ABILIFY® 7,5 mg/ml Injektionslösung

ABILIFY In­jektionslösung wird an­ge­wendet zur schnellen Kontrolle von Agi­tiert­heit und Verhaltensstörungen bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie oder mit manischen Episoden der Bipolar-I-Störung, wenn eine orale Therapie nicht angebracht ist.

Sobald es klinisch angebracht ist, sollte die Be­handlung mit ABILIFY In­jektionslösung beendet und mit der oralen Anwendung von Ari­pi­pra­zol begonnen werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis der ABILIFY In­jektionslösung beträgt 9,75 mg (1,3 ml) als einmalige intramuskuläre In­jektion. Die ABILIFY In­jektionslösung ist als einmalige In­jektion in ei­nem Dosisbereich von 5,25 bis 15 mg wirksam. Eine nied­ri­gere Dosis von 5,25 mg (0,7 ml) kann abhängig vom individuellen klinischen Status unter Berücksichtigung der bereits zur Erhaltungs- oder Akut-Therapie an­ge­wendeten Arzneimit­tel gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Abhängig vom individuellen klinischen Status kann eine zweite In­jektion 2 Stunden nach der ersten In­jektion gegeben werden. Es sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als drei In­jektionen erfolgen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 30 mg Ari­pi­pra­zol (einschließlich aller Darreichungsformen von ABILIFY).

Wenn eine wei­ter­führende orale Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol indiziert ist, lesen Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels zu ABILIFY Ta­blet­ten, ABILIFY Schmelztabletten oder ABILIFY Lö­sung zum Einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ABILIFY In­jektionslösung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ABILIFY in der Be­handlung von Schizophrenie und manischen Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die größere Emp­find­lichkeit dieser Patientengruppe sollte eine nied­ri­gere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht
Bei Frauen ist keine Dosis­an­pas­sung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher
Aufgrund der Verstoffwechselung von Ari­pi­pra­zol ist keine Dosis­an­pas­sung für Raucher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen:
Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-In­hi­bi­toren mit Ari­pi­pra­zol zusammen gegeben werden, sollte die Ari­pi­pra­zol-Dosis re­du­ziert werden. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-In­hi­bi­tor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Ari­pi­pra­zol-Dosis wieder gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Ari­pi­pra­zol zusammen gegeben werden, sollte die Ari­pi­pra­zol-Dosis gesteigert werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Ari­pi­pra­zol-Dosis wieder auf die empfohlene Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

ABILIFY In­jektionslösung ist zur intramuskulären Anwendung bestimmt.

Um die Resorption zu steigern und die Variabilität zu minimieren, wird eine In­jektion in den M. deltoideus oder tief in den Gluteus-maximus-Muskel unter Umgehung von adipösen Regionen empfohlen.

ABILIFY In­jektionslösung sollte nicht intravenös oder subkutan an­ge­wendet werden.

Sie ist gebrauchsfertig und nur zur kurzzeitigen Anwendung vorgesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Es liegen keine Untersuchungen zur Wirk­samkeit von ABILIFY In­jektionslösung bei Patienten mit Agi­tiert­heit und Verhaltensstörungen vor, die anders als durch Schizophrenie und manische Episoden der Bipolar-I-Störung verursacht wurden.

Die gleichzeitige Anwendung von injizierbaren Antipsy­chotika und parenteral anzuwendenden Benzodiazepinen kann zu exzessiver Sedierung und kardio-respiratorischer De­pression führen. Falls eine paren­te­ra­le Therapie mit Benzodiazepinen zusätzlich zur Ari­pi­pra­zol-In­jektionslösung als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten hinsichtlich ei­ner ex­tre­men Sedierung oder ei­ner orthostatischen Hypotonie kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die ABILIFY In­jektionslösung erhalten, sollten hinsichtlich ei­ner orthostatischen Hypotonie be­ob­ach­tet werden. Blutdruck, Puls, Atemfrequenz und Be­wusst­seinszustand sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Untersuchungen zur Sicherheit und Wirk­samkeit von ABILIFY In­jektionslösung liegen für Patienten mit Al­ko­hol- oder Arzneimit­telvergiftung (durch verschriebene oder illegale Arzneimit­tel) nicht vor.

Während der Be­handlung mit ei­nem Antipsy­chotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psy­chotischen Er­krankungen und affektiven Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel ei­ner antipsy­chotischen Be­handlung berichtet, auch bei Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol (siehe Abschnitt 4.8). Eine enge Überwachung sollte die antipsy­chotische Be­handlung von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Kardiovaskuläre Er­krankungen

Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Er­krankungen (Myo­kard­infarkt oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Über­lei­tungs­stö­run­gen), ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen, Bedingungen, die für Hypotonie prä­dis­po­nieren (De­hy­dra­ta­tion, Hypo­vo­lä­mie, Be­handlung mit blutdrucksenkenden Arzneimit­teln) oder Hypertonie (einschließlich akzelerierte und maligne Form) an­ge­wendet werden. Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsy­chotika berichtet worden. Da mit Antipsy­chotika behandelte Patienten oft mit bereits be­ste­henden Risikofak­toren für VTE vorstellig werden, sollten vor und während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol alle möglichen Risikofak­toren für VTE identifiziert werden und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol war die Inzidenz ei­ner QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

In klinischen Studien, die ein Jahr oder weni­ger dauerten, gab es ge­le­gentliche Berichte über während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol auftretende Dyskinesie. Wenn bei ei­nem mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten Anzeichen und Symptome ei­ner Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu reduzieren oder die Be­handlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Abbruch der Be­handlung kön­nen sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst auftreten.

Andere ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome

In klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol bei pä­di­atrischen Patienten wurden Akathisie sowie Par­kin­so­nis­mus be­ob­ach­tet. Bei Anzeichen und Symptomen für andere ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen bei Patienten die Ari­pi­pra­zol erhalten, sollte eine Dosisreduktion erwogen und der Patient engmaschig überwacht werden.

Malignes neuroleptisches Syn­drom (MNS)

MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsy­chotika in Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol berichtet. Klinische Manifestationen ei­nes MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, ein veränderter Gemütszustand und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmä­ßi­ger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen). Weitere Symptome kön­nen eine Erhöhung der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, Myo­glo­bin­urie (Rhabdomyolyse) und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se und Rhabdomyolyse, die nicht notwendigerweise mit ei­nem MNS assoziiert waren, berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsy­chotika, einschließlich Ari­pi­pra­zol, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Krampfanfälle

In klinischen Studien wurden ge­le­gentlich Fälle von Krampfanfällen während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol berichtet. Daher sollte Ari­pi­pra­zol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität
In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Bereich: 56 bis 99 Jahre) mit Ari­pi­pra­zol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzheimer Krankheit assoziiert werden, hatten Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, ein erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Placebo. Die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, lag bei 3,5 % verglichen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z. B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder infektiöser (z. B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen
In denselben Studien wurden unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Reaktionen (z. B. Schlaganfall, transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichteten 1,3 % der mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in diesen Studien mit Placebo behandelten Patienten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gab jedoch in ei­ner dieser Studien, ei­ner Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-Be­ziehung für unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Reaktionen bei mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Ari­pi­pra­zol ist nicht zur Be­handlung von Patienten mit Psychosen, die mit Demenz in Verbindung stehen, angezeigt.

Hyper­gly­kä­mie und Diabetes mellitus

Hyper­gly­kä­mie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ke­to­azi­do­se oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsy­chotika einschließlich Ari­pi­pra­zol behandelt wurden. Risikofak­toren, die Patienten für schwerwiegende Kom­plikationen prä­dis­po­nieren kön­nen, beinhalten Fettleibigkeit und Diabetes in der Familienanamnese. In klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hyper­gly­kä­mie (einschließlich Diabetes) oder bei anormalen gly­kä­mischen Laborwerten. Es gibt keine genauen Risikoeinschätzungen für Hyper­gly­kä­mie-bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Ari­pi­pra­zol und anderen atypischen Antipsy­chotika behandelten Patienten, die direkte Vergleiche zulassen. Patienten, die mit Antipsy­chotika einschließlich Ari­pi­pra­zol behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hyper­gly­kä­mie (wie z. B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) be­ob­ach­tet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofak­toren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glu­ko­sewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über­emp­find­lich­keit

Bei der Anwendung von Ari­pi­pra­zol kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen in Form allergischer Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsy­chotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. ei­ner un­gesunden Lebensführung be­ob­ach­tet und könnte zu schwerwiegenden Kom­plikationen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung bei Patienten berichtet, denen oral an­ge­wendetes Ari­pi­pra­zol verschrieben wurde. In den be­ob­ach­teten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofak­toren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen oder Hypo­phy­sen­ade­nom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Ari­pi­pra­zol nicht zu ei­ner klinisch relevanten Gewichtszunahme bei Erwachsenen geführt (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien bei Jugendlichen mit bipolarer Manie zeigte sich, dass Ari­pi­pra­zol nach vierwöchiger Be­handlung mit ei­ner Gewichtszunahme assoziiert ist. Die Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen mit bipolarer Manie überwacht werden. Bei klinisch signifikanter Gewichtszunahme sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dys­pha­gie

Mo­ti­li­täts­störungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Anwendung von Antipsy­chotika, einschließlich Ari­pi­pra­zol, assoziiert worden. Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit ei­nem Risiko für Aspirationspneumonie an­ge­wendet werden.

