CELSENTRI 150 mg/-300 mg Filmtabletten

CELSENTRI Film­ta­blet­ten sind angezeigt in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln zur Therapie vorbehandelter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 30 kg, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Vi­ren Typ-1 (HIV-1) nachgewiesen wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Therapie darf nur von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der in der Be­handlung von HIV-Infektionen erfahren ist.

Dosierung

Vor der Einnahme von CELSENTRI muss durch eine aus­reichend validierte und empfindliche Bestimmungsmethode anhand ei­ner frisch entnommenen Blutprobe nachgewiesen werden, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Vi­rus nachgewiesen wurde. In den klinischen Studien mit CELSENTRI wurde hierfür der Trofile-Test von Mo­nogram verwendet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung zurückgestellter, älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht sicher ableiten.

Es liegen derzeit keine Untersuchungen zur Wiederaufnahme ei­ner Be­handlung mit CELSENTRI bei Patienten vor, bei denen derzeit ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 nachweisbar ist, in deren Anamnese jedoch ein Therapieversagen unter CELSENTRI (oder anderen CCR5-Antagonisten) auftrat mit Nachweis von CXCR4-tropem oder dual-/gemischt-tropem Vi­rus. Zur Umstellung virologisch supprimierter Patienten von ei­nem Arzneimit­tel aus ei­ner anderen anti­retro­vira­len Klasse auf CELSENTRI liegen keine Daten vor. Hier sollten alterna­ti­ve Therapieoptionen erwogen werden.

Erwachsene
Die empfohlene Dosis von CELSENTRI beträgt 150 mg zweimal täglich (mit ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor mit oder ohne einen starken CYP3A-Induktor), 300 mg zweimal täglich (ohne starke CYP3A-In­hi­bi­toren oder -Induktoren) oder 600 mg zweimal täglich (mit ei­nem starken CYP3A-Induktor ohne einen starken CYP3A-In­hi­bi­tor) in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig an­ge­wendeten anti­retro­vira­len Therapie und mit anderen Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg
Die empfohlene Dosis von CELSENTRI sollte auf Ba­sis des Körpergewichts (kg) bestimmt werden und darf die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Falls ein Kind die CELSENTRI Ta­blet­ten nicht zuverlässig schlucken kann, sollte die Lösung zum Einnehmen (20 mg/ml) verschrieben werden (siehe Fachinformation von CELSENTRI Lösung zum Einnehmen).

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI variiert in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig an­ge­wendeten anti­retro­vira­len Therapie und mit anderen Arzneimit­teln. Siehe Abschnitt 4.5 für die ent­sprechende Erwachsenen-Dosierung.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema bei Jugendlichen und Kindern (mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 30 kg) basierend auf dem Körpergewicht

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre liegen nur eingeschränkte Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Nierenfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 80 ml/min, die auch starke CYP3A4-In­hi­bi­toren als Begleitmedikation erhalten, sollte das Dosierungsintervall von Ma­ra­vi­roc auf 150 mg einmal täglich angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beispiele für Wirkstoffe bzw. Regime mit ei­ner solchen starken CYP3A4-inhibierenden Aktivität sind:

• Ri­to­na­vir-geboosterte Pro­te­aseinhibitoren (mit Ausnahme von Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir)

• Co­bi­cis­tat

• Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Clari­thro­mycin und Teli­thro­my­cin

• Te­la­pre­vir und Bo­ce­pre­vir.

CELSENTRI sollte bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_cr < 30 ml/min), die starke CYP3A4-In­hi­bi­toren erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, um eine spezifische Dosierungsempfehlung geben zu können. Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit Le­berfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor und bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten für eine spezifische Dosierungsempfehlung bei Le­berfunktionsstörung verfügbar. Daher sollte CELSENTRI bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (Kinder, die weni­ger als 30 kg wiegen)
CELSENTRI Film­ta­blet­ten sind nicht für Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 30 kg angezeigt. Siehe bitte Fachinformation von CELSENTRI Lösung zum Einnehmen für die geeignete Anwendung bei Kindern ab ei­nem Alter von 2 Jahren und ei­nem Körpergewicht von 10 kg bis weni­ger als 30 kg.
Bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren oder mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 10 kg wurde die Sicherheit und Wirk­samkeit von CELSENTRI nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.
CELSENTRI kann zu ei­ner Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen Erdnüsse oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Le­bererkrankung

Bei Patienten mit ausgeprägten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurde die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ma­ra­vi­roc nicht speziell untersucht.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Ma­ra­vi­roc wurden Fälle von Hepatotoxizität und Le­berversagen berichtet, die Kennzeichen ei­ner Allergie zeigten. Weiterhin wurde unter Ma­ra­vi­roc in Studien an vorbehandelten Personen mit ei­ner HIV-Infektion ein Anstieg der hepatischen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, ohne dass es jedoch zu ei­ner generellen Zunahme von Grad-3/4-Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nach ACTG-Klassifikation gekommen wäre (siehe Abschnitt 4.8). Die bei nicht vorbehandelten Patienten be­ob­ach­teten hepatobiliären Störungen traten ge­le­gentlich auf und waren gleichmäßig über die Be­handlungsgruppen verteilt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bereits be­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich chronisch aktiver He­pa­ti­tis, kann die Häufigkeit von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zunehmen. Sie müssen ent­sprechend gängiger Praxis überwacht werden.

Ein Abbruch der Therapie mit Ma­ra­vi­roc muss bei all den Patienten erwogen werden, die Symptome ei­ner aku­ten He­pa­ti­tis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimit­telbedingte Über­emp­find­lich­keitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen zusammen mit ei­nem Haut­aus­schlag oder anderen systemischen Symptomen ei­ner po­ten­ziellen Über­emp­find­lich­keit (z. B. ju­cken­der Haut­aus­schlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.

Bei Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Koinfektion liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Be­handlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Beachten Sie bitte im Falle ei­ner be­glei­ten­den antiviralen Therapie ge­gen He­pa­ti­tis B und/oder C die ent­sprechenden Produktinformationen dieser Arzneimit­tel.

Da nur eingeschränkte Er­fahrungen bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vorliegen, muss Ma­ra­vi­roc bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Haut- und Hypersensitivitäts-Reaktionen

Bei Patienten, die CELSENTRI einnehmen, wurden Hypersensitivitäts-Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell le­bens­be­droh­li­cher Er­eignisse berichtet. In den meisten Fällen wurde Ma­ra­vi­roc gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln, für die es einen Zusammenhang mit diesen Reaktionen gibt, eingenommen. Diese Reaktionen umfassen Ausschlag, Fieber und mitunter eine Funk­tions­störung von Organen und Le­berversagen. Setzen Sie Ma­ra­vi­roc und andere verdächtigte Mittel sofort ab, wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Hypersensitivitäts-Reaktionen entwickeln. Der klinische Zustand und relevante Blutwerte sollten be­ob­ach­tet und eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Sicherheit

Zur Anwendung von Ma­ra­vi­roc bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Er­krankungen liegen nur begrenzte Daten vor, daher müssen diese Patienten bei ei­ner Be­handlung mit Ma­ra­vi­roc besonders sorgfältig überwacht werden. In den Zulassungsstudien bei vorbehandelten Patienten traten kardiovaskuläre Er­eignisse bei den mit Ma­ra­vi­roc behandelten Patienten häufiger auf als unter Placebo (11 in 609 Patientenjahren vs. 0 in 111 Patientenjahren). Bei nicht vorbehandelten Patienten traten derartige Er­eignisse unter Ma­ra­vi­roc und der Kontrolltherapie (Efa­vi­renz) mit ei­ner vergleichbar nied­rigen Häufigkeit auf.

Or­thostatische Hypotonie

Bei Gabe von Ma­ra­vi­roc im Rahmen von Studien mit gesunden Probanden mit hö­he­ren als den empfohlenen Dosen wurden Fälle von symptomatischer, orthostatischer Hypotonie häufiger als unter Placebo be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit ei­ner Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie den Blutdruck senkt, muss Ma­ra­vi­roc mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und bei Patienten mit Risikofak­toren für eine orthostatische Hypotonie oder mit ei­ner orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Ma­ra­vi­roc ebenfalls mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen kön­nen ei­nem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre, durch orthostatische Hypotonie ausgelöste Nebenwirkungen unterliegen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren oder geboosterten Pro­te­aseinhibitoren und Ma­ra­vi­roc behandelt werden, kann es zu ei­nem erhöhten Risiko für orthostatische Hypotonien kommen. Dies ist auf eine mögliche Erhöhung der Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion von Ma­ra­vi­roc zurückzuführen, wenn Ma­ra­vi­roc bei diesen Patienten zusammen mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren oder geboosterten Pro­te­aseinhibitoren gegeben wird.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, eine Be­handlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Tropismus

Ma­ra­vi­roc darf nur an­ge­wendet werden, wenn über eine aus­reichend validierte und empfindliche Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Vi­rus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.1, 4.2 und 5.1). In den klinischen Studien mit Ma­ra­vi­roc wurde hierfür der Trofile-Test von Mo­nogram verwendet. Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht ableiten.

Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit. Daher ist es notwendig, die Therapie kurz nach ei­nem Tropismus-Test zu beginnen.

Vormals unentdeckte Minoritäten von CXCR4-tropen Vi­ren zeigen im Hintergrund eine vergleichbare Resistenz wie CCR5-trope Vi­ren ge­genüber anderen Klassen anti­retro­vi­ra­ler Wirkstoffe.

