses Arzneimittels sind Glas- oder Kunststoffbehältnisse zu verwenden.

3 Jahre

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und Behältnis nach „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zu­be­reitung:
Nach Anbruch des Behältnisses soll die Lö­sung schnellstmöglich aufgebraucht werden. Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist 24 Stunden haltbar.

Durch­stech­fla­schen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung bzw. Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Hidonac ist eine ste­rile, klare, farblose Lö­sung, eingestellt auf pH 6,5–6,7 in ei­ner Durchstechflasche aus Glas.

Die Verschlusskappe des Arzneimittels ist latexfrei.

Hidonac ist in Pa­ckun­gen mit 1 Durchstechflasche mit 25 ml und 10 Durch­stech­fla­schen mit je 25 ml erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.