Spielsucht-Störung und andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die Ari­pi­pra­zol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über die berichtet wurde, beinhalten: gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Ess­at­ta­cken oder zwanghaftes Essen und andere impulsive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es ist wichtig, dass verschreibende Ärzte Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt werden, oder deren Betreuungspersonen gezielt nach dem Auftreten von neuem oder gesteigertem zwanghaften Spielverhalten, sexuellem Verlangen, zwanghaftem Kaufverhalten, Ess­at­ta­cken oder zwanghaftem Essen und anderen Zwängen befragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Impulskontrolle mit der zugrundeliegenden Er­krankung in Zusammenhang stehen kön­nen, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet, dass das zwanghafte Verhalten nach ei­ner Verringerung der Dosis oder ei­nem Absetzen des Arzneimit­tels aufgehört hat. Störungen der Impulskontrolle kön­nen, wenn sie nicht erkannt werden, beim Patienten und anderen zu schädlichen Auswirkungen führen.
Ziehen Sie eine Verringerung der Dosis oder eine Beendigung der Be­handlung in Betracht, wenn der Patient während der Einnahme von Ari­pi­pra­zol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Na­tri­um

ABILIFY In­jektionslösung enthält Na­tri­um. Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Komorbidität

Trotz der häufig auftretenden Komorbidität der Bipolar-I-Störung und ADHS stehen nur sehr wenige Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulanzien und Ari­pi­pra­zol zur Verfügung. Daher sollte die gemeinsame Anwendung dieser Arzneimit­tel unter größter Vorsicht erfolgen.

Stürze

Ari­pi­pra­zol kann Som­no­lenz, lageabhängige Hypotonie und mo­to­ri­sche und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Be­handlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine nied­ri­gere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder ge­schwäch­ten Patienten, siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit ABILIFY In­jektionslösung durchgeführt. Die nachfolgenden Informationen wurden aus Studien mit oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol erhalten.

Aufgrund sei­nes α₁-adrenergen Re­zep­tor­an­ta­go­nis­mus kann Ari­pi­pra­zol die Wirkung bestimmter antihypertensiver Arzneimit­tel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Ari­pi­pra­zol auf das Zentralnervensystem (ZNS) ist Vorsicht geboten, wenn Ari­pi­pra­zol in Kombination mit Al­ko­hol oder anderen zen­tral wirksamen Arzneimit­teln mit sich überlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung gegeben wird (siehe Abschnitt 4.8).

Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln, die eine QT-Verlängerung oder Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts verursachen, eingenommen werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimit­teln auf ABILIFY In­jektionslösung

Die Pharmakokinetik von ABILIFY-In­jektionslösung wurde durch die gleichzeitige Gabe von Lora­ze­pam-In­jektionslösung nicht beeinflusst. Dennoch war in ei­ner Studie, in der bei gesunden Probanden Ari­pi­pra­zol (15 mg Dosis) als Einmalgabe intramuskulär an­ge­wendet wurde und die gleichzeitig Lora­ze­pam (2 mg Dosis) intramuskulär erhielten, die Intensität der Sedation in der Kombination größer im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ari­pi­pra­zol.

Der H₂-Antagonist Famotidin, ein Magen­säu­re-Blocker, verringert die Resorptionsrate von Ari­pi­pra­zol, wobei dieser Effekt jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wird. Ari­pi­pra­zol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der En­zy­me CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-En­zy­me, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-In­hi­bi­tor (Chinidin) die AUC von oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol um 107 %, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Ari­pi­pra­zol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32 % bzw. 47 %. Die Ari­pi­pra­zol-Dosis sollte auf et­wa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Ari­pi­pra­zol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame In­hi­bi­toren von CYP2D6, wie Fluo­xe­tin und Pa­ro­xe­tin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ke­to­con­azol und andere CYP3A4 In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer In­hi­bi­tor von CYP3A4 (Ke­to­con­azol) die AUC und Cmax von oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol um 63 % bzw. 37 %. Die AUC und Cmax von Dehydro-Ari­pi­pra­zol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen In­hi­bi­toren von CYP3A4 in hö­he­ren Plasmakon­zentrationen von Ari­pi­pra­zol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ke­to­con­azol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-In­hi­bi­toren mit Ari­pi­pra­zol in Betracht zieht, sollte der po­ten­zielle Nutzen die po­ten­ziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ke­to­con­azol zusammen mit Ari­pi­pra­zol gegeben wird, sollte die Ari­pi­pra­zol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis re­du­ziert werden. Andere hochwirksame In­hi­bi­toren von CYP3A4 wie Itra­cona­zol und HIV-Pro­te­aseinhibitoren dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-In­hi­bi­tors sollte die Dosierung von Ari­pi­pra­zol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden. Wenn schwache In­hi­bi­toren von CYP3A4 (z. B. Dil­tia­zem) oder CYP2D6 (z. B. Es­ci­ta­lo­pram) gemeinsam mit Ari­pi­pra­zol an­ge­wendet werden, kann mit ei­nem mäßigen Anstieg der Ari­pi­pra­zol-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma gerechnet werden.

Car­bama­ze­pin und andere CYP3A4 Induktoren
Nach gemeinsamer Anwendung mit Car­bama­ze­pin, ei­nem hochwirksamen Induktor von CYP3A4 und oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Ari­pi­pra­zol um 68 % bzw. 73 % nied­ri­ger im Vergleich zur Mo­notherapie mit Ari­pi­pra­zol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Ari­pi­pra­zol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Car­bama­ze­pin um 69 % bzw. 71 % nied­ri­ger als nach Mo­notherapie mit Ari­pi­pra­zol. Die Ari­pi­pra­zol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Ari­pi­pra­zol mit Car­bama­ze­pin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ari­pi­pra­zol mit anderen Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin und Jo­han­nis­kraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosis­er­höhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Ari­pi­pra­zol auf die empfohlene Dosis re­du­ziert werden.

Valproat und Li­thi­um
Wenn entweder Valproat oder Li­thi­um gleichzeitig mit Ari­pi­pra­zol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Ari­pi­pra­zol-Kon­zen­tra­tio­nen und daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, wenn entweder Valproat oder Li­thi­um mit Ari­pi­pra­zol an­ge­wendet wird.

Möglicher Einfluss von Ari­pi­pra­zol auf andere Arzneimit­tel

Die Pharmakokinetik von Lora­ze­pam In­jektionslösung wurde durch die gleichzeitige Gabe von ABILIFY In­jektionslösung nicht beeinflusst. Dennoch war in ei­ner Studie, in der bei gesunden Probanden Ari­pi­pra­zol (15 mg Dosis) als Einmalgabe intramuskulär an­ge­wendet wurde und die gleichzeitig Lora­ze­pam (2 mg Dosis) intramuskulär erhielten, die orthostatische Hypotension größer verglichen mit der nach alleini­ger Gabe von Lora­ze­pam.

In klinischen Studien zeigten oral verabreichte Dosen von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag Ari­pi­pra­zol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextro­methor­phan/3-Me­tho­xymorphinan-Ratio), CYP2C9 (War­farin), CYP2C19 (Ome­pra­zol) und CYP3A4 (Dextro­methor­phan). Außerdem zeigten Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol in vitro kein Potenzial für eine Veränderung des über CYP1A2 vermit­telten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Ari­pi­pra­zol klinisch bedeutsame Arzneimit­telinteraktionen über diese En­zy­me verursacht.

Wenn Ari­pi­pra­zol gleichzeitig mit Valproat, Li­thi­um oder La­mo­tri­gin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Valproat-, Li­thi­um- oder La­mo­tri­gin-Kon­zen­tra­tio­nen.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Bei Patienten, die Ari­pi­pra­zol eingenommen haben, wurden Fälle ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syn­droms kön­nen insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen se­rotonergen Arzneimit­teln wie Selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer / Selektive Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimit­teln, bei denen bekannt ist, dass sie die Ari­pi­pra­zolkon­zentrationen erhöhen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien mit Ari­pi­pra­zol bei schwangeren Frauen vor. Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Ari­pi­pra­zol wurde jedoch nicht nachgewiesen. Tierstudien konnten eine po­ten­zielle Entwicklungstoxizität nicht ausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Men­schen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf dieses Arzneimit­tel in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsy­chotika (einschließlich Ari­pi­pra­zol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome und/oder Ab­setz­er­schei­nun­gen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren kön­nen. Es gab Berichte über Agi­tiert­heit, erhöhten oder ernied­rigten Muskeltonus, Tremor, Som­no­lenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dement­sprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Stillzeit

Ari­pi­pra­zol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol zu verzichten ist/die Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ari­pi­pra­zol.

Ari­pi­pra­zol hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die Sehfähigkeit wie Sedierung, Be­nom­men­heit, Synkopen, verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Placebo-kontrollierten Studien waren Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit, die je­weils bei mehr als 3 % der mit Ari­pi­pra­zol-In­jektionslösung behandelten Patienten auftraten.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (UAW) aufgrund ei­ner Ari­pi­pra­zol-Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als "nicht bekannt" bezeichnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)
Schizophrenie: In ei­ner kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8 %) von EPS einschließlich Par­kin­so­nis­mus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Ha­lo­pe­ri­dol behandelt wurden (57,3 %). In ei­ner Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 19 % bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 13,1 % bei Patienten unter Placebo. In ei­ner anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, und 15,1 % bei Patienten unter Olan­za­pin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In ei­ner kontrollierten Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 23,5 % bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 53,3 % bei Patienten unter Ha­lo­pe­ri­dol-Be­handlung. In ei­ner anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6 % bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 17,6 % für diejenigen unter Li­thi­um-Be­handlung. In der Langzeit-Erhaltungsphase über 26 Wochen bei ei­ner Placebo-kontrollierten Studie betrug die Inzidenz von EPS 18,2 % für Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 15,7 % für mit Placebo behandelte Patienten.

Akathisie
In Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Akathisie bei bipolaren Patienten 12,1 % mit Ari­pi­pra­zol und 3,2 % mit Placebo. Bei schizophrenen Patienten betrug die Inzidenz von Akathisie 6,2 % mit Ari­pi­pra­zol und 3,0 % mit Placebo.

Dystonie
Substanzklasseneffekt: Symptome der Dystonie, verlängerte abnormale Mus­kel­kon­trak­tio­nen, können bei anfälligen Personen während der ersten Be­handlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu ei­nem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptome bei nied­ri­ger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsy­chotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine aku­te Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen be­ob­ach­tet.

Prolaktin
In klinischen Studien zu dem/den genehmigten Anwendungsgebiet(en) und nach Marktzulassung wurden bei Anwendung von Ari­pi­pra­zol sowohl erhöhte als auch verminderte Serum-Prolaktinspiegel im Vergleich zur Baseline be­ob­ach­tet (Abschnitt 5.1).

Laborparameter
Ein Vergleich zwischen den Patientengruppen unter Ari­pi­pra­zol und Placebo, bei denen potenziell klinisch signifikante Veränderungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine me­di­zinisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK (Krea­tin­phos­pho­ki­na­se), generell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Spielsucht-Störung und andere Störungen der Impulskontrolle
Bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt werden, können Spielsucht-Störung, Hypersexualität, zwanghaftes Kaufverhalten, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 30, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von mit Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen in klinischen Studien mit ABILIFY In­jektionslösung berichtet. Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte In­jektion dieses Arzneimit­tels in ein Blutgefäß zu vermeiden. Nach ei­ner bestätigten oder vermuteten versehentlichen Überdosierung/unbeabsichtigten intravenöse In­jektion ist eine engmaschige Beobachtung des Patienten und, sofern sich ein potenziell me­di­zinisch ernstes Anzeichen oder Symptom entwickelt, eine Überwachung erforderlich, die eine kontinuierliche EKG-Überwachung umfassen sollte. Die me­di­zinische Beobachtung und Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder absichtliche aku­te Überdosen mit Ari­pi­pra­zol allein bei erwachsenen Patienten mit geschätzten Dosen von bis zu 1.260 mg und ohne Todesfolge be­ob­ach­tet. Potenziell me­di­zinisch relevante Zeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Außerdem wurden unbeabsichtigte Ari­pi­pra­zol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne Todesfolge bei Kindern berichtet. Die potenziell me­di­zinisch ernsten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vorübergehenden Verlust des Be­wusst­seins und ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome.

Be­handlung ei­ner Überdosierung

Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen kon­zentrieren, Freihaltung der Atemwege, Sauer­stoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Be­handlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimit­telbeteiligung sollte erwogen werden. Daher sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden inklusive kontinuierlicher elektrokardiographischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung mit Ari­pi­pra­zol ist eine engmaschige me­di­zinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Ak­tiv­koh­le (50 g), eine Stunde nach Ari­pi­pra­zol gegeben, verringerte die Cmax von Ari­pi­pra­zol um ca. 41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Ak­tiv­koh­le ein wirksames Mittel in der Be­handlung ei­ner Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Zwar liegen keine Informationen über die Wirk­samkeit ei­ner Hämodialyse bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Ari­pi­pra­zol vor; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Be­handlung ei­ner Überdosierung von Nutzen ist, da Ari­pi­pra­zol eine hohe Plas­ma­pro­teinbindung aufweist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psycholeptika, andere Antipsy­chotika, ATC-Code: N05AX12

Wirkmechanismus

Es wird vermutet, dass die Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störung über die Kombination ei­ner par­tiell agonistischen Wirkung auf Do­pa­min D₂- und Se­ro­to­nin 5-HT_1A-Re­zep­tor­en und ei­ner antagonistischen Wirkung auf Se­ro­to­nin 5-HT_2A-Re­zep­tor­en vermit­telt wird. Ari­pi­pra­zol zeigte im Tiermodell antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Ari­pi­pra­zol zeigte in vitro eine hohe Affinität zum Do­pa­min D₂- und D₃-Rezeptor und zum Se­ro­to­nin 5-HT_1A- und 5-HT_2A-Rezeptor sowie eine mäßige Affinität zum Do­pa­min D₄-, zum Se­ro­to­nin 5-HT_2C- und 5-HT₇-, zum alpha-1-adrenergen und zum Hist­amin-H₁-Rezeptor. Außerdem zeigte Ari­pi­pra­zol eine mäßige Affinität zur Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Re­zep­tor­en. Die Interaktion mit anderen Re­zep­tor­en als den Do­pa­min- und Se­ro­to­nin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Ari­pi­pra­zol erklären.

Bei Gabe von Ari­pi­pra­zol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosis­ab­hängige Verringerung der Bindung von ¹¹C-Racloprid, ei­nem D₂/D₃-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Pu­ta­men.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

ABILIFY In­jektionslösung bei Agi­tiert­heit durch Schizophrenie und Bipolar-I-Störung
In zwei Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (24 Stunden) an 554 erwachsenen Schizophrenie-Patienten mit Agi­tiert­heit und Verhaltensstörungen war die ABILIFY In­jektionslösung mit statistisch signifikant größeren Verbesserungen hinsichtlich Agi­tiert­heit/Verhaltensstörungen im Vergleich zu Placebo assoziiert und war ähnlich wie Ha­lo­pe­ri­dol.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit bipolarer Störung sowie Agi­tiert­heit und Verhaltensstörungen war die ABILIFY In­jektionslösung mit statistisch signifikant größeren Verbesserungen hinsichtlich Agi­tiert­heit/Verhaltensstörungen im Vergleich zu Placebo assoziiert und ähnlich dem Lora­ze­pam-Referenzarm. Die be­ob­ach­tete mittlere Verbesserung zum Ausgangswert des PANSS Excitement Component Scores lag beim primären 2-Stunden-Endpunkt bei 5,8 für Placebo, 9,6 für Lora­ze­pam und 8,7 für ABILIFY In­jektionslösung. In Analysen von Untergruppen von Patienten mit gemischten Episoden oder Patienten mit schwerer Agi­tiert­heit wurde eine ähnliche Wirk­samkeit in Bezug auf die Gesamtpopulation be­ob­ach­tet, aber eine statistische Signifikanz konnte aufgrund der geringeren Patientenzahl nicht festgestellt werden.

Schizophrenie mit oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol
In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien (4 bis 6 Wochen) an 1.228 schizophrenen erwachsenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Ari­pi­pra­zol (oral) im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Besserung der psy­chotischen Symptome.

Ari­pi­pra­zol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolges bei Weiterbehandlung von erwachsenen Patienten, die initial auf die Be­handlung angesprochen haben. In ei­ner Ha­lo­pe­ri­dol-kontrollierten Studie war in Woche 52 der An­teil der Responder-Patienten, die ein Ansprechen auf die Studienmedikation beibehielten, in beiden Grup­pen ähnlich (Ari­pi­pra­zol 77 % (oral) und Ha­lo­pe­ri­dol 73 %). Die Gesamt-Rate der Patienten, die die Studie vollendet haben, war signifikant höher bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol (43 %) als bei der Ha­lo­pe­ri­dol-Grup­pe (30 %), je­weils oral an­ge­wendet. Aktuelle Werte aus Messskalen, die als sekundäre Studienziele definiert wurden, inklusive PANSS und die Montgomery-Asberg-De­pressionsraten-Skala (MADRS), zeigten eine signifikant stärkere Besserung als bei Ha­lo­pe­ri­dol.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte sich für Ari­pi­pra­zol (oral) eine signifikant hö­he­re Reduktion der Rückfallrate, die bei 34 % in der Ari­pi­pra­zol-(oral)-Grup­pe und bei 57 % unter Placebo lag.

Gewichtszunahme
In klinischen Studien trat unter Ari­pi­pra­zol (oral) keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. In ei­ner Olan­za­pin-kontrollierten, multinationalen Doppelblind-Studie bei Schizophrenie über 26 Wochen, die 314 erwachsene Patienten umfasste und in der das primäre Studienziel "Gewichtszunahme" war, trat unter oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol (n = 18 oder 13 % der auswertbaren Patientendatensätze) bei signifikant weni­ger Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % ge­genüber dem Ausgangswert auf (d. h. eine Zunahme von mindestens 5,6 kg bei ei­nem durchschnittlichen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten unter oral an­ge­wendetem Olan­za­pin (n = 45 oder 33 % der auswertbaren Patientendatensätze).

Lipidparameter
Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter bei placebokontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen ergab keine klinisch relevanten Änderungen der Gesamtcholesterin-, Triglycerid-, High Density Lipo­pro­te­in (HDL)- und Low Density Lipo­pro­te­in (LDL)-Spiegel durch Ari­pi­pra­zol.

Prolaktin
In allen klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin-Werte erhoben (n = 28.242). Die Inzidenz von Hyper­pro­lak­tin­ämie oder ei­ner Erhöhung des Serum-Prolaktin, war bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol (0,3 %) behandelt wurden, vergleichbar mit der bei Placebo (0,2 %). Bei Patienten die Ari­pi­pra­zol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 42 Tagen und die mediane Dauer lag bei 34 Tagen.

Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder ei­ner Absenkung des Serum-Prolaktin war bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten die Ari­pi­pra­zol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 30 Tagen und die mediane Dauer lag bei 194 Tagen.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung mit oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol:
In zwei Placebo-kontrollierten Mo­notherapie-Studien mit flexibler Dosierung über 3 Wochen mit Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Ari­pi­pra­zol eine ge­genüber Placebo überlegene Wirk­samkeit bei der Verringerung manischer Symptome über 3 Wochen. Diese Studien beinhalteten Patienten mit oder ohne psy­chotische Merkmale und mit oder ohne Rapid-Cycling-Verlauf.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Mo­notherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Ari­pi­pra­zol ge­genüber Placebo keine überlegene Wirk­samkeit.

In zwei Placebo- und aktiv-kontrollierten Mo­notherapie-Studien über 12 Wochen bei Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psy­chotische Merkmale, zeigte Ari­pi­pra­zol eine ge­genüber Placebo überlegene Wirk­samkeit in Woche 3 und einen Erhaltungseffekt, der vergleichbar war mit dem von Li­thi­um oder Ha­lo­pe­ri­dol in Woche 12. Ari­pi­pra­zol wies außerdem in Woche 12 einen vergleichbaren An­teil an Patienten mit symptomatischer Remission der Manie auf wie Li­thi­um oder Ha­lo­pe­ri­dol.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 6 Wochen mit Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psy­chotische Merkmale, die teil­weise über 2 Wochen nicht auf Li­thi­um- oder Valproat-Mo­notherapie bei therapeutischen Serumspiegeln ansprachen, ergab die Begleittherapie mit Ari­pi­pra­zol eine überlegene Wirk­samkeit bei der Verringerung manischer Symptome im Vergleich zur Mo­notherapie mit Li­thi­um oder Valproat.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen gefolgt von ei­ner Langzeit-Erweiterungsphase über 74 Wochen bei manischen Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol während ei­ner Stabilisierungsphase vor Ran­do­mi­sie­rung eine Remission erreicht hatten, zeigte sich Ari­pi­pra­zol ge­genüber Placebo überlegen im Hinblick auf die Prävention ei­nes bipolaren Rückfalls, vorwiegend bei der Prävention ei­nes Rückfalls in die Manie. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit ge­genüber Placebo bei der Prävention ei­nes Rückfalls in die De­pression.

In ei­ner 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ei­ner aku­ten manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung, die nach Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol (10 mg/Tag bis 30 mg/Tag) adjunktiv zu Li­thi­um oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende Remission (Young Mania Rating Scale [YMRS] und MADRS Gesamtwerte ≤ 12) erreicht hatten, zeigte adjunktives Ari­pi­pra­zol Überlegenheit ge­genüber Placebo mit ei­nem 46 % nied­ri­geren Risiko (Hazard-Ratio von 0,54) des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner bipolaren Störung und ei­nem 65 % nied­ri­geren Risiko (Hazard-Ratio von 0,35) des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner Manie. Bezüglich der Prävention des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner De­pression konnte jedoch keine Überlegenheit ge­genüber Placebo nachgewiesen werden. Adjunktives Ari­pi­pra­zol zeigte sich ge­genüber Placebo überlegen im sekundären Studienziel, dem CGI-BP-Wert (Clinical Global Impression - Bipolar version) zur Bestimmung des Schweregrads der Er­krankung (Severity of Illness (SOI; Manie)). In dieser Studie wurde den Patienten vom Prüfarzt entweder eine offene Li­thi­um- oder Valproat-Mo­notherapie zugewiesen, um ein par­tielles Nichtansprechen feststellen zu kön­nen. Die Patienten wurden für mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit ei­ner Kombination von Ari­pi­pra­zol und dem glei­chen Stimmungsstabilisator stabilisiert. Stabilisierte Patienten erhielten dann weiterhin den glei­chen Stimmungsstabilisator und dazu - randomisiert und doppeltverblindet - entweder Ari­pi­pra­zol oder Placebo. Vier Untergruppen von Stimmungsstabilisatoren wurden in der ran­do­mi­sier­ten Phase beurteilt: Ari­pi­pra­zol + Li­thi­um; Ari­pi­pra­zol + Valproat; Placebo + Li­thi­um; Placebo + Valproat. Die Kaplan-Meier-Rate für das Wiederauftreten ei­ner beliebigen Stimmungsepisode im Begleittherapiearm betrug 16 % bei Ari­pi­pra­zol + Li­thi­um und 18 % bei Ari­pi­pra­zol + Valproat verglichen mit 45 % bei Placebo + Li­thi­um und 19 % bei Placebo + Valproat.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für ABILIFY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der Schizophrenie und der Be­handlung der bipolaren affektiven Störung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Ari­pi­pra­zol wird als intramuskuläre Einmaldosis bei gesunden Probanden gut resorbiert mit ei­ner absoluten Bioverfügbarkeit von 100 %. Die Ari­pi­pra­zol AUC ist in den ersten 2 Stunden nach intramuskulärer In­jektion 90 % größer als die AUC nach Gabe der glei­chen Dosis als Ta­blet­te; die systemische Exposition war ähnlich zwischen den beiden Formulierungen. In 2 Studien mit gesunden Probanden lag die mediane Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels bei 1 und 3 Stunden nach Anwendung.

Verteilung

Basierend auf den Ergebnissen von Studien mit oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol, wird Ari­pi­pra­zol im gesamten Körper mit ei­nem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt, was auf extensive extravaskuläre Verteilung deutet. Bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen wird Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol zu über 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­min, ge­bun­den.

Biotransformation

Ari­pi­pra­zol wird überwiegend in der Le­ber haupt­säch­lich über drei Biotransformationswege metabolisiert: Dehydrierung, Hy­dro­xylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studien sind die En­zy­me CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hy­dro­xylierung von Ari­pi­pra­zol verantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Ari­pi­pra­zol macht den Hauptanteil des Arzneimit­tels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der An­teil von Dehydro-Ari­pi­pra­zol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40 % der AUC von Ari­pi­pra­zol im Plasma.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Ari­pi­pra­zol bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Ari­pi­pra­zol beträgt 0,7 ml/min/kg, die haupt­säch­lich über die Le­ber stattfindet.

Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Ari­pi­pra­zol wurden ca. 27 % der gegebenen Radioaktivität im Urin und annähernd 60 % in den Faeces gefunden. Weni­ger als 1 % Ari­pi­pra­zol wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces gefunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Men­schen
Bei Ari­pi­pra­zol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren und jüngeren gesunden erwachsenen Probanden. Ebenso zeigten sich bei der pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Geschlecht
Bei Ari­pi­pra­zol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männlichen und weib­li­chen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei ei­ner pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine geschlechtsabhängigen Effekte.

Rauchen
Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik von oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol ergab keinen Hinweis auf klinisch signifikante Auswirkungen des Rau­chens auf die Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol.

Ethnische Zugehörigkeit
Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol.

Niereninsuffizienz
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Le­berinsuffizienz
Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Le­berzirrhose (Child-Pugh Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt hinsichtlich der Beeinträchtigung der Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Le­berzirrhose der Klasse C, was nicht aus­reicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

Die Gabe von Ari­pi­pra­zol-In­jektionslösung wurde von Ratten und Affen gut toleriert und resultierte in kei­ner direkten Toxizität ei­nes Zielor­gans nach wiederholter Gabe bei ei­ner systemischen Exposition (AUC), die 15- beziehungsweise 5‑fach über der maximal empfohlenen hu­mantherapeutischen Exposition von 30 mg intramuskulär lag. In Studien zur Reproduktionstoxizität nach intravenöser Ap­pli­kation ergaben sich keine sicherheitsrelevanten Bedenken nach maternaler Exposition, die 15- (Ratten) und 29‑fach (Ka­nin­chen) über der hu­mantherapeutischen Exposition von 30 mg lag.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien mit Ari­pi­pra­zol (oral) zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositionen be­ob­ach­tet, die die maximale Dosierung oder Exposition beim Men­schen deutlich überschritten, damit haben sie für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten eine dosis­ab­hängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pig­ment-Akkumulation und/oder Parenchymzellverlust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (ent­spricht dem 3- bis 10‑fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen) und eine Zunahme von Nebennierenrinden-Karzinomen und kombinierten Nebennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weib­li­chen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10‑fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen). Die höchste Exposition in weib­li­chen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des Men­schen bei empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hy­dro­xy-Metaboliten von Ari­pi­pra­zol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 bis 125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3‑fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81‑fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen basierend auf mg/m²). Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefundenen Kon­zen­tra­tio­nen der Sulfat-Konjugate von Hy­dro­xy-Ari­pi­pra­zol nicht mehr als 6 % der Kon­zen­tra­tio­nen, die in der Studie über 39 Wochen in der Galle von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von Ari­pi­pra­zol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

Basierend auf den Ergebnissen des kompletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizität wurde Ari­pi­pra­zol als nicht genotoxisch eingestuft. Ari­pi­pra­zol beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in Studien zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zu subtherapeutischen Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die Entwicklung, einschließlich dosis­ab­hängiger foetaler Ossifikationsverzögerungen und möglicher teratogener Effekte be­ob­ach­tet. Bei Ka­nin­chen wurden diese Effekte nach Dosierungen, die zu Expositionen des 3- und 11‑fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis führten, be­ob­ach­tet. Maternaltoxische Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in dem auch toxische Effekte auf die intrauterine Entwicklung be­ob­ach­tet worden waren.

He­xa­kis- und Hep­ta­kis-O-(4-sul­fo­bu­tyl)cy­clo­mal­to­hep­ta­ose
Wein­säu­re (Ph.Eur.)
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht zutreffend.

18 Monate
Nach Anbruch: Das Arzneimit­tel ist sofort zu verwenden.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Faltschachtel enthält eine zur einmaligen Anwendung bestimmte Durchstechflasche (Typ-I Glas) mit ei­nem Butyl-Gum­mistopfen und ei­ner abreißbaren Alu­mi­ni­umversiegelung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.