Die Anwendung von Ma­ra­vi­roc bei bisher nicht vorbehandelten Patienten wird nicht empfohlen. Dies basiert auf den Ergebnissen ei­ner klinischen Studie in dieser Population (siehe Abschnitt 5.1).

Dosis­an­pas­sung

Da die Kon­zen­tra­tio­nen von Ma­ra­vi­roc und dessen therapeutische Wirkung beeinflusst werden kön­nen, muss der Arzt eine geeignete Dosis­an­pas­sung von Ma­ra­vi­roc sicherstellen, wenn es zusammen mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren und/oder -Induktoren an­ge­wendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bitte beachten Sie auch die ent­sprechenden Fachinformationen der anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­tel, die in der Kombinationstherapie an­ge­wendet werden.

Osteonekrose

Obwohl man von ei­ner multifak­toriellen Ätiologie (einschließlich Anwendung von Kortikoiden, Al­ko­holkonsum, ausgeprägte Immunsuppression und erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden, besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder anti­retro­vi­ra­ler Kombinationstherapie (CART), Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, bei Ge­lenk­stei­figkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.

Mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem

CCR5-Antagonisten kön­nen möglicherweise die Im­mun­ant­wort auf bestimmte Infektionen verändern. Dies sollte bei der Be­handlung von Infektionen, wie z. B. aktiver Tu­berkulose und invasiven Pilz­in­fek­tio­nen berücksichtigt werden. In den Zulassungsstudien war im Be­handlungsarm mit Ma­ra­vi­roc und in dem mit Placebo die Häufigkeit von AIDS-definierenden Infektionen vergleichbar.

Sonstige Be­stand­tei­le

CELSENTRI enthält entölte Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (Soja-Le­ci­thin).
Bei Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja allergisch sind, darf CELSENTRI nicht an­ge­wendet werden.

CELSENTRI enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ma­ra­vi­roc wird über Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Ma­ra­vi­roc zusammen mit Arzneimit­teln, die CYP3A4 induzieren, kann die Plasmakon­zentration von Ma­ra­vi­roc reduzieren und dessen therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Gabe von Ma­ra­vi­roc zusammen mit Arzneimit­teln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Plasmakon­zentration von Ma­ra­vi­roc erhöhen. Wenn Ma­ra­vi­roc zusammen mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren und/oder CYP3A4-Induktoren gegeben wird, wird eine Dosis­an­pas­sung von Ma­ra­vi­roc empfohlen. Weitere Informationen zu gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln folgen weiter unten (siehe Tabelle 2).

Ma­ra­vi­roc ist ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein und OATP1B1; die Auswirkungen dieser Transporter auf die Ma­ra­vi­roc-Exposition sind jedoch nicht bekannt.

Auf Ba­sis der In-vitro-Daten und der klinischen Ergebnisse ist das Potenzial von Ma­ra­vi­roc, die Pharmakokinetik von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln zu beeinflussen, nied­rig. In vitro-Studien haben gezeigt, dass Ma­ra­vi­roc in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen weder OATP1B1, MRP2 noch ei­nes der bedeutenden P450-En­zy­me (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) inhibiert. Ma­ra­vi­roc zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mi­da­zo­lam, der oralen Kon­tra­zep­ti­va Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel oder auf das Verhältnis von 6β-Hy­dro­xykortison/Kortison in der Niere, was auf eine fehlende Inhibition oder Induktion von CYP3A4 in vivo hinweist. Bei höheren Ma­ra­vi­roc-Expositionen kann eine mögliche Inhibition von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden.

Die renale Clearance beträgt ca. 23 % der Gesamtclearance von Ma­ra­vi­roc, wenn dieses ohne CYP3A4-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ma­ra­vi­roc in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine der bedeutenden renalen Aufnahmetransporter (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 und OCTN2) inhibiert. Außerdem zeigte die gleichzeitige Anwendung von Ma­ra­vi­roc zusammen mit Tenofovir (Substrat der renalen Elimination) und Co-trimoxazol (enthält Tri­me­tho­prim, einen renalen Katio­nentransport-Hem­mer) keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ma­ra­vi­roc. Darüber hinaus zeigte die gleichzeitige Anwendung von Ma­ra­vi­roc zusammen mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din keine Auswirkungen von Ma­ra­vi­roc auf die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din (wird hauptsächlich renal eliminiert) oder Zi­do­vu­din (Metabolismus nicht über P450, renale Elimination). In vitro hemmt Ma­ra­vi­roc das P-Glykoprotein (IC₅₀ = 183 µm). In vivo hat Ma­ra­vi­roc jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Di­go­xin. Es ist nicht auszuschließen, dass Ma­ra­vi­roc die Exposition mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, ei­nem Substrat des P-Gly­ko­pro­teins, erhöhen kann.

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für Erwachsene^a bei Anwendung mit anderen Arzneimit­teln

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ma­ra­vi­roc bei Schwangeren vor. Die Auswirkung von Ma­ra­vi­roc auf die Schwangerschaft beim Men­schen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität bei hohen Kon­zen­tra­tio­nen. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Ma­ra­vi­roc darf in der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ma­ra­vi­roc in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Ma­ra­vi­roc in erheblichen Men­gen in die Milch übergeht. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge be­steht.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Ma­ra­vi­roc auf die Fertilität des Men­schen vor. Bei Ratten traten keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität auf (siehe Abschnitt 5.3).

Ma­ra­vi­roc kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Ma­ra­vi­roc über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ma­ra­vi­roc sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen, Fahrrad zu fahren oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene

Die Beurteilung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen basiert auf den gepoolten Daten der zwei Phase-IIb/III-Studien bei vorbehandelten erwachsenen Patienten (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) und ei­ner Studie bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (MERIT) mit ei­ner CCR5-tropen HIV-1-Infektion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die in den Phase-IIb/III-Studien mit der vorgeschriebenen Dosierung am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall, Erschöpfung und Kopf­schmerzen. Diese Nebenwirkungen waren häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeiten aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die nachfolgenden Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind nicht bezogen auf die Dauer der Exposition.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurden Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ, die typischerweise innerhalb von 2 bis 6 Wochen nach dem Beginn der Therapie auftraten und Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und Reaktionen der Le­ber einschließen, berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4). Reaktionen der Haut und Le­ber können einzeln oder in Kombination auftreten.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse können viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder langdauernder anti­retro­vi­ra­ler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Durch orthostatische Hypotonie verursachte Fälle von Synkopen wurden berichtet.

Laborwertveränderungen

Tabelle 4 zeigt die Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 %, basierend auf den maximalen Veränderungen der Laborwerte unabhängig vom Ausgangswert.

Tabelle 4: Maximale Veränderungen der Laborwerte (unabhängig vom Ausgangswert). Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 (ACTG-Kriterien) mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 %. Studien MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen).

Die MOTIVATE-Studien wurden über 96 Wochen hinaus verlängert, mit ei­ner anschließenden Beobachtungsphase, die auf 5 Jahre ausgedehnt wurde, um die langfristige Sicherheit von Ma­ra­vi­roc zu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (LTS/SE) umfassten Tod, AIDS-definierende Er­eignisse, Le­berversagen, Myo­kard­infarkt/Myokardischämie, Malignome, Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende Infektionen. Die Häufigkeit dieser Endpunkte ent­sprach bei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase mit Ma­ra­vi­roc behandelt wurden, den Häufigkeiten, die zu früheren Zeitpunkten in diesen Studien be­ob­ach­tet wurden.

Bei nicht vorbehandelten Patienten war die Häufigkeit von Laborwertveränderungen im Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien in der Ma­ra­vi­roc- und der Efa­vi­renz-Therapiegruppe vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus der Studie A4001031 zu Woche 48, bei der 103 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren Ma­ra­vi­roc (zweimal täglich) mit ei­ner optimierten Hintergrundtherapie (optimised background therapy, OBT) erhielten. Insgesamt betrachtet war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil in klinischen Studien ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. 

Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: http://www.bfarm.de 

Symptome

Die höchste Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1.200 mg. Das Auftreten ei­ner orthostatischen Hypotonie stellte die dosislimitierende Nebenwirkung dar.

Bei Hunden und Affen kam es bei Plasmakon­zentrationen, die dem 6- bzw. 12-Fachen der beim Men­schen bei der maximal empfohlenen Dosierung von 300 mg zweimal täglich erwarteten Kon­zen­tra­tion ent­sprachen, zu ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls. In den Phase-III-Studien mit der empfohlenen Dosis von Ma­ra­vi­roc und in ei­ner speziellen Pharmakokinetikstudie zur Überprüfung ei­ner möglichen Verlängerung des QT-Intervalls durch Ma­ra­vi­roc wurde jedoch im Vergleich zu Placebo + OBT keine klinisch signifikante QT-Verlängerung festgestellt.

Be­handlung

Für eine Überdosierung mit Ma­ra­vi­roc gibt es kein spezifisches Antidot. Die Therapie ei­ner Überdosierung be­steht in generellen supportiven Maßnahmen, wie z. B. ei­ner Lagerung des Patienten in Rückenlage, sowie ei­ner sorgfältigen Überwachung der Vitalfunktionen, des Blutdrucks und des EKGs.

Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem, aktivem Ma­ra­vi­roc durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Anwendung von Ak­tiv­koh­le kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Ma­ra­vi­roc nur in geringem Ausmaß an Pro­te­ine bindet, kann eine Dialyse hilfreich bei der Elimination dieses Arzneimit­tels sein. Weitere Maßnahmen sollten gemäß den Empfehlungen der nationalen Giftzen­tra­le, sofern vorhanden, erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Arzneistoffe zur systemischen Anwendung, andere antivirale Arzneistoffe, ATC-Code: J05AX09

Wirkmechanismus

Ma­ra­vi­roc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Ma­ra­vi­roc bindet selektiv an den Chemokinrezeptor CCR5 beim Men­schen, wodurch das Eindringen des CCR5-tropen HIV-1 in die Zielzellen verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro

Ma­ra­vi­roc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität ge­gen Vi­ren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen können (dual-trope oder CXCR4-trope Vi­ren werden nachstehend gemeinsam als „CXCR4-nutzende Vi­ren“ bezeichnet). Der serumadjustierte EC₉₀-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1-Isolaten betrug 0,57 ng/ml (0,06 bis 10,7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den ver­schie­de­nen getesteten Subtypen. Die antivirale Aktivität von Ma­ra­vi­roc ge­gen HIV-2 wurde nicht untersucht. Detailinformationen finden sich im Abschnitt Pharmakologie des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für CELSENTRI auf der Internetseite der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur (EMA).

Bei Anwendung zusammen mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln in Zellkulturen zeigte die Kombination von Ma­ra­vi­roc mit ei­ner Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, Pro­te­aseinhibitoren oder dem HIV-Fusionshemmer En­fu­vir­tid keinen antagonistischen Effekt.

Viraler Schutzmechanismus

Es gibt zwei virale Schutzmechanismen ge­gen Ma­ra­vi­roc: durch das Herausbilden von bereits be­ste­henden Vi­ren, die CXCR4 als Entry-Co-Rezeptor nutzen können (CXCR4 nutzendes Vi­rus), oder durch Selektion von Vi­ren, die weiterhin ausschließlich wirkstoffge­bun­denes CCR5 nutzen (CCR5-tropes Vi­rus).

In vitro

Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Vi­ren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es zur Selektion von HIV-Varianten mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­gen Ma­ra­vi­roc. Die Vi­ren mit Resistenz ge­gen Ma­ra­vi­roc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von ei­nem CCR5-tropen Vi­rus in ein CXCR4-tropes Vi­rus.

Phänotypische Resistenz

Die Kon­zen­tra­tions-Wirkungs-Kurven für die Ma­ra­vi­roc-resistenten Vi­ren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Ma­ra­vi­roc keine 100 %-ige inhibitorische Wirkung erreichten (< 100 % maximale prozentuale Inhibition (MPI)). Herkömmliche Änderungen in den IC₅₀/IC₉₀-Kon­zen­tra­tio­nen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Emp­find­lichkeit ge­le­gentlich als unverändert erwiesen.

Genotypische Resistenz

Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Vi­rushülle (das virale Pro­te­in, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den ver­schie­de­nen Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die Emp­find­lichkeit anderer Vi­ren auf Ma­ra­vi­roc nicht bekannt.

Kreuzresistenz in vitro

In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die ge­genüber NRTIs, NNRTIs, PIs und En­fu­vir­tid resistent waren, empfindlich ge­gen Ma­ra­vi­roc. Gegen Ma­ra­vi­roc resistente Vi­ren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich ge­genüber dem Fusionshemmer En­fu­vir­tid und dem PI Sa­qui­na­vir.

In vivo
Vorbehandelte erwachsene Patienten

In den Zulassungsstudien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7,6 % der Patienten in ei­nem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual/gemischt-tropen Vi­ruspopulationen.

Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Vi­ren

Bei 60 % der Personen, die nicht auf die Be­handlung mit Ma­ra­vi­roc ansprachen, wurde zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Vi­rus nachgewiesen. Im Be­handlungsarm mit Placebo + OBT lag der An­teil bei 6 % der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während der Be­handlung aufgetretenen CXCR4 nutzenden Vi­rus herauszufinden, wurden die Vi­ren von 20 repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Ma­ra­vi­roc-Arm und 4 Personen aus dem Be­handlungsarm mit Placebo + OBT), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Vi­rus nachgewiesen werden konnte, ei­ner detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Aus dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Vi­rus eher von ei­nem bereits vorhandenen CXCR4 nutzenden Vi­rus stammt, das durch den Test vor Be­handlungsbeginn nicht nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus ei­nem bei Be­handlungsbeginn vorhandenen CCR5-tropen Vi­rus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen ei­ner Be­handlung mit Ma­ra­vi­roc mit CXCR4 nutzendem Vi­rus bei Patienten mit ei­nem bei Be­handlungsbeginn vorhandenen CCR5-Vi­rus zeigte, dass bei 33 von 36 Patienten mit ei­ner Nachbeobachtungsphase von mehr als 35 Tagen die Vi­ruspopulation zum CCR5-Tropismus zurückkehrte.

Auf der Ba­sis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil ge­genüber anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Vi­ren ähnlich zu sein wie das der CCR5-tropen Vi­ruspopulationen zu Be­handlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl der Be­handlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Vi­ren, die Teil der zunächst unentdeckten, CXCR4 nutzenden Vi­renpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope Vi­ruspopulation.

Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Vi­ren

Phänotypische Resistenz

Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Vi­ren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter Ma­ra­vi­roc wiesen 22 von 58 Patienten Vi­ren auf mit ei­ner verminderten Emp­find­lichkeit ge­genüber Ma­ra­vi­roc. Bei den restlichen 36 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei ei­ner repräsentativen Grup­pe keinen Hinweis auf ein Vi­rus mit verringerter Emp­find­lichkeit; ein klinisch validierter Grenzwert für ein re­du­ziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermit­telt worden. Bei letzterer Grup­pe ließen Hinweise auf eine mangelhafte Compliance schließen (nied­rige und schwankende Wirk­stoff­spie­gel und in vielen Fällen eine hohe verbleibende Residualaktivität der optimierten Ba­sistherapie). Bei Patienten mit Therapieversagen bei ausschließlich CCR5-tropen Vi­ren kann Ma­ra­vi­roc dennoch als aktiv erachtet werden, falls die MPI ≥ 95 % beträgt (PhenoSense Entry Assay). Die Residualaktivität in vivo bei Vi­ren mit MPI-Werten < 95 % wurde noch nicht bestimmt.

Genotypische Resistenz

Eine relativ kleine Anzahl an Personen, die eine Ma­ra­vi­roc-haltige Therapie erhielt, entwickelte ein Versagen mit phänotypischer Resistenz (d. h. die Fähigkeit, wirkstoffge­bun­denes CCR5 zu nutzen, betrug MPI < 95 %). Bis heute wurden keine charakteristischen Mutationen identifizert. Die bisher identifizierten gp120-Ami­nosäuresubstitutionen sind kontextabhängig und bezüglich der Emp­find­lichkeit auf Ma­ra­vi­roc grundsätzlich nicht vorhersehbar.

Vorbehandelte Kinder und Jugendliche

Im Rahmen der Analyse zu Woche 48 (N = 103) wurden bei 5 von 23 Patienten (22 %) zum Zeitpunkt des virologischen Versagens nicht-CCR5-trope Vi­ren nachgewiesen. Ein wei­te­rer Patient hatte zum Zeitpunkt des virologischen Versagens ein CCR5-tropes Vi­rus mit verminderter Emp­find­lichkeit ge­genüber Ma­ra­vi­roc, wobei diese verminderte Emp­find­lichkeit am Ende der Be­handlung nicht mehr bestand. Patienten mit virologischem Versagen schienen im Allgemeinen sowohl für Ma­ra­vi­roc als auch für die anderen anti­retro­vira­len Wirkstoffe ihrer Hintergrundtherapie eine geringe Therapietreue aufzuweisen. Insgesamt wurden bei den vorbehandelten Kindern und Jugendlichen ähnliche Resistenzmechanismen wie bei den erwachsenen Patientengruppen be­ob­ach­tet.

Klinische Ergebnisse

Studien an vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit CCR5-tropen Vi­ren infiziert sind

Die klinische Wirk­samkeit von Ma­ra­vi­roc (in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln) auf die HIV-RNA-Spiegel und CD4⁺-Zellzahlen im Plasma, wurde in zwei pivotalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Multizenterstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2; n = 1.076) bei HIV-1 infizierten Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes Vi­rus mit dem Trofile-Test von Mo­nogram nachgewiesen worden war.

Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei anti­retro­vira­len Substanzklassen (≥ 1 NRTIs, ≥ 1 NNRTIs, ≥ 2 PIs und/oder En­fu­vir­tid) oder eine dokumentierte Resistenz ge­genüber mindestens ei­nem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 auf 300 mg Ma­ra­vi­roc (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Ma­ra­vi­roc zweimal täglich oder Placebo, zusammen mit ei­ner OBT aus drei bis sechs anti­retro­vira­len Arzneimit­teln (außer nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Ba­sis der individuellen Vorbehandlung und ei­ner Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

In den klinischen Zulassungsstudien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen ethnischen Grup­pen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr limitierte Daten vorliegen.

Bei Patienten mit ei­nem Therapieversagen aufgrund ei­nes Wechsels des Tropismus zu dual/gemischt-tropen oder CXCR4-tropen Vi­ren war die mittlere Zunahme der CD4⁺-Zellzahl ge­genüber dem Ausgangswert im Therapiearm Ma­ra­vi­roc 300 mg zweimal täglich + OBT (+ 56 Zel­len/mm³) größer als bei den Versagern unter Placebo + OBT (+ 13,8 Zel­len/mm³). Dies war unabhängig vom Tropismus.

Tabelle 6: Wirk­samkeits-Therapieergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

In ei­ner retrospektiven Analyse der MOTIVATE-Studien mit ei­nem empfindlicheren Screening-Assay zur Bestimmung des Tropismus (Trofile ES) betrug die Ansprechrate (< 50 Kopien/ml nach 48 Wochen) bei Patienten mit nur CCR5-tropen Vi­ren zu Be­handlungsbeginn: 48,2 % unter Ma­ra­vi­roc und optimierter Hintergrundtherapie (OBT) (n = 328) ge­genüber 16,3 % unter Placebo und OBT (n = 178).

Ma­ra­vi­roc 300 mg zweimal täglich + OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamer als Placebo + OBT (siehe Tabelle 7). Patienten mit ei­ner sehr nied­rigen CD4⁺-Zellzahl als Ausgangswert (z. B. < 50 Zel­len/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten-Subgruppe hatte zu ei­nem hohen An­teil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z. B. ausgeprägte Resistenzen und eine hohe Vi­ruslast zu Be­handlungsbeginn. Gegenüber Placebo + OBT wies Ma­ra­vi­roc jedoch immer noch einen signifikanten Be­handlungsvorteil auf (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter 50 Kopien/ml erreichten (Gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

Studien bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit nicht CCR5-tropen Vi­ren infiziert sind

Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4-tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2. Im Vergleich zu Placebo wurde die Anwendung von Ma­ra­vi­roc bei diesen Patienten nicht mit ei­nem signifikanten Abfall der HIV-1-RNA in Zusammenhang gebracht und es wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4⁺-Zellzahl be­ob­ach­tet.

Studien bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit CCR5-tropen Vi­ren infiziert sind

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Ma­ra­vi­roc mit Efa­vi­renz verglichen, beide in Kombination mit Zi­do­vu­din/La­mi­vu­din (n = 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml erreichte Ma­ra­vi­roc nach 48 Be­handlungswochen ge­genüber Efa­vi­renz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3 % versus 69,3 %; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9 %). Von den mit Ma­ra­vi­roc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirk­samkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirk­samkeit war in der Ma­ra­vi­roc-Grup­pe der An­teil mit ei­ner erworbenen NRTI-Resistenz (hauptsächlich ge­gen La­mi­vu­din) höher. Weni­ger der mit Ma­ra­vi­roc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).

Studien bei erwachsenen Patienten mit He­pa­ti­tis-B- und/oder He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Koinfektion

Die Sicherheit von Ma­ra­vi­roc in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln in Bezug auf die Le­ber wurde bei He­pa­ti­tis-C- und/oder He­pa­ti­tis-B-koinfizierten CCR5-tropen HIV-1-Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 64; Child-Pugh-Klasse B, n = 6) wurden in die Ma­ra­vi­roc-Grup­pe und 67 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 59; Child-Pugh-Klasse B, n = 8) wurden in die Placebo-Grup­pe randomisiert.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Häufigkeit der ALT-Laborwertveränderungen vom Grad 3 und 4 (> dem 5‑fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (ULN), wenn der ALT-Ausgangswert ≤ ULN ist; oder > dem 3,5‑fachen des Ausgangswerts, wenn der Ausgangswert der ALT > ULN ist) zu Woche 48. Ein Patient in jedem Be­handlungsarm erreichte den primären Endpunkt zu Woche 48 (im Placebo-Arm in Woche 8 und im Ma­ra­vi­roc-Arm in Woche 36).

Studien bei vorbehandelten Kindern und Jugendlichen, die mit CCR5-tropen Vi­ren infiziert sind

Die Studie A4001031 ist eine unverblindete, multizentrische Studie bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die mit dem CCR5-tropen HIV-1, welches durch den Trofile-Test mit erhöhter Emp­find­lichkeit nachgewiesen wurde, infiziert sind. Die Patienten mussten beim Screening > 1.000 Kopien HIV-RNA pro ml aufweisen.

Alle Patienten (N = 103) erhielten zweimal täglich Ma­ra­vi­roc und ein optimiertes Hintergrundregime (OBT). Die Dosis von Ma­ra­vi­roc basierte auf der Körperoberfläche und wurde angepasst, wenn der Patient starke CYP3A-In­hi­bi­toren und/oder -Induktoren erhielt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem erfolgreichen Tropismus-Test wurde das dual-/gemischt- CXCR4-trope Vi­rus bei ungefähr 40 % der untersuchten Proben nachgewiesen (8/27, 30 % bei den 2- bis 6-Jährigen und 31/81, 38 % bei 6- bis 12-Jährigen bzw. 41/90, 46 % bei den 12- bis 18-Jährigen), was die Wichtigkeit ei­ner Untersuchung auf Tropismus auch bei Kinden und Jugendlichen unterstreicht.

52 % der Population waren weiblich und 69 % gehörten der schwarzen Bevölkerungsgruppe an, mit ei­nem Durchschnittsalter von 10 Jahren (Altersspanne: 2 bis 17 Jahren). Zu Untersuchungsbeginn betrug der durchschnittliche HIV-1-RNA-Wert im Plasma 4,3 log₁₀ Kopien/ml (Spanne von 2,4 bis 6,2 log₁₀ Kopien/ml), die durchschnittliche CD4⁺-Zellzahl 551 Zel­len/mm³ (Spanne von 1 bis 1.654 Zel­len/mm³) und der durchschnittliche Prozentsatz an CD4⁺-Zel­len 21 % (Spanne von 0 % bis 42 %).

Nach ei­ner Missing-, Switch- oder Discontinuation-equals-Failure-Analyse zu Woche 48 erreichten 48 % der Patienten, die mit Ma­ra­vi­roc und OBT behandelt wurden, HIV-1-RNA-Werte < 48 Kopien/ml im Plasma und 65 % der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert < 400 Kopien/ml im Plasma. Die durchschnittliche Erhöhung der CD4⁺-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert bis zur Woche 48 betrug 247 Zel­len/mm³ (5 %).

Resorption

Die Resorption von Ma­ra­vi­roc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die medianen Spitzenplasmakon­zentrationen von Ma­ra­vi­roc werden bei gesunden Probanden zwei Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300-mg-Ta­blet­te erreicht. Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral an­ge­wendetem Ma­ra­vi­roc nicht dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 100-mg-Dosis beträgt 23 %, bei ei­ner 300-mg-Dosis werden 33 % geschätzt. Ma­ra­vi­roc ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein.

Bei Einnahme ei­ner 300-mg-Ta­blet­te zusammen mit ei­nem fettreichen Frühstück verringerten sich die C_max und die AUC von Ma­ra­vi­roc bei gesunden Probanden um 33 %. Bei Einnahme von 75 mg Ma­ra­vi­roc als Lö­sung zum Einnehmen zusammen mit ei­nem fettreichen Frühstück verringerte sich die AUC von Ma­ra­vi­roc bei gesunden erwachsenen Probanden um 73 %. Studien mit den Ta­blet­ten zeigten, dass der Effekt der Nahrung mit hö­he­ren Dosen abnahm.

In den Studien bei Erwachsenen (Anwendung von Ta­blet­ten-Formulierungen) oder bei Kindern und Jugendlichen (Anwendung von Ta­blet­ten-Formulierungen und flüs­sigen Darreichungsformen zum Einnehmen) gab es keine Einschränkungen hinsichtlich der Nahrungszufuhr. Die Ergebnisse deuteten auf keine relevanten Bedenken hinsichtlich der Wirk­samkeit oder Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme im Nüchternzustand oder nach ei­ner Mahlzeit. Daher kön­nen die Ma­ra­vi­roc Ta­blet­ten und die Lö­sung zum Einnehmen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Ma­ra­vi­roc liegt im Humanplasma zu ca. 76 % an Pro­te­ine ge­bun­den vor und weist eine mäßige Affinität zu Al­bu­min und saurem Alpha-1-Glykoprotein auf. Das Verteilungsvolumen von Ma­ra­vi­roc beträgt ca. 194 l.

Biotransformation

Studien am Men­schen sowie In-vitro-Studien mit Le­bermikrosomen und exprimierten En­zy­men haben gezeigt, dass Ma­ra­vi­roc haupt­säch­lich über das Cytochrom-P450-System zu Abbauprodukten metabolisiert wird, die im Wesentlichen inaktiv ge­gen HIV-1 sind. In-vitro-Studien zeigen, dass CYP3A4 das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Ma­ra­vi­roc darstellt. Weiterhin haben In-vitro-Studien gezeigt, dass die polymorphen En­zy­me CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nur unwesentlich zum Metabolismus von Ma­ra­vi­roc beitragen.

Nach ei­ner oralen Einmaldosis von 300 mg be­steht der größte zirkulierende Be­stand­teil (ca. 42 % der Radioaktivität) aus unverändertem Ma­ra­vi­roc. Der bedeutendste zirkulierende Metabolit beim Men­schen ist ein sekundäres Amin (ca. 22 % der Radioaktivität), welches durch N-Dealkylierung entstanden ist. Dieser polare Metabolit weist keine wesentliche pharmakologische Ak­ti­vi­tät auf. Weitere Metaboliten entstehen durch Mo­nooxygenierung und haben nur einen unbedeutenden An­teil an der Radioaktivität des Plasmas.

Elimination

Es wurde eine Massenbilanz-/Exkretionsstudie durchgeführt, bei der eine Einzeldosis von 300 mg ¹⁴C-markiertem Ma­ra­vi­roc zum Einsatz kam. Nach 168 Stunden wurden ca. 20 % der Radioaktivität im Urin und 76 % in den Faeces wiedergefunden. Unverändertes Ma­ra­vi­roc war dabei der Hauptbestandteil im Urin (durchschnittlich 8 % der Dosis) und in den Faeces (durchschnittlