ORENCIA^® 250 mg Pulver

Rheumatoide Ar­thri­tis

ORENCIA ist in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) indiziert zur:

• Be­handlung der mäßigen bis schweren aktiven Rheumatoiden Ar­thri­tis (RA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit ei­nem oder mehreren krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Me­tho­tre­xat oder ei­nes Tumornekrosefak­tor (TNF)‑alpha‑In­hi­bi­tors ansprachen.

• Be­handlung der hochaktiven und progressiven Rheumatoiden Ar­thri­tis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Me­tho­tre­xat behandelt worden sind.

Aba­ta­cept re­du­ziert in Kombination mit Me­tho­tre­xat die Progression der Gelenkschädigung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Psoriasis‑Ar­thri­tis

ORENCIA ist allein oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) indiziert zur Be­handlung der aktiven Psoriasis‑Ar­thri­tis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf vorangegangene DMARDs einschließlich Me­tho­tre­xat ansprachen und für die eine zusätzliche systemische Therapie für psoriatische Hautläsionen nicht notwendig ist.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

ORENCIA ist in Kombination mit Me­tho­tre­xat indiziert zur Be­handlung der mäßigen bis schweren aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (pJIA) bei pä­di­atrischen Patienten ab 6 Jahren, wenn das Ansprechen auf eine vorherige DMARD Therapie, einschließlich MTX nicht aus­reichend war.

Orencia kann als Mo­notherapie an­ge­wendet werden, wenn eine Intoleranz ge­genüber Me­tho­tre­xat be­steht oder wenn eine Be­handlung mit Me­tho­tre­xat nicht angezeigt ist.

Die Be­handlung soll von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der Rheumatoiden Ar­thri­tis oder pJIA verfügt.

Wenn innerhalb von 6 Be­handlungsmonaten kein Ansprechen auf Aba­ta­cept eintritt, muss die Fortsetzung der Be­handlung nochmals sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Rheumatoide Ar­thri­tis

Erwachsene
Orencia wird als 30‑minütige intravenöse Infusion in der in Tabelle 1 angegebenen Dosierung verabreicht. Nach der ersten Anwendung sollte ORENCIA 2 und 4 Wochen nach der ersten Infusion und anschließend alle 4 Wochen an­ge­wendet werden.

Tabelle 1: Dosierung von ORENCIA^a

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich bei Anwendung in Kombination mit anderen DMARDs, Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSARs) oder An­alge­ti­ka.

Psoriasis‑Ar­thri­tis

Erwachsene
Orencia wird als 30‑minütige intravenöse Infusion in der in Tabelle 1 angegebenen Dosierung verabreicht. Nach der ersten Anwendung sollte ORENCIA 2 und 4 Wochen nach der ersten Infusion und anschließend alle 4 Wochen an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Die empfohlene Dosis von ORENCIA für Patienten von 6 bis 17 Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, die weni­ger als 75 kg wiegen, beträgt 10 mg/kg, errechnet auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten bei jeder Anwendung. Bei pädiatrischen Patienten, die 75 kg oder mehr wiegen, sollte ORENCIA nach dem Dosierungsschema für Erwachsene verabreicht werden, um die Maximaldosis von 1.000 mg nicht zu überschreiten. ORENCIA sollte als intravenöse Infusion über 30 Minuten an­ge­wendet werden. Nach der erstmaligen Anwendung sollte ORENCIA 2 und 4 Wochen nach der ersten Infusion an­ge­wendet werden und danach alle 4 Wochen.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenös an­ge­wendetem ORENCIA bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht untersucht und daher wird die intravenöse Anwendung von ORENCIA bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.

Orencia In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze zur subkutanen Anwendung ist für Kinder ab 2 Jahren zur Be­handlung von pJIA erhältlich (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels für die ORENCIA In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren‑ und Le­berschäden
ORENCIA wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Dosis­emp­fehl­ung­en können nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.
Die gesamte, vollständig verdünnte ORENCIA‑Lösung sollte innerhalb von 30 Minuten infundiert werden und muss mit Hil­fe ei­nes Infusionssets und ei­nes ste­rilen, pyro­gen­freien Filters mit geringer Pro­te­inbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm) infundiert werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere und unkontrollierte Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Kombination mit TNF‑Antagonisten

Zur Anwendung von Aba­ta­cept in Kombination mit TNF‑Antagonisten liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). In placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei Patienten, die eine Kombination aus TNF‑Antagonisten und Aba­ta­cept erhalten hatten, insgesamt häufiger zu Infektionen und zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die mit TNF‑Antagonisten und Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). Aba­ta­cept wird nicht zur Anwendung in Kombination mit TNF‑Antagonisten empfohlen.

Während der Umstellung von ei­ner Therapie mit TNF‑Antagonisten auf die Be­handlung mit ORENCIA sollten die Patienten auf Anzeichen ei­ner Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1, Studie VII).

Allergische Reaktionen

Gelegentlich wurden in klinischen Studien, in denen die Patienten nicht notwendigerweise pro­phy­laktisch ge­gen allergische Reaktionen vorbehandelt werden mussten, allergische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Aba­ta­cept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Anaphylaxie oder ana­phy­laktische Reaktionen kön­nen nach der ersten Infusion auftreten und lebensbedrohlich sein. Seit der Markteinführung wurde ein Fall ei­ner tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von ORENCIA be­ob­ach­tet. Wenn es zu ei­ner schwerwiegenden allergischen oder ana­phy­laktischen Reaktion kommt, ist die Be­handlung mit ORENCIA, intravenös oder subkutan, sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Die Be­handlung mit ORENCIA sollte in diesem Fall beendet werden.

Auswirkungen auf das Immunsystem

Bei Arzneimit­teln, die wie ORENCIA auf das Immunsystem wirken, kann die Immunabwehr ge­gen Infektionen und Malignome geschwächt und die Impfantwort beeinträchtigt sein.

Die gleichzeitige Anwendung von ORENCIA und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Aba­ta­cept auf das Immunsystem potenzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Infektionen
Schwerwiegende Infektionen, unter anderem Sepsis und Pneumonie, wurden im Zusammenhang mit Aba­ta­cept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Infektionen verliefen tödlich. Viele dieser schwerwiegenden Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva behandelt wurden, was zusätzlich zur Grund­erkrankung die Anfälligkeit für Infektionen erhöht haben kann. Die Be­handlung mit ORENCIA darf daher bei Patienten mit aktiven Infektionen erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit rezidivierenden Infekten oder Grund­erkrankungen in ihrer Krankengeschichte, die sie für Infektionen prä­dis­po­nieren könnten, ist besondere Vorsicht angezeigt, wenn der Arzt die Anwendung von ORENCIA erwägt. Patienten, bei denen während der Be­handlung mit ORENCIA ein neuer Infekt auftritt, müssen engmaschig überwacht werden. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Anwendung von ORENCIA abzubrechen.

In den placebokontrollierten Zulassungsstudien wurde kein ver­mehrtes Auftreten von Tu­berkulose be­ob­ach­tet, allerdings wurden alle Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, auf Tu­berkulose getestet. Die Sicherheit von ORENCIA bei Patienten mit latenter Tu­berkulose ist nicht bekannt. Es gibt Berichte über Tu­berkulose bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten vor der Einleitung der ORENCIA‑Therapie unbedingt auf latente Tu­berkulose untersucht werden. Auch die ent­sprechenden me­di­zi­ni­schen Richtlinien sind hierbei zu berücksichtigen.

Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von He­pa­ti­tis B in Verbindung gebracht. Daher muss vor Beginn der ORENCIA‑Therapie eine Untersuchung auf Vi­rushepatitis gemäß den veröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Fälle von PML wurden bei Patienten berichtet, die Aba­ta­cept, meist in Kombination mit anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln, erhielten. PML kann tödlich verlaufen und ist bei immunsupprimierten Patienten mit neu ein­set­zen­den oder sich verschlechternden neurologischen, psy­chia­tri­schen und kognitiven Symptomen als Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen. Wenn Symptome, die auf PML schließen lassen, während der Be­handlung mit ORENCIA auftreten, müssen die Be­handlung mit ORENCIA abgebrochen und geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen initiiert werden.

Malignitäten
In den placebokontrollierten klinischen Studien traten Malignome bei 1,2 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten bzw. bei 0,9 % der Patienten unter Placebo auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit bekannten Malignomen wurden in diese klinischen Studien nicht aufgenommen. In Studien zur Karzinogenität bei Mäusen wurde ein Anstieg an Lymphomen und Brusttumoren be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Ein möglicher Zusammenhang von Aba­ta­cept mit der Entstehung von Malignomen, einschließlich Lymphomen, beim Men­schen ist nicht bekannt. Es gibt Berichte von nicht‑Melanom Hautkrebs‑Fällen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige Hautuntersuchungen sind für alle Patienten empfohlen, vor allem für diejenigen mit Hautkrebs‑Risikofak­toren.

Impfungen
Patienten, die mit ORENCIA behandelt werden, dürfen gleichzeitig Impfungen erhalten. Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe. Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Aba­ta­cept oder innerhalb von 3 Monaten nach dessen Absetzen gegeben werden. Arzneimit­tel, die wie Aba­ta­cept auf das Immunsystem wirken, kön­nen die Wirk­samkeit mancher Immunisierungen schwächen.

Es wird empfohlen, dass Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis vor Be­handlungsbeginn mit ORENCIA in Über­ein­stimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien geimpft werden oder ihren Impfschutz auffri­schen lassen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten

Insgesamt 404 Patienten im Alter ab 65, darunter 67 Patienten mit 75 Jahren oder älter, erhielten Aba­ta­cept in placebokontrollierten klinischen Studien. Bei diesen Patienten wurde eine ähnliche Wirk­samkeit be­ob­ach­tet wie bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infekten und Malignomen im Vergleich zu Placebo war bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten über 65 höher als bei denen unter 65. Da bei älteren Men­schen generell eine hö­he­re Inzidenz von Infektionen und Malignomen be­steht, ist bei der Be­handlung von älteren Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Autoimmunprozesse

Theoretisch könnte die Be­handlung mit Aba­ta­cept das Risiko von Autoimmunprozessen bei Erwachsenen und Kindern, z.B. Verschlechterung ei­ner Multiplen Sklerose, erhöhen. In den placebokontrollierten klinischen Studien führte die Be­handlung mit Aba­ta­cept im Vergleich zur Be­handlung mit Placebo nicht zu ei­ner erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und Anti‑dsDNA‑Antikörpern (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Blutzuckerbestimmung

Mal­to­sehaltige paren­te­ra­le Arzneimit­tel kön­nen die Messwerte von Blutzuckertestgeräten verfälschen, die Teststreifen auf der Ba­sis von Glu­co­se‑Dehy­dro­genase‑Pyrrolochinolinchinon (GDH‑PQQ) verwenden. Testsysteme, die auf GDH‑PQQ basieren, kön­nen mit der in ORENCIA enthaltenen Mal­to­se re­agieren, so dass am Tag der Infusion fälschlicherweise erhöhte Blutzuckerwerte angezeigt werden. Patienten, die mit ORENCIA behandelt werden und deren Blutzuckerspiegel überwacht werden muss, sollten angewiesen werden, Methoden in Betracht zu ziehen, die nicht mit Mal­to­se re­agieren, wie zum Beispiel Testmethoden, die auf Glu­co­se‑Dehy­dro­genase‑Ni­co­tinadenindinucleotid (GDH‑NAD), Glu­co­se‑Oxidase oder Glu­co­se‑Hexokinase basieren.

Patienten unter kontrollierter Na­tri­umdiät

Dieses Arzneimit­tel enthält 34,5 mg Na­tri­um pro Maximaldosis von 4 Durchstechflaschen (8,625 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche); ent­sprechend 1,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Na­tri­um.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Kombination mit TNF‑Antagonisten

Die Er­fahrungen in der Anwendung von Aba­ta­cept in Kombination mit TNF‑Antagonisten sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Während TNF‑Antagonisten in placebokontrollierten klinischen Studien keinen Einfluss auf die Aba­ta­cept‑Clearance zeigten, kam es bei Patienten, die gleichzeitig mit Aba­ta­cept und mit TNF‑Antagonisten behandelt wurden, zu mehr Infektionen und zu mehr schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die nur mit TNF‑Antagonisten behandelt wurden. Daher wird die gleichzeitige Be­handlung mit Aba­ta­cept und ei­nem TNF‑Antagonisten nicht empfohlen.

Kombination mit anderen Arzneimit­teln

Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten keinen Einfluss von Me­tho­tre­xat, NSARs und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf die Aba­ta­cept‑Clearance (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Anwendung von Aba­ta­cept in Kombination mit Sul­fa­sala­zin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin oder Le­flu­no­mid gab es keine größeren Sicherheitsbedenken.

Kombination mit anderen Arzneimit­teln, die das Immunsystem beeinträchtigen, und mit Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Aba­ta­cept und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Aba­ta­cept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ta­cept in Kombination mit Ana­kin­ra oder Ri­tu­xi­mab zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen
Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Aba­ta­cept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen gegeben werden. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen von Personen, die Lebendvakzine erhalten, auf Patienten, die mit Aba­ta­cept behandelt werden, vor. Arzneimit­tel, die wie Aba­ta­cept auf das Immunsystem wirken, kön­nen die Wirk­samkeit mancher Immunisierungen schwächen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Klinische Studien, in denen der Einfluss von Aba­ta­cept auf die Antikörper‑Antwort auf Impfung bei gesunden Probanden bzw. auf die Antikörper‑Antwort auf In­flu­enza‑ oder Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff bei Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis (RA) untersucht wurden, legen nahe, dass Aba­ta­cept zwar die Effektivität der Im­mun­ant­wort abschwächen kann, aber die Fä­higkeit, eine klinisch signifikante oder positive Im­mun­ant­wort zu entwickeln, nicht signifikant hemmt.

Aba­ta­cept wurde in ei­ner offenen Studie mit RA‑Patienten untersucht, die mit dem 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff geimpft wurden. Nach der Pneu­mo­kok­ken‑Impfung konnten 62 der 112 mit Aba­ta­cept behandelten Patienten eine adäquate Im­mun­ant­wort von mindestens ei­ner 2‑fachen Erhöhung des Antikörpertiters auf den Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid‑Impfstoff aufbauen.

Aba­ta­cept wurde in ei­ner wei­te­ren offenen Studie mit RA‑Patienten untersucht, die mit dem sai­so­na­len trivalenten In­flu­enza‑Impfstoff geimpft wurden. Nach der In­flu­enza‑Impfung konnten 73 der 119 mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, die vor der Impfung keine Schutz‑bietenden Antikörper‑Spiegel aufwiesen, eine adäquate Im­mun­ant­wort von mindestens ei­ner 4‑fachen Erhöhung des Antikörpertiters auf den trivalenten In­flu­enza‑Impfstoff aufbauen.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Aba­ta­cept bei Schwangeren vor. In präklinischen Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden bei Dosierungen von bis zum 29‑fachen der Humandosis von 10 mg/kg basierend auf der AUC keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet. In ei­ner Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden bei Dosen, die bezogen auf die AUC um das 11‑fache höher waren als eine Humandosis von 10 mg/kg, begrenzte Ver­än­de­run­gen der Immunfunktion be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

ORENCIA darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Aba­ta­cept aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und bis zu 14 Wochen nach der letzten Aba­ta­cept‑Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Ein Übertritt über die Plazentaschranke von Aba­ta­cept in das Serum des Fötus kann bei Frauen, die während der Schwangerschaft mit Aba­ta­cept behandelt wurden, nicht ausgeschlossen werden. Infolgedessen kann ein erhöhtes Infektionsrisiko für den Säugling be­stehen. Die Sicherheit ei­ner Impfung mit Lebendvakzinen ist für den Säugling, der in utero mit Aba­ta­cept in Kontakt kam, nicht bekannt. Eine Impfung mit Lebendvakzinen der betreffenden Kinder wird bis zu 14 Wochen nach der letzten Be­handlung der Mutter mit Aba­ta­cept während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Aba­ta­cept wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Aba­ta­cept in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung mit ORENCIA und bis zu 14 Wochen nach der letzten Aba­ta­cept‑Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den po­ten­ziellen Auswirkungen von Aba­ta­cept auf die menschliche Fertilität durchgeführt.

Bei Ratten zeigte Aba­ta­cept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund des Wirkmechanismus ist zu erwarten, dass Aba­ta­cept keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Be­nom­men­heit und re­du­zierte Sehschärfe wurden jedoch als häufige bzw. ge­le­gentliche Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, berichtet. Wenn Patienten solche Symptome an sich beobachten, sollten sie die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Rheumatoider Ar­thri­tis

Aba­ta­cept wurde in placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis untersucht (2.653 Patienten mit Aba­ta­cept, 1.485 mit Placebo).

In placebokontrollierten klinischen Studien mit Aba­ta­cept wurden bei 49,4 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 45,8 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Arzneimit­telwirkungen (UAWs) gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (≥ 5 %) bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten waren Kopf­schmerzen, Übelkeit und Infektionen der oberen Atemwege (einschließlich Sinusitis). Der An­teil der Patienten, die die Be­handlung aufgrund von UAWs abbrachen, lag bei 3,0 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Psoriasis‑Ar­thri­tis

Aba­ta­cept wurde bei Patienten mit aktiver Psoriasis‑Ar­thri­tis in zwei placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (341 Patienten mit Aba­ta­cept, 253 Patienten mit Placebo) (siehe Abschnitt 5.1). Während der 24‑wöchigen placebokontrollierten Periode der größeren Studie PsA‑II war der An­teil der Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen in der Aba­ta­cept‑ und der Placebo‑Be­handlungsgruppe (15,5 % bzw. 11,4 %) ähnlich. Während der 24‑wöchigen placebokontrollierten Periode trat in kei­ner der Be­handlungsgruppen eine der unerwünschten Nebenwirkungen häufiger auf als ≥ 2 %. Das Gesamtsicherheitsprofil war zwischen den Studien PsA‑I und PsA‑II vergleichbar und stimmte mit dem Sicherheitsprofil in der Rheumatoiden Ar­thri­tis überein (Tabelle 2).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen

In Tabelle 2 werden die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, die in klinischen Studien und seit der Markteinführung be­ob­ach­tet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit sortiert und in die folgenden Kategorien eingeteilt, aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimit­telwirkungen

Infektionen
In den placebokontrollierten klinischen Studien mit Aba­ta­cept wurden bei 22,7 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 20,5 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, die zumindest in ei­nem möglichen Zusammenhang mit der Be­handlung stehen.

Schwerwiegende Infektionen, die zumindest in ei­nem möglichen Zusammenhang mit der Be­handlung stehen, wurden bei 1,5 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Die Arten der schwerwiegenden Infektionen waren bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzrate (95 % CI) für schwerwiegende Infektionen war 3,0 (2,3; 3,8) pro 100 Patientenjahre bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 2,3 (1,5; 3,3) pro 100 Patientenjahre bei den mit Placebo behandelten Patienten in den Doppelblindstudien.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Aba­ta­cept behandelt wurden, lag die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen in 20.510 Patientenjahren bei 2,4 pro 100 Patientenjahre. Die auf das Jahr umgerechnete Inzidenz blieb stabil.

Malignitäten
Malignome wurden in placebokontrollierten klinischen Studien in 1,2 % (31/2.653) der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 0,9 % (14/1.485) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenzrate für Malignitäten betrug 1,3 (0,9; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 1,1 (0,6; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Aba­ta­cept behandelt wurden, lag die Inzidenz von Malignomen in 21.011 Patientenjahren (von denen über 1.000 mit Aba­ta­cept über 5 Jahre behandelt wurden) bei 1,2 (1,1; 1,4) pro 100 Patientenjahre und die auf das Jahr umgerechneten Inzidenzraten blieben stabil.

Die am häufigsten berichtete Malignität in den Placebo kontrollierten Studien war nicht‑Melanom‑Hautkrebs mit 0,6 (0,3; 1,0) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, 0,4 (0,1; 0,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,5 (0,4; 0,6) in der kumulativen Periode.

Der am häufigsten berichtete so­lide Tumor in den Placebo kontrollierten Studien war Lungenkrebs mit 0,17 (0,05; 0,43) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,12 (0,08; 0,17) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Der häufigste bösartige hämatologische Tumor war das Lymphom mit 0,04 (0; 0,24) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,06 (0,03; 0,1) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode.

In Registerstudien aus Dänemark und Schweden wurde ein höheres Risiko für nicht‑Melanom‑Hautkrebs bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Vergleich zu anderen DMARDs berichtet. In Dänemark betrugen die stan­dar­di­sier­ten Inzidenzraten (IR) für Basalzellkarzinome (BCC) und Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nome (SCC) bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten (n = 1.280) 0,86/100 Patientenjahre (95 % CI 0,66‑1,11) und 0,21/100 Patientenjahre (95 % CI 0,12‑0,36) und die nach Alter, Geschlecht und Krankengeschichte bereinigten Hazard Ratios (HR) für BCC und SCC bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten betrugen 1,49 (95 % CI 1,07‑2,09) und 2,49 (1,26‑4,91) im Vergleich mit Patienten, die mit gezielten DMARDs (n = 9.256) behandelt wurden. In schwedischen Daten lagen die IR bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten (n = 5.052) bei 1,13/100 Patientenjahren (95 % CI 1,01‑1,26) und 0,38/100 Patientenjahren (95 % CI 0,32‑0,46) für BCC und SCC und die ent­sprechenden bereinigten HRs betrugen 1,11 (95 % CI 0,98‑1,25) und 1,61 (95 % CI 1,29‑1,99) bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die mit biologischen/gezielten DMARDs behandelt wurden (n = 43.096). Mit Aba­ta­cept behandelte Patienten hatten bei Aufnahme in das Register tendenziell eine schwerere rheumatoide Ar­thri­tis und eine höhere Belastung durch Komorbiditäten. In diesen Registerdaten wurde kein erhöhtes Risiko für andere Malignome festgestellt.

Infusionsbedingte Reaktionen
Akute infusionsbedingte Er­eignisse (Er­eignisse, die innerhalb 1 Stunde nach Infusionsbeginn auftreten) waren in sieben gepoolten intravenösen Studien (für die Studien II, III, IV und V siehe Abschnitt 5.1) häufiger bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5,2 % bei Aba­ta­cept, 3,7 % bei Placebo). Das am häufigsten mit Aba­ta­cept berichtete Er­eignis (1‑2 %) war Be­nom­men­heit.

Zu den aku­ten infusionsbedingten Er­eignissen, die bei > 0,1 % bis ≤ 1 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten auftraten, zählten kardiopulmonale Symptome wie Hypotonie, verringerter Blutdruck, Tachykardie, Bron­cho­spas­mus und Dyspnoe; wei­te­re Symptome waren unter anderem Myalgie, Übelkeit, Ery­them, Flushing, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Juckreiz, Engegefühl in der Kehle, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Ex­tra­va­sat an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion und Haut­aus­schlag. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mit­telschwer.

Anaphylaxie trat während der dop­pel­blinden und der kumulativen Periode selten auf. Überempfindlichkeit wurde ge­le­gentlich berichtet. Andere Reaktionen, die möglicherweise in Zusammenhang mit ei­ner Überempfindlichkeit ge­genüber dem Arzneimit­tel stehen, wie Hypotonie, Urtikaria und Dyspnoe, die innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner ORENCIA‑Infusion auftraten, kamen ge­le­gentlich vor.

Zum Studienabbruch aufgrund ei­ner aku­ten infusionsbedingten Reaktion kam es bei 0,3 % der Patienten, die Aba­ta­cept erhielten, und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen (UAWs) bei Patienten mit chronisch‑obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
In Studie IV wurden 37 Patienten mit COPD intravenös mit Aba­ta­cept und 17 Patienten mit Placebo behandelt. Bei den COPD‑Patienten, die intravenös mit Aba­ta­cept behandelt wurden, entwickelten sich häufiger unerwünschte Arzneimit­telwirkungen als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (51,4 % im Vergleich zu 47,1 %). Zu Er­krankungen der Atemwege kam es häufiger bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,8 % im Vergleich zu 5,9 %); dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD und Dyspnoe. Der An­teil der COPD‑Patienten, bei denen sich eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkung entwickelte, war höher bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten als bei denen, die Placebo erhielten (5,4 % im Vergleich zu 0 %). Dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD (1 von 37 Patienten [2,7 %]) und Bronchitis (1 von 37 Patienten [2,7 %]).

Autoimmunprozesse
Die Aba­ta­cept‑Therapie führte im Vergleich zu Placebo nicht zu ei­ner erhöhten Bildung von Autoantikörpern, d.h. antinukleären und Anti‑dsDNA‑Antikörpern.

Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen in mit Aba­ta­cept behandelten Patienten war während der dop­pel­blinden Phase 8,8 (7,6; 10,1) pro 100 Patientenjahre Exposition und 9,6 (7,9; 11,5) pro 100 Patientenjahre Exposition in den mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz in mit Aba­ta­cept behandelten Patienten war 3,8 pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Die am häufigsten berichteten Autoimmunerkrankungen abgesehen von der untersuchten Indikation während der kumulativen Periode waren Psoriasis, rheumatoide Knötchen und Sjögren‑Syn­drom.

Immunogenität
Die Bestimmung von Antikörpern ge­gen das Aba­ta­cept‑Molekül wurde mit Hil­fe von ELISA‑Tests bei 3.985 Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis durchgeführt, die bis zu 8 Jahre lang mit Aba­ta­cept behandelt wurden. Einhundertsiebenundachtzig von 3.877 (4,8 %) Patienten entwickelten während der Be­handlung Anti‑Aba­ta­cept Antikörper. Bei Patienten, die nach Absetzen von Aba­ta­cept (> 42 Tage nach der letzten Dosis) auf Anti‑Aba­ta­cept Antikörper getestet wurden, waren 103 von 1.888 (5,5 %) se­ropositiv.

Proben mit nachgewiesener Bindungsaktivität an CTLA‑4 wurden auf neu­tralisierende Antikörper untersucht. Bei zweiundzwanzig von 48 auswertbaren Patienten zeigte sich signifikante neu­tralisierende Aktivität. Die po­ten­zielle klinische Bedeutung der Bildung von neu­tralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.

Insgesamt gab es keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Er­eignissen. Allerdings war die Anzahl der Patienten, die Antikörper entwickelten, zu begrenzt für eine abschließende Bewertung. Da Untersuchungen der Immunogenität produktspezifisch sind, sind Vergleiche von Antikörper‑Raten mit denen von anderen Produkten nicht aussagekräftig.

Sicherheitshinweis in Bezug auf die pharmakologische Klasse
Aba­ta­cept ist der erste selektive Costimulationsmodulator. Informationen zur relativen Sicherheit in ei­ner klinischen Studie im Vergleich zu In­fli­xi­mab sind in Abschnitt 5.1 zusammengefasst.

Kinder und Jugendliche

Aba­ta­cept wurde bei Patienten mit pJIA in zwei klinischen Studien (pJIA SC‑Studie und pJIA IV‑Studie) untersucht. Die pJIA SC‑Studie umfasste 46 Patienten in der Kohorte im Alter von 2 bis 5 Jahren und 173 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren. Die pJIA IV‑Studie umfasste 190 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren. Während der initialen 4‑monatigen Open‑Label Be­handlungsperiode war das gesamte Sicherheitsprofil bei diesen 409 pJIA‑Patienten ähnlich dem in der RA‑Population, mit den folgenden Ausnahmen bei den pJIA‑Patienten:

• Häufige Nebenwirkungen: Pyrexie

• Gelegentliche Nebenwirkungen: Hämaturie, Otitis (Media und Externa).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimit­telwirkungen

Infektionen
Infektionen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA. Die Arten von Infektionen ent­sprachen denen, die im Allgemeinen bei ambulanten pädiatrischen Patienten be­ob­ach­tet wurden. Während der initialen 4‑monatigen Be­handlungsperiode mit intravenös und subkutan an­ge­wendetem Aba­ta­cept bei 409 Patienten mit pJIA waren die häufigsten Nebenwirkungen Naso­pha­ryn­gi­tis (3,7 % Patienten) und Infektionen der oberen Atemwege (2,9 % Patienten). Zwei schwerwiegende Infektionen (Varizellen und Sepsis) wurden während der 4‑monatigen initialen Be­handlung mit Aba­ta­cept berichtet.

Infusionsbedingte Reaktionen
Von 190 Patienten mit pJIA, die intravenös mit ORENCIA behandelt wurden, brach ein Patient (0,5 %) die Therapie ab, auf Grund von nicht aufeinander folgenden Infusionsreaktionen, nämlich Bron­cho­spas­mus und Urtikaria. Während der Phasen A, B, und C traten aku­te, infusionsbedingte Reaktionen mit ei­ner Häufigkeit von 4 %, 2 % bzw. 4 % auf und ent­sprachen den Arten von Reaktionen, die bei Erwachsenen berichtet wurden.

Immunogenität
Antikörper, die ge­gen das gesamte Aba­ta­cept‑Molekül oder das CTLA‑4 Segment gerichtet waren, wurden durch ELISA‑Assays bei Patienten mit pJIA nach wiederholter Be­handlung mit intravenös an­ge­wendetem ORENCIA bestimmt. Der An­teil der Seropositivität bei Patienten, die eine Therapie mit Aba­ta­cept erhielten war 0,5 % (1/189) während Phase A; 13,0 % (7/54) während Phase B und 12,8 % (19/148) während Phase C. Für Patienten in Phase B, die in die Placebo‑Grup­pe randomisiert wurden (und daher bis zu 6 Monate nicht therapiert wurden) betrug der An­teil der Seropositivität 40,7 % (22/54). Im Allgemeinen gab es vorübergehend Anti‑Aba­ta­cept Antikörper mit nied­rigem Titer. Das Fehlen von gleichzeitig verabreichtem Me­tho­tre­xat (MTX) schien nicht mit ei­nem höheren An­teil der Seropositivität bei den Placebo‑Empfängern in Phase B assoziiert zu sein. Das Vorhandensein von Antikörpern war weder mit unerwünschten Reaktionen oder Infusionsreaktionen, noch der Änderung der Wirk­samkeit oder der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Aba­ta­cept assoziiert. Von den 54 Patienten, bei denen ORENCIA während der dop­pel­blinden Phase bis zu 6 Monaten nicht an­ge­wendet wurde, zeigte kei­ner eine Infusionsreaktion nach Wiederaufnahme der ORENCIA Be­handlung.

Langzeit Extensionsphase
Während der Extensionsphase der pJIA‑Studien (20 Monate in der pJIA‑SC Studie und 5 Jahre in der pJIA‑IV‑Studie) war das Sicherheitsprofil bei den pJIA‑Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit dem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Bei ei­nem Patienten wurde während der Extensionsphase der pJIA IV‑Studie Multiple Sklerose diagnostiziert. Eine schwerwiegende Nebenwirkung ei­ner Infektion (Extremitätenabszess) wurde in der Altersgruppe der 2‑ bis 5‑Jährigen während der 20‑monatigen Extensionsphase der pJIA SC‑Studie berichtet.

Langzeitdaten zur Sicherheit in der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen mit pJIA waren begrenzt, doch die vorhandenen Erkenntnisse zeigten keine neuen Sicherheitsbedenken bei dieser jüngeren pädiatrischen Population. Während des 24‑monatigen kumulativen Phase der pJIA SC‑Studie (4‑monatige Kurzzeitphase plus 20‑monatiger Extensionsphase) wurde in der Altersgruppe der 2‑ bis 5‑Jährigen (87,0 %) eine höhere Infektionsrate gemeldet als in der Altersgruppe der 6‑ bis 17‑Jährigen (68,2 %). Dies ist vor allem auf nicht schwerwiegende Infektionen der oberen Atemwege in der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen zurückzuführen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Dosierungen von bis zu 50 mg/kg wurden ohne eine offensichtliche toxische Wirkung an­ge­wendet. Im Fall ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC‑Code: L04AA24

Aba­ta­cept ist ein Fu­si­ons­pro­tein aus der extrazellulären Domäne des hu­manen zytotoxischen T‑Lym­pho­zy­ten‑Anti­gens‑4 (CTLA‑4) ge­bun­den an einen mo­di­fi­zierten Fc‑Teil des hu­manen Im­mun­glo­bu­lins G1 (IgG1). Aba­ta­cept wird durch re­kom­bi­nante DNA‑Tech­no­lo­gie aus Ova­ri­al­zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters gewonnen.

Wirkmechanismus

Aba­ta­cept moduliert selektiv ein wichtiges costimulatorisches Signal, das für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T‑Lym­pho­zy­ten benötigt wird. Für die volle Aktivierung von T‑Lym­pho­zy­ten braucht es zwei Signale, die von antigenpräsentierenden Zel­len ausgegeben werden: Das Erkennen ei­nes spezifischen Anti­gens durch einen T‑Zell‑Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, das costimulatorische Signal. Ein wichtiger costimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80‑ und CD86‑Molekülen auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zel­len an den CD28‑Rezeptor auf den T‑Lym­pho­zy­ten (Signal 2). Aba­ta­cept hemmt diesen costimulatorischen Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet. Studien haben gezeigt, dass Aba­ta­cept die Antwort von naiven T‑Lym­pho­zy­ten stärker beeinträchtigt als die von T‑Gedächtniszellen.

Im Rahmen von in‑vitro‑Studien und Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Aba­ta­cept die T‑Lym­pho­zy­ten‑abhängige Im­mun­ant­wort und Entzündung moduliert. In vitro schwächt Aba­ta­cept die Aktivierung von hu­manen T‑Lym­pho­zy­ten, messbar als verminderte Proliferation und Zytokin‑Produktion. Aba­ta­cept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, In­ter­fe­ron‑γ und Interleukin‑2 durch T‑Lym­pho­zy­ten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Unter Aba­ta­cept kam es zu ei­ner dosis­abhängigen Reduktion der Serumspiegel von löslichem Interleukin‑2‑Rezeptor (ei­nem Marker für die T‑Lym­pho­zy­ten‑Aktivierung), von Serum‑Interleukin‑6 (ei­nem Produkt von ak­ti­vierten syno­vialen Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten bei der Rheumatoiden Ar­thri­tis), von Rheumafak­tor (ei­nem durch Plasmazellen gebildeten Autoantikörper) und von C‑reaktivem Pro­te­in (ei­nem aku­te‑Phase‑Reaktanten bei Entzündungen). Darüber hinaus verringerten sich die Serumspiegel von Matrixme­talloproteinase‑3, die Knorpelabbau und Ge­we­beveränderungen verursacht. Ebenfalls wurden verringerte Serumspiegel von TNFα be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Rheumatoider Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenös an­ge­wendetem Aba­ta­cept wurde in ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis untersucht, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. In den Studien I, II, III, V und VI mussten die Patienten bei der Ran­do­mi­sie­rung mindestens 12 druckschmerzhafte und 10 geschwollene Gelenke aufweisen. Bei Studie IV war keine bestimmte Anzahl an druckschmerzhaften oder geschwollenen Gelenken vorgegeben.

In den Studien I, II und V wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept im Vergleich zu Placebo bei Patienten beurteilt, die auf Me­tho­tre­xat unzureichend ansprachen und weiterhin ihre stabile Dosis Me­tho­tre­xat erhielten. In Studie V wurden zusätzlich die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Aba­ta­cept oder In­fli­xi­mab im Vergleich zu Placebo untersucht. In Studie III wurden die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Aba­ta­cept bei Patienten beurteilt, die unzureichend auf einen TNF‑Antagonisten ansprachen, wobei der TNF‑Antagonist vor der Ran­do­mi­sie­rung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren zugelassen. In Studie IV wurde in erster Linie die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis beurteilt, bei denen trotz ei­ner aktuellen Be­handlung mit DMARDs und/oder Biologika eine zusätzliche Intervention erforderlich war; alle zum Zeitpunkt des Studieneintritts an­ge­wendeten DMARDs/Biologika wurden weiterhin gegeben. In Studie VI wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept an Me­tho­tre­xat‑naiven, Rheumafak­tor (RF)‑ und/oder antizyklischen Citrullin‑Peptid 2 (Anti‑CCP2)‑positiven Patienten untersucht. Diese Patienten hatten eine frühzeitige, erosive Rheumatoide Ar­thri­tis (≤ 2 Jahre Krankheitsdauer) und erhielten randomisiert Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat oder Me­tho­tre­xat und Placebo. In Studie SC‑II wurden die relative Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept und Ada­li­mu­mab untersucht, die beide subkutan verabreicht wurden, ohne intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) und mit MTX als Begleitmedikation bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis und ei­nem nicht aus­reichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX. In Studie SC‑III wurde Aba­ta­cept subkutan in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) oder als Aba­ta­cept‑Mo­notherapie untersucht und mit ei­ner MTX‑Mo­notherapie im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12‑monatiger Therapie und die mögliche Erhaltung ei­ner medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimit­tel verglichen. Bei den Patienten handelte es sich um erwachsene MTX‑naive Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Ar­thri­tis (mittlerer DAS28‑CRP von 5,4, mittlere Symptomdauer weni­ger als 6,7 Monate) und schlechten Prognosefak­toren für eine schnell fortschreitende Er­krankung (z.B. Antikörper ge­gen citrullinierte Pro­te­ine [ACPA+], ge­mes­sen durch den Anti‑CCP2‑Assay, und/oder RF+ und Gelenkerosionen zu Studienbeginn).

Die Patienten der Studie I erhielten randomisiert 12 Monate lang entweder 2 mg/kg Aba­ta­cept oder 10 mg/kg Aba­ta­cept, oder Placebo. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI erhielten randomisiert über 12 Monate (Studien II, IV und VI) oder 6 Monate (Studie III) eine feste Dosis von et­wa 10 mg/kg Aba­ta­cept, oder Placebo. Die Aba­ta­cept‑Dosis betrug 500 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 60 kg, 750 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 60 bis 100 kg, und 1.000 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 100 kg. Die Patienten der Studie V erhielten 6 Monate lang randomisiert entweder genau diese stabile Dosis Aba­ta­cept oder 3 mg/kg In­fli­xi­mab, oder Placebo. Studie V wurde nur mit der Aba­ta­cept‑ und der In­fli­xi­mab‑Grup­pe noch 6 Monate lang weitergeführt.

In den Studien I, II, III, IV, V, VI, SC‑II und SC‑III wurden 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 646 und 351 erwachsene Patienten untersucht.

Klinisches Ansprechen

ACR‑Response
Der prozentuale An­teil der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, die eine ACR20‑, ACR50‑ oder ACR70‑Response in Studie II (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Me­tho­tre­xat), Studie III (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF‑Antagonisten), und Studie VI (Me­tho­tre­xat‑naive Patienten) erreichten, ist in Tabelle 3 dargestellt.

Bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten wurde in den Studien II und III nach der ersten Dosis (Tag 15) eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20‑Response im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet und diese Verbesserung blieb über den Verlauf der Studien hinweg signifikant. In Studie VI wurde nach 29 Tagen eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20‑Response bei mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelten Patienten ge­genüber mit Me­tho­tre­xat und Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet und während der Studiendauer beibehalten. In Studie II entwickelten 43 % der Patienten, bei denen nach 6 Monaten keine ACR20‑Response erreicht worden war, nach 12 Monaten eine ACR20‑Response.

Tabelle 3: Klinische Ansprechraten in kontrollierten Studien

In der offenen Fortsetzung der Studien I, II, III und VI wurde eine dauerhafte und anhaltende ACR20‑, ACR50‑ und ACR70‑Response über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre bzw. 2 Jahre der Aba­ta­cept‑Therapie be­ob­ach­tet. In Studie I hatten nach 7 Jahren 43 Patienten eine ACR‑Response mit 72 % ACR20‑, 58 % ACR50‑ und 44 % ACR70‑Response. In Studie II wurde eine ACR‑Response nach 5 Jahren bei 270 Patienten ermit­telt, mit 84 % ACR20‑, 61 % ACR50‑ und 40 % ACR70‑Response. In Studie III wurde eine ACR‑Response nach 5 Jahren bei 91 Patienten ermit­telt, mit 74 % ACR20‑, 51 % ACR50‑ und 23 % ACR70‑Response. In Studie VI wurde eine ACR‑Response nach 2 Jahren bei 232 Patienten erreicht mit 85 % ACR20‑, 74 % ACR50‑ und 54 % ACR70‑Response.

Bei anderen klinischen Kriterien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der Rheumatoiden Ar­thri­tis, die nicht in den ACR‑Kriterien enthalten sind, z. B. Morgensteifigkeit wurden größere Verbesserungen mit Aba­ta­cept als mit Placebo be­ob­ach­tet.

DAS28‑Response
Die Krankheitsaktivität wurde außerdem mit dem Disease Activity Score 28 beurteilt. In den Studien II, III, V und VI wurde eine signifikante Verbesserung des DAS28 im Vergleich zu Placebo oder der Vergleichssubstanz be­ob­ach­tet.

In Studie VI, in welche ausschließlich Erwachsene eingeschlossen worden sind, erreichte ein signifikant höherer An­teil der Patienten in der Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat Grup­pe (41 %) eine DAS28 (CRP)‑definierte Remission (Score < 2,6) ge­genüber der Me­tho­tre­xat und Placebo Grup­pe (23 %) nach Jahr 1. Das Ansprechen nach Jahr 1 in der Aba­ta­cept Grup­pe wurde in Jahr 2 beibehalten.

Patienten, die nach 2 Jahren eine Remission erreichten (DAS28 BSG < 2,6) und die mindestens ein Jahr mit Aba­ta­cept in Studie VI behandelt wurden, waren für die Teilnahme an ei­ner Substudie geeignet. In der Substudie wurden 108 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und dop­pel­blind entweder mit in et­wa 10 mg/kg (ABA 10) oder 5 mg/kg (ABA 5) behandelt. Nach ei­nem Jahr Be­handlung wurde die Remissionserhaltung anhand von Krankheitsschüben beurteilt. Die Zeit bis zu ei­nem und der An­teil der Patienten mit ei­nem Krankheitsschub waren in beiden Grup­pen vergleichbar.

Studie V: Aba­ta­cept oder In­fli­xi­mab versus Placebo
Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ta­cept oder In­fli­xi­mab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Me­tho­tre­xat zu beurteilen (Studie V). Der primäre Zielparameter war die mittlere Veränderung der Krankheitsaktivität bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten nach 6 Monaten, mit ei­ner anschließenden dop­pel­blinden Beurteilung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ta­cept und In­fli­xi­mab nach 12 Monaten. Im placebokontrollierten Teil der Studie wurde nach sechs Monaten eine größere Verbesserung (p < 0,001) im DAS28 mit Aba­ta­cept und mit In­fli­xi­mab als mit Placebo festgestellt; die Ergebnisse der Aba­ta­cept‑ und der In­fli­xi­mab‑Grup­pe waren vergleichbar. Die ACR‑Response‑Raten in Studie V waren konsistent mit dem DAS28‑Index. Eine wei­te­re Verbesserung wurde nach 12 Monaten mit Aba­ta­cept be­ob­ach­tet. Nach 6 Monaten waren bei 48,1 % (75) der Patienten in der Aba­ta­cept‑Grup­pe, bei 52,1 % (86) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe und bei 51,8 % (57) in der Placebo‑Grup­pe Infektionen als Nebenwirkungen aufgetreten. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen betrug 1,3 % (2) in der Aba­ta­cept‑Grup­pe, 4,2 % (7) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe und 2,7 % (3) in der Placebo‑Grup­pe. Nach 12 Monaten lag die Rate der Infektionen bei 59,6 % (93) in der Aba­ta­cept‑Grup­pe und bei 68,5 % (113) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe und die Rate der schwerwiegenden Infektionen bei 1,9 % (3) in der Aba­ta­cept‑Grup­pe und 8,5 % (14) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe. Die offene Phase der Studie ermöglichte eine Beurteilung der Fähigkeit von Aba­ta­cept, die Wirk­samkeit beizubehalten bei Patienten, die ursprünglich auf Aba­ta­cept randomisiert wurden und der Wirk­samkeit bei denjenigen Patienten, die nach ei­ner Be­handlung mit In­fli­xi­mab auf Aba­ta­cept umgestellt wurden. Die Verringerung vom Ausgangswert beim mittleren DAS28 Score bei Tag 365 (-3,06) wurde bis Tag 729 (-3,34) bei den Patienten beibehalten, die mit Aba­ta­cept weiterbehandelt wurden. Bei den Patienten, die zuerst In­fli­xi­mab erhielten und dann auf Aba­ta­cept umgestellt wurden, war die Verringerung im mittleren DAS28 Score vom Ausgangswert 3,29 bei Tag 729 und 2,48 bei Tag 365.

Studie SC‑II: Aba­ta­cept versus Ada­li­mu­mab
Eine ran­do­mi­sier­te, einfach verblindete (Prüfarzt) Nicht‑Unterlegenheitsstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von 1‑mal wöchentlich subkutan (SC) verabreichtem Aba­ta­cept - ohne intravenöse (IV) Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) - mit ei­ner alle zwei Wochen subkutan verabreichtem Ada­li­mu­mab‑Gabe zu verglei­chen, je­weils mit MTX als Begleitmedikation, bei Patienten mit ei­nem nicht aus­reichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX (Studie SC‑II). Der primäre Endpunkt zeigte die Nicht‑Unterlegenheit (vordefinierte Grenze von 12 %) der ACR20‑Response nach 12 Monaten Be­handlung, 64,8 % (206/318) für die Aba­ta­cept SC‑Grup­pe und 63,4 % (208/328) für die Ada­li­mu­mab SC‑Grup­pe; der Unterschied zwischen den Studienarmen der Be­handlungen betrug 1,8 % [95 % Konfidenzintervall (confidence interval, CI): -5,6; 9,2]. Die Ansprechraten waren über die gesamten 24‑Monate vergleichbar. Die ent­sprechenden Werte für den ACR 20 nach 24 Monaten Be­handlung betrugen 59,7 % (190/318) für die Aba­ta­cept SC‑Grup­pe und 60,1 % (197/328) für die Ada­li­mu­mab SC‑Grup­pe. Die ent­sprechenden Werte für ACR 50 und ACR 70 nach 12 Monaten und 24 Monaten waren konsistent und für Aba­ta­cept und Ada­li­mu­mab vergleichbar. Die angepassten mittleren Änderungen (Standardfehler, engl. standard error; SE) vom DAS28‑CRP Ausgangswert waren nach 24 Monaten -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] und -2,33 (SE 0,08) [95 % CI: -2,50; -2,17] in der Aba­ta­cept SC‑Grup­pe und in der Ada­li­mu­mab SC‑Grup­pe, mit vergleichbarer Veränderung über die Zeit. Nach 24 Monaten, erreichten 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] der Patienten in der Aba­ta­cept‑Grup­pe und 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] der Patienten in der Ada­li­mu­mab‑Grup­pe einen DAS 28 < 2,6. Die Verbesserung vom Ausgangswert, ge­mes­sen anhand der Ergebnisse des HAQ‑DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) nach 24 Monaten und über die Zeit war vergleichbar zwischen Aba­ta­cept SC und Ada­li­mu­mab SC.

Die Beurteilung von Sicherheit und strukturellen Schäden wurde nach ei­nem und nach zwei Jahren vorgenommen. Das Gesamt‑Sicherheitsprofil in Hinblick auf unerwünschte Er­eignisse war über den Zeitraum von 24 Monaten in beiden Grup­pen vergleichbar. Nach 24 Monaten wurde von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen bei 41,5 % (132/318) der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 50 % (164/328) der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen wurden von 3,5 % (11/318) und 6,1 % (20/328) der jeweiligen Grup­pe gemeldet. 20,8 % (66/318) der Aba­ta­cept‑Patienten und 25,3 % (83/328) der Ada­li­mu­mab‑Patienten haben die Studie vor Monat 24 beendet.

In der Studie SC‑II wurde in 3,8 % (12/318) der wöchentlich mit Aba­ta­cept SC behandelten Patienten von schwerwiegenden Infektionen berichtet, wovon keine zum Abbruch der Studie führte, und bei 5,8 % (19/328) der Patienten, die alle zwei Wochen mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, was in 9 Fällen zum Abbruch der Studie während der 24‑Monats‑Periode führte.

Die Häufigkeit des Auftretens von Reaktionen an der In­jektionsstelle betrug 3,8 % (12/318) und 9,1 % (30/328) nach 12 Monaten (p = 0.006) und 4,1 % (13/318) und 10,4 % (34/328) nach 24 Monaten je­weils für Aba­ta­cept SC und Ada­li­mu­mab SC. Über den Studien‑Zeitraum von zwei Jahren berichteten 3,8 % (12/318) und 1,5 % (5/328) von den je­weils mit Aba­ta­cept SC und Ada­li­mu­mab SC behandelten Patienten von leichten bis mäßig schweren Autoimmunerkrankungen (z. B. Psoriasis, Raynaud Syn­drom, Ery­thema no­dosum).

Studie SC‑III: Induktion der Remission in Me­tho­tre­xat‑naiven RA‑Patienten
Eine ran­do­mi­sier­te und dop­pel­blinde Studie untersuchte Aba­ta­cept SC in Kombination mit Me­tho­tre­xat (Aba­ta­cept + MTX), Aba­ta­cept SC‑Mo­notherapie oder Me­tho­tre­xat‑Mo­notherapie (MTX‑Grup­pe) im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12‑monatiger Therapie und die Erhaltung ei­ner medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimit­tel, in erwachsenen MTX‑naiven Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Ar­thri­tis und schlechten Prognosefak­toren. Das vollständige Absetzen der Arzneimit­tel hatte in der Mehrheit der Patienten in allen drei Be­handlungsarmen (Aba­ta­cept mit Me­tho­tre­xat, Aba­ta­cept allein oder Me­tho­tre­xat allein) einen Verlust der Remission zur Folge (Wiederauftreten der Krankheitsaktivität) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Remissionsraten am Ende der medikamentösen Be­handlung und in Phasen nach Absetzen der Me­di­kation in Studie SC‑III

In der SC‑III‑Studie war das Sicherheitsprofil aller drei Be­handlungsgruppen insgesamt vergleichbar (Aba­ta­cept + MTX, Aba­ta­cept‑Mo­notherapie, MTX‑Grup­pe). Während der 12‑monatigen Be­handlungsperiode wurden in der jeweiligen Be­handlungsgruppe in 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) und 44,0 % (51/116) der Patienten unerwünschte Arzneimit­telwirkungen gemeldet und in 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) und 0,9 % (1/116) der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen gemeldet. Schwerwiegende Infektionen wurden in 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) und 0 % (0/116) der Patienten gemeldet.

Radiologische Untersuchungen

Die strukturelle Gelenkschädigung wurde in den Studien II und VI radiologisch über einen Zeitraum von zwei Jahren beurteilt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des von Genant mo­di­fi­zierten TSS (Total‑Sharp‑Score) und sei­ner Komponenten "Ausmaß der Erosionen" und "Ausmaß der Verklei­nerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)" ermit­telt.

In Studie II war der mediane TSS zu Studienbeginn 31,7 bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 33,4 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Kombination Aba­ta­cept/Me­tho­tre­xat verhinderte die Progression struktureller Schäden im Vergleich zu Placebo/Me­tho­tre­xat nach 12‑monatiger Be­handlung (siehe Tabelle 5). Die Progressionsrate struktureller Schäden in Jahr 2 war bei den Patienten, die randomisiert Aba­ta­cept erhalten hatten, signifikant geringer als die in Jahr 1 (p < 0,0001). Patienten, die nach ei­nem Jahr Be­handlung in der dop­pel­blinden Phase in die Langzeitverlängerung aufgenommen wurden, wurden alle mit Aba­ta­cept behandelt und die radiologische Progression wurde bis zum Jahr 5 untersucht. Die Daten wurden in ei­ner "as‑observed"‑Auswertung analysiert unter Verwendung der mittleren Änderung beim Gesamt‑Score der Untersuchung aus dem Vorjahr. Die mittlere Änderung war 0,41 und 0,74 von Jahr 1 zu Jahr 2 (n = 290, 130), 0,37 und 0,68 von Jahr 2 zu Jahr 3 (n = 293, 130), 0,34 und 0,43 von Jahr 3 zu Jahr 4 (n = 290, 128) und die Änderung war 0,26 und 0,29 (n = 233, 114) von Jahr 4 zu Jahr 5 für Patienten, die ursprünglich auf Aba­ta­cept plus MTX bzw. Placebo plus MTX randomisiert wurden.

Tabelle 5: Mittlere radiologische Veränderungen im Verlauf von 12 Monaten in Studie II

In Studie VI war die mittlere Änderung des TSS nach 12 Monaten signifikant nied­ri­ger bei Patienten die mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden im Vergleich zu denen, die mit Me­tho­tre­xat und Placebo behandelt wurden. Nach 12 Monaten hatten 61 % (148/242) der Patienten, die mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden und 53 % (128/242) der Patienten, die mit Me­tho­tre­xat und Placebo behandelt wurden, keine Progression (TSS ≤ 0). Die radiologische Progression war geringer bei Patienten, die kontinuierlich mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden (über 24 Monate), verglichen mit Patienten, die zuerst Me­tho­tre­xat und Placebo (über 12 Monate) erhielten und danach für die nächsten 12 Monate auf Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat umgestellt wurden. Unter den Patienten, die in die offene 12‑monatige Phase aufgenommen wurden, hatten 59 % (125/213) der Patienten, die kontinuierlich mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden und 48 % (92/192) der Patienten die zuerst Me­tho­tre­xat erhielten und dann auf die Kombination mit Aba­ta­cept umgestellt wurden, keine Progression.

In Studie SC‑III wurde eine strukturelle Gelenkschädigung mit­tels Magnet‑Resonanz‑Imaging (MRI) untersucht. Die Aba­ta­cept + MTX Grup­pe zeigte ein geringeres Fortschreiten der strukturellen Gelenkschädigung im Vergleich zur MTX‑Grup­pe wie anhand des mittleren Unterschieds zwischen den Be­handlungsarmen von Aba­ta­cept + MTX Grup­pe versus MTX‑Grup­pe beschrieben (Tabelle 6).

Tabelle 6: Strukturelle und inflammatorische MRI Untersuchung in Studie SC‑III

Auswirkungen auf körperliche Funktionsfähigkeit

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde anhand ei­nes Fragebogens zur Bewertung des Gesundheitsstatus [Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ‑DI)] in den Studien II, III, IV, V und VI und ei­nes mo­di­fi­zierten HAQ‑DI in Studie I ermit­telt. Die Ergebnisse aus den Studien II, III und VI sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in kontrollierten Studien

In der Studie II hielt bei 88 % der Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen Verbesserung in Monat 12 die Wirkung in Monat 18 und bei 85 % auch in Monat 24 an. Während der offenen Phasen der Studien I, II, III und VI blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre bzw. 2 Jahre be­stehen.

In Studie SC‑III war in Monat 12 der An­teil an Patienten mit ei­ner HAQ‑Response, welcher als Maßstab für eine klinisch bedeutsame Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (Reduktion des HAQ‑D1‑Score im Vergleich zu Studienbeginn von ≥ 0,3) dient, in der Aba­ta­cept + MTX Grup­pe größer im Vergleich zu der MTX‑Grup­pe (65,5 % im Vergleich zu 44,0 %; Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen vs. MTX‑Grup­pe 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).

Gesundheitszustand und Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF‑36‑Fragebogens nach 6 Monaten in den Studien I, II und III und nach 12 Monaten in den Studien I und II bewertet. In diesen Studien wurde in der Aba­ta­cept‑Grup­pe im Vergleich zur Placebo‑Grup­pe in allen 8 Domänen des SF‑36 (4 physische Domänen: körperliche Funktion, körperliche Rollenerfüllung, Schmerz, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und 4 mentale Domänen: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, psychisches Wohlbefinden) sowie in der Zusammenfassung der physischen Domänen (Physical Component Summary (PCS)) und in der Zusammenfassung der mentalen Domänen (Mental Component Summary (MCS)) eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung festgestellt. In Studie VI wurde nach 12 Monaten in der Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat Grup­pe eine Verbesserung sowohl bei PCS und MCS be­ob­ach­tet und über 2 Jahre aufrechterhalten.

Studie VII: Sicherheit von Aba­ta­cept bei Patienten mit oder ohne Auswaschphase der vorherigen Therapie mit TNF‑blo­ckierendem Wirkstoff

Eine Studie mit offen verabreichtem Aba­ta­cept und ei­ner Begleitmedikation mit traditionellen krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika wurde bei Patienten mit aktiver RA durchgeführt, die unzureichend auf die vorherige (Auswaschphase über mindestens 2 Monate; n = 449) oder aktuelle (keine Auswaschphase; n = 597) Therapie mit TNF‑Antagonisten (Studie VII) ansprachen. Der primäre Zielparameter, das Auftreten von unerwünschten Er­eignissen, schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Er­eignissen während der 6‑monatigen Be­handlung wie auch die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen war ähnlich zwischen denen, die bei Studienbeginn bereits mit TNF‑Antagonisten behandelt worden waren oder aktuell noch behandelt wurden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Psoriasis‑Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept wurde in 2 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studie PsA‑I und Studie PsA‑II) mit erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter untersucht. Die Patienten hatten eine aktive PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und ≥ 3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz vorangegangener DMARD‑Therapie und sie hatten eine kennzeichnende psoriatische Hautläsion von mindestens 2 cm Durchmesser.

In Studie PsA‑I erhielten 170 Patienten Placebo oder Aba­ta­cept intravenös an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage doppeltblind über 24 Wochen gefolgt von open‑label Aba­ta­cept 10 mg/kg intravenös alle 28 Tage. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo oder Aba­ta­cept 3 mg/kg, 10 mg/kg oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg, für 24 Wochen ohne frühzeitigen Ausstieg, gefolgt von open label Aba­ta­cept 10 mg/kg intravenös jeden Monat. Den Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Me­tho­tre­xat, nied­rig dosierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (äquivalent zu ≤ 10 mg Pred­ni­son) und/oder NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten.

In Studie PsA‑II wurden 424 Patienten 1:1 randomisiert um doppeltblind wöchentliche Dosen subkutanes Placebo oder Aba­ta­cept 125 mg ohne Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) für 24 Wochen zu erhalten, gefolgt von open‑label Aba­ta­cept 125 mg subkutan wöchentlich. Den Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Me­tho­tre­xat, Sul­fa­sala­zin, Le­flu­no­mid, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, nied­rig dosierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (äquivalent zu ≤ 10 mg Pred­ni­son) und/oder NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten. Patienten welche zu Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung in der Anzahl ihrer geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke im Vergleich zu Studienbeginn erreichten, wurden auf open‑label Aba­ta­cept, wöchentlich 125 mg subkutan umgestellt.

Der primäre Endpunkt für beide Studien, PsA‑I und PsA‑II, war der An­teil an Patienten, welcher eine ACR 20‑Response nach 24 Wochen erreichte (Tag 169).

Klinisches Ansprechen

Anzeichen und Symptome
Der Prozentsatz an Patienten, der eine ACR 20‑, 50‑, oder 70‑Response mit der empfohlenen Aba­ta­cept‑Dosis in den Studien PsA‑I (10 mg/kg intravenös) und PsA‑II (125 mg subkutan) erreichte, wird in Tabelle 8 präsentiert.

Tabelle 8: An­teil an Patienten mit ACR‑Ansprechen zu Woche 24 in Studie PsA‑I und PsA‑II

Ein signifikant höherer An­teil an Patienten erreichte eine ACR 20‑Response nach der Be­handlung mit 10 mg/kg Aba­ta­cept intravenös in PsA‑I oder mit 125 mg Aba­ta­cept subkutan in PsA‑II in Woche 24 im Vergleich zu Placebo in der gesamten Studienpopulation. Unabhängig von der Vorbehandlung mit TNF‑In­hi­bi­toren wurden mit Aba­ta­cept in beiden Studien höhere ACR 20‑Responses verglichen mit Placebo be­ob­ach­tet. In der klei­neren PsA‑I‑Studie betrugen die ACR 20‑Responses mit Aba­ta­cept 10 mg/kg intravenös vs. Placebo in TNF‑In­hi­bi­tor‑naiven Patienten 55,6 % vs. 20,0 %, und in TNF‑In­hi­bi­tor‑vorbehandelten Patienten 30,8 % vs. 16,7 %. In Studie PsA‑II betrugen die ACR 20‑Responses mit Aba­ta­cept 125 mg subkutan vs. Placebo in TNF‑In­hi­bi­tor‑naiven Patienten 44,0 % vs. 22,2 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 21,9 [8,3; 35,6]) und in TNF‑In­hi­bi­tor‑vorbehandelten Patienten 36,4 % vs. 22,3 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,0 [3,3; 24,8]).

Höhere ACR 20‑Responses wurden in Studie PsA‑II mit Aba­ta­cept 125 mg subkutan im Vergleich zu Placebo unabhängig von ei­ner Begleitmedikation mit nicht biologischen DMARDs be­ob­ach­tet. Die ACR 20‑Responses mit Aba­ta­cept 125 mg subkutan vs. Placebo in Patienten die keine nicht‑biologischen DMARDs verwendeten, waren je 27,3 % vs. 12,1 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 15,15 [1,83; 28,47]) und in Patienten welche nicht‑biologische DMARDs verwendeten betrugen sie je 44,9 % vs. 26,9 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 18,00 [7,20; 28,81]). In den Studien PsA‑I und PsA‑II blieben die klinischen Ansprechraten bis zu ei­nem Jahr erhalten oder konnten fortwährend verbessert werden.

Strukturelles Ansprechen

In der Studie PsA‑II war der An­teil an Patienten mit radiologischer Nicht‑Progredienz (≤ 0 Veränderung seit Studienbeginn) – ermit­telt anhand von kon­ven­tio­nel­len Röntgenaufnahmen mithilfe des PsA‑mo­di­fi­zierten SHS – in Woche 24 unter Aba­ta­cept (42,7 %) größer als unter Placebo (32,7 %) (Schätzung der Differenz [95 % CI) 10,0 [1,0; 19,1]).

Ansprechen der physikalischen Funktion

In Studie PsA‑I war der An­teil an Patienten mit ≥ 0,30 Rückgang im HAQ‑DI Score im Vergleich zu Studienbeginn in Woche 24 45,0 % mit Aba­ta­cept intravenös vs. 19,0 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 26,1 [6,8; 45,5]). In Studie PsA‑II war der An­teil an Patienten mit wenigstens ≥ 0,35 Rückgang im HAQ‑DI im Vergleich zu Studienbeginn 31,0 % mit Aba­ta­cept vs. 23,7 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,2 [-1,1; 15,6]). Die Verbesserung der HAQ‑DI Scores konnte in beiden PsA‑I und PsA‑II‑Studien, mit fortgeführter Aba­ta­cept‑Be­handlung bis zu ei­nem Jahr erhalten oder verbessert werden.

Unter Aba­ta­cept‑Be­handlung wurden während der 24‑wöchigen dop­pel­blinden Periode keine signifikanten Veränderungen in den PASI Scores be­ob­ach­tet. Patienten in beiden PsA‑Studien hatten eine leichte bis mäßige Psoriasis mit durchschnittlichen PASI Scores von 8,6 in PsA‑I und 4,5 in PsA‑II. In Studie PsA‑I war der An­teil an Patienten, der eine PASI 50‑Response erreichte, 28,6 % mit Aba­ta­cept vs. 14,3 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,3 [-15,3; 43,9]) und der An­teil an Patienten der eine PASI 75‑Response erreichte betrug 14,3 % mit Aba­ta­cept vs. 4,8 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 9,5 [-13,0; 32,0]). In Studie PsA‑II war der An­teil an Patienten, die eine PASI 50‑Response erreichten, 26,7 % mit Aba­ta­cept vs. 19,6 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,3 [-2,2; 16,7]) und der An­teil an Patienten, der eine PASI 75‑Response erreichte betrug 16,4 % mit Aba­ta­cept vs. 10,1 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 6,4 [-1,3; 14,1]).

Kinder und Jugendliche mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis

Kinder und Heranwachsende mit mäßiger bis schwerer aktiver pJIA im Alter von 6 bis 17 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit ge­genüber mindestens ei­nem DMARD, zum Teil möglicherweise einschließlich Biologika, wurden aufgenommen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenös an­ge­wendetem Aba­ta­cept wurde in ei­ner dreiteiligen Studie untersucht. Phase A war eine viermonatige initiale open‑label Be­handlungsphase, die konzipiert wurde, um eine PedACR30‑Response hervorzurufen. Patienten, die mindestens eine PedACR30‑Response am Ende von Phase A erreicht hatten, wurden in der dop­pel­blinden Phase (Phase B) über 6 Monate oder bis zu ei­nem pJIA‑Schub gemäß der Studiendefinition entweder auf Aba­ta­cept oder Placebo randomisiert. Wenn sie nicht aus Gründen der Sicherheit die Therapie abbrechen mussten, wurde allen Patienten, die die Phase B durchlaufen oder während dieser einen Schub hatten, oder die in Phase A nicht auf die Be­handlung angesprochen hatten, die Aufnahme in Phase C, der open‑label Extensionsphase, angeboten, in der die Langzeitsicherheit und ‑wirksamkeit bewertet wurden.

In Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Aba­ta­cept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 bewertet. Während der Phase A nahmen 74 % Me­tho­tre­xat (mittlere Dosis bei Studienbeginn, 13,2 mg/m²/Woche) ein, daher erhielten 26 % der Patienten Aba­ta­cept als Mo­notherapie in Phase A. Von 190 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 57 (30 %) zuvor mit ei­ner TNF‑Antagonisten‑Therapie behandelt.

PedACR30‑Responder am Ende von Phase A wurden in der dop­pel­blinden Phase B über 6 Monate oder bis zu ei­nem JIA‑Schub entweder auf Aba­ta­cept oder Placebo randomisiert.

Ein Schub wurde definiert als:

• ≥ 30 % Verschlechterung bei mindestens 3 der 6 pJIA‑"core set"‑Variablen,

• ≥ 30 % Verbesserung bei nicht mehr als 1 der 6 pJIA‑"core set"‑Variablen.

• ≥ 2 cm (möglich bis zu 10 cm) Verschlechterung musste gegeben sein, wenn die Gesamteinschätzung durch den Arzt oder die Eltern zur Definition ei­nes Schubs verwendet wurde.

• Eine Verschlechterung bei ≥ 2 Gelenken musste gegeben sein, wenn die Anzahl aktiver Gelenke oder der Gelenke mit Bewegungseinschränkung zur Definition der Verschlechterung verwendet wurde.

Die in der Studie eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 12,4 Jahre alt bei ei­ner mittleren Krankheitsdauer von 4,4 Jahren. Sie hatten eine aktive Er­krankung mit ei­ner mittleren aktiven Gelenkanzahl von 16 als Ausgangswert, ei­ner mittleren Anzahl von Gelenken mit Bewegungsverlust von 16, erhöhtem C‑reaktivem Pro­te­inspiegel (CRP) (3,2 mg/dl im Mittel) und erhöhter Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) (32 mm/h im Mittel). Ihre pJIA‑Subtypen bei Krankheitsbeginn waren: oligoartikulär (16 %), polyartikulär (64 %, wobei 20 % hierbei einen positiven Rheuma‑Faktor hatten) und systemisch (20 %).

Von 190 eingeschlossenen Patienten durchliefen 170 die Phase A, 65 % (123/190) erreichten eine PedACR30‑Response, und 122 wurden in Phase B randomisiert. Die Ansprechraten waren in allen der für pJIA untersuchten Subtypen und für Patienten mit oder ohne Anwendung von Me­tho­tre­xat ähnlich. Von den 133 (70 %) Patienten ohne vorherige TNF‑Antagonisten‑Therapie erreichten 101 (76 %) mindestens eine PedACR30‑Response; von den 57 Patienten, die mit ei­ner TNF‑Antagonisten‑Therapie vorbehandelt waren, erreichten 22 (39 %) mindestens eine PedACR30‑Response.

Während Phase B war die Zeit bis zum Schub für Patienten, die in die Placebo‑Grup­pe randomisiert wurden, signifikant kürzer als für diejenigen, die in die Aba­ta­cept‑Grup­pe randomisiert wurden (primärer Endpunkt, p = 0,0002; log‑rank test). Bei signifikant mehr Patienten der Placebo‑Grup­pe verschlechterte sich die Krankheit während Phase B (33/62; 53 %) vs. Patienten mit ei­ner Aba­ta­cept‑Erhaltungsdosis (12/60; 20 % Chi‑Quadrat p < 0,001). Das Risiko für einen Schub war für Patienten, die mit Aba­ta­cept weiterbehandelt wurden, weni­ger als ein Drittel nied­ri­ger als für mit Placebo behandelte Patienten (Risiko‑Verhältnis‑Abschätzung = 0,31; 95 % CI 0,16, 0,59).

Die meisten in Phase B ran­do­mi­sier­ten Patienten wurden in Phase C eingeschlossen (58/60 der Aba­ta­cept‑Grup­pe in Phase B; 59/62 der Placebo‑Grup­pe in Phase B wie auch 36 der 47 Non‑Responder aus Phase A (n = 153 Patienten insgesamt).

Die Ansprechraten zum Ende von Phase A, zum Ende von Phase B und nach 5 Jahren Exposition in Phase C sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9: An­teil (%) der Polyartikulären JIA Patienten mit ACR‑Response oder inaktiver Krankheit

Phase C umfasste am Tag 1.765 33 der 58 Aba­ta­cept‑Patienten aus Phase B, 30 der 59 Placebo‑Patienten aus Phase B und 13 der 36 Non‑Responder aus Phase A. Die mittlere Be­hand­lungs­dauer mit Aba­ta­cept in Phase C war 1.815 Tage (im Bereich zwischen 57 ‑ 2.415 Tagen; fast 61 Monate). Einhundertundzwei (67 %) der Patienten hatten mindestens 1.080 Tage (~ 36 Monate) eine Be­handlung mit Aba­ta­cept in Phase C erhalten. Alle Patienten hatten eine vorherige open‑label Be­handlung mit Aba­ta­cept über mindestens 4 Monate in Phase A erhalten.

Aba­ta­cept wurde in der subkutanen Formulierung auch bei Kindern und Jugendlichen mit mäßiger bis schwerer aktiver pJIA im Alter von 2 bis 17 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit ge­genüber mindestens ei­nem DMARD, zum Teil möglicherweise einschließlich Biologika, untersucht. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ta­cept in der laufenden SC‑Studie ent­sprachen den Ergebnissen, die mit Aba­ta­cept in der IV‑Studie erzielt wurden (siehe Abschnitt 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels für ORENCIA In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze für die vollständige Beschreibung der Studie und der Studienergebnisse).

Rheumatoide Ar­thri­tis bei Erwachsenen

Nach mehreren intravenösen Infusionen (an Tag 1, 15, 30 und anschließend alle 4 Wochen) zeigte sich in der Pharmakokinetik von Aba­ta­cept bei Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis proportional zur Dosis ein Anstieg der C_max und der AUC in ei­nem Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg. Bei 10 mg/kg betrug die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit 13,1 Tage (Bereich 8 bis 25 Tage). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) betrug 0,07 l/kg (Bereich 0,02 bis 0,13 l/kg). Die systemische Clearance lag bei ca. 0,22 ml/h/kg. Die mittleren Steady‑State‑Trough‑Kon­zen­tra­tio­nen betrugen ca. 25 μg/ml, und die mittleren Cmax‑Kon­zen­tra­tio­nen lagen bei ca. 290 μg/ml. Es kam bei Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis zu kei­ner systemischen Akkumulation von Aba­ta­cept bei der fortgesetzten wiederholten Anwendung von 10 mg/kg in monatlichen Abständen.

Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten eine Tendenz zu ei­ner hö­he­ren Aba­ta­cept‑Clearance mit steigendem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die Clearance. Me­tho­tre­xat, NSARs, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und TNF‑Antagonisten zeigten keinen Einfluss auf die Aba­ta­cept‑Clearance. Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren‑ oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Aba­ta­cept wurden nicht durchgeführt.

Psoriasis‑Ar­thri­tis bei Erwachsenen

In Studie PsA‑I wurden Patienten randomisiert auf intravenös Placebo oder Aba­ta­cept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg (30/10 mg/kg) an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage. In dieser Studie waren die Steady‑State Kon­zen­tra­tio­nen von Aba­ta­cept abhängig von der Dosis. Das geometrische Mittel (CV%) von C_min zu Tag 169 betrug 7,8 μg/ml (56,3 %) für die 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) für die 10/10 mg/kg und 26,6 μg/ml (39,0 %) für die 30/10 mg/kg Regime.

In Studie PsA‑II wurde nach wöchentlichen subkutanen Gaben von 125 mg Aba­ta­cept ein Steady‑State von Aba­ta­cept am Tag 57 erreicht mit ei­nem geometrischen Mittelwert (CV%) des C_min von 22,3 (54,2 %) bis 25,6 (47,7 %) μg/ml zwischen Tag 57 bis Tag 169.

Über­ein­stimmend mit den Beobachtungen bei RA‑Patienten zeigten die pharmakokinetischen Populationsanalysen für Aba­ta­cept in PsA‑Patienten, dass es einen Trend hin zu ei­ner hö­he­ren Clearance (l/h) von Aba­ta­cept mit steigendem Körpergewicht gibt.

Kinder und Jugendliche

Populationspharmakokinetische Analysen der Daten zur Aba­ta­cept‑Kon­zen­tra­tion im Serum bei Patienten mit pJIA im Alter von 6 bis 17 Jahren nach intravenöser Anwendung von Aba­ta­cept 10 mg/kg zeigten, dass die geschätzte Clearance von Aba­ta­cept, bezogen auf das Ausgangskörpergewicht, bei pJIA Patienten (0,4 ml/h/kg für ein Kind mit ei­nem Gewicht von 40 kg) höher war ge­genüber erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis. Typische Schätzungen des Verteilungsvolumens und der Eliminationshalbwertszeit waren 0,12 l/kg bzw. 11,4 Tage für ein Kind mit ei­nem Gewicht von 40 kg. Als Ergebnis der hö­he­ren körpergewichtsbezogenen Clearance und des Verteilungsvolumens bei pJIA Patienten war die vorhergesagte und be­ob­ach­tete systemische Exposition von Aba­ta­cept nied­ri­ger als die bei Erwachsenen be­ob­ach­tete, so dass die be­ob­ach­teten durchschnittlichen Spitzen‑ und Minimalkon­zentrationen (Bandbreite in Klammern) je­weils 204 (66 bis 595) μg/ml und 10,6 (0,15 bis 44,2) μg/ml betrugen bei Patienten, die weni­ger als 40 kg wogen, und je­weils 229 (58 bis 700) μg/ml bzw. 13,1 (0,34 bis 44,6) μg/ml bei Patienten, die 40 kg oder mehr wogen.

In ei­ner Reihe von in‑vitro‑Studien wurde keine Mutagenität oder Klastogenität von Aba­ta­cept be­ob­ach­tet. In ei­ner Karzinogenitätsstudie an Mäusen kam es zu ei­ner erhöhten Inzidenz von malignen Lymphomen und Tumoren der Brustdrüse (bei Weibchen). Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Brusttumoren bei mit Aba­ta­cept behandelten Mäusen hängt möglicherweise mit der geringeren Kontrolle über das murine Leukämievirus bzw. das murine Mammakarzinomvirus bei ei­ner langfristigen Immunmodulation zusammen. In ei­ner einjährigen Toxizitätsstudie an Cynomolgusaffen wurde Aba­ta­cept nicht mit ei­ner signifikanten Toxizität in Zusammenhang gebracht. Die reversiblen pharmakologischen Auswirkungen bestanden aus ei­ner minimalen vorübergehenden Senkung des Serum‑IgG und ei­ner minimalen bis schweren lymphatischen Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. Es wurden keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet, obwohl das Lymphocryptovirus nachgewiesen wurde, ein Vi­rus, von dem man weiß, dass es bei immunsupprimierten Affen innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie solche Läsionen hervorruft. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die klinische Anwendung von Aba­ta­cept ist nicht bekannt.

Bei Ratten zeigte Aba­ta­cept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Studien mit Aba­ta­cept zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen mit Dosierungen von bis zum 20‑ bis 30‑fachen der Humandosis von 10 mg/kg durchgeführt, und es wurden beim Nachwuchs keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet. Bei Ratten und Ka­nin­chen ent­sprach die Aba­ta­cept‑Exposition bis zu 29 Mal der Humanexposition von 10 mg/kg basierend auf der AUC. Aba­ta­cept erwies sich bei Ratten und Ka­nin­chen als plazentagängig. In ei­ner Studie mit Aba­ta­cept zur prä‑ und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei den Jungtieren von Muttertieren, die Aba­ta­cept in Dosen von bis zu 45 mg/kg, ent­sprechend dem 3‑fachen der Humanexposition bei 10 mg/kg basierend auf der AUC, erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Dosis von 200 mg/kg, ent­sprechend dem 11‑fachen der Humanexposition bei 10 mg/kg basierend auf der AUC, wurden begrenzte Ver­än­de­run­gen der Immunfunktion be­ob­ach­tet (ein Anstieg um das 9‑fache der mittleren T‑Zell‑abhängigen Anti­kör­per­ant­wort bei weib­li­chen Jungtieren und eine Entzündung der Schilddrüse bei ei­nem weib­li­chen Jungtier von den 10 männlichen und 10 weib­li­chen Jungtieren, die bei dieser Dosis beurteilt wurden).

Präklinische relevante Studien für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Studien an Ratten, denen Aba­ta­cept verabreicht wurde, haben Anomalien des Immunsystems gezeigt, einschließlich ei­ner nied­rigen Inzidenz von Infektionen mit Todesfolge (juvenile Ratten). Außerdem wurde häufig eine Entzündung der Schild‑ und Bauchspeicheldrüse sowohl bei juvenilen als auch erwachsenen Ratten be­ob­ach­tet, denen Aba­ta­cept verabreicht wurde. Juvenile Ratten schienen bezüglich der lymphozytären Entzündung der Schilddrüse empfindlicher zu sein. Studien bei erwachsenen Mäusen und Affen haben keine ähnlichen Ergebnisse gezeigt. Es ist wahrscheinlich, dass die erhöhte Empfänglichkeit für opportunistische Infektionen, die bei juvenilen Ratten be­ob­ach­tet wurde, mit der Ver­ab­rei­chung von Aba­ta­cept vor Entstehung der "Memory‑Im­mun­ant­wort" assoziiert ist. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Men­schen ist nicht bekannt.

Mal­to­se
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat x 1 H₂O
Na­tri­um­chlo­rid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden. ORENCIA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln über dieselbe Infusionsleitung gegeben werden.

ORENCIA darf NICHT mit si­li­ko­ni­sierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach der Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lö­sung wurde für 24 Stunden bei 2 °C ‑ 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die rekonstituierte Lö­sung sofort zu verdünnen.

Nach der Verdünnung:

Sofern die rekonstituierte Lö­sung unverzüglich ver­dünnt wird, wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung für 24 Stunden bei 2 °C ‑ 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort zu verwenden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach Auflösung und Verdünnung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (15 ml Glas Typ 1) mit ei­nem Stopfen (Halobu­tylgummi) und Flip‑Off‑Verschluss (Alu­mi­ni­um).

Einzelpackung mit 1 Durchstechflasche und 1 Si­li­kon‑freien Spritze (Poly­ethy­len) und Mehrfachpackungen mit 2 oder 3 Durchstechflaschen und 2 oder 3 Si­li­kon‑freien Spritzen (2 oder 3 Einzelpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Rekonstitution und Verdünnung sind gemäß den Richtlinien der guten Praxis durchzuführen, insbesondere im Hinblick auf aseptische Bedingungen.

Rekonstitution

1. Bestimmen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten ORENCIA‑Durchstechflaschen (siehe Abschnitt 4.2).

2. Rekonstituieren Sie unter aseptischen Bedingungen jede Durchstechflasche mit Hil­fe der mit jeder Durchstechflasche mitgelieferten Si­li­kon‑freien Einmalspritze (siehe Abschnitt 6.2) und ei­ner 18‑ bis 21‑G‑Kanüle mit 10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke.

• Nehmen Sie den Flip‑Off‑Verschluss von der Durchstechflasche ab und wischen Sie die obere Fläche mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab.

• Führen Sie die Spritzenkanüle durch die Mitte des Gum­mistopfens in die Durchstechflasche ein und richten Sie den Strahl des Was­sers für In­jektionszwe­cke ge­gen die Glaswand der Durchstechflasche.

• Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn kein Vakuum vorliegt.

• Entfernen Sie die Spritze und Kanüle, nachdem Sie 10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Durchstechflasche injiziert haben.

• Um die Schaumbildung in den ORENCIA‑Lö­sungen auf ein Mi­ni­mum zu be­schränken, sollten Sie die Durchstechflasche mit ei­ner vorsichtigen Drehbewegung schwenken, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Nicht schüt­teln. Vermeiden Sie längeres oder heftiges Schwenken.

• Wenn das Pul­ver vollständig aufgelöst ist, sollte die Durchstechflasche mit Hil­fe ei­ner Kanüle belüftet werden, so dass eventuell entstandener Schaum zusammenfällt.

• Nach der Rekonstitution sollte die Lö­sung klar und farblos bis blassgelb sein. Sie dürfen die Lö­sung nicht verwenden, wenn undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder andere Fremdkörper vorhanden sind.

Verdünnung

3. Unmit­telbar nach der Rekonstitution muss das Konzentrat mit 0,9%‑iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jektionszwe­cke auf 100 ml weiter ver­dünnt werden.

• Entnehmen Sie aus ei­nem 100‑ml‑Infusionsbeutel oder ei­ner Infusionsflasche die Men­ge 0,9%‑iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jektionszwe­cke, die dem Volumen der rekonstituierten Durchstechflaschen ent­spricht.

• Geben Sie langsam die rekonstituierte ORENCIA‑Lö­sung aus jeder Durchstechflasche mit derselben mit jeder Durchstechflasche mitgelieferten Si­li­kon‑freien Einmalspritze dem Infusionsbeutel bzw. der Infusionsflasche zu.

• Vorsichtig mischen. Die endgültige Kon­zen­tra­tion von Aba­ta­cept im Beutel oder in der Flasche hängt von der Men­ge des hinzugefügten Wirk­stof­fes ab, wird jedoch nicht 10 mg/ml übersteigen.

• Nicht verwendete Restmengen in den Durchstechflaschen sind unverzüglich ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

4. Wenn die Rekonstitution und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurden, kön­nen Sie die ORENCIA‑Infusionslösung entweder sofort oder auch innerhalb von 24 Stunden anwenden, sofern sie kühl bei 2 °C bis 8 °C gelagert wird. Vor der Anwendung sollten Sie die ORENCIA‑Lö­sung visuell auf Partikel und Verfärbung untersuchen. Wenn Partikel oder eine Verfärbung entdeckt werden, müssen Sie die Lö­sung verwerfen.

• Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur wei­te­ren Verwendung aufheben.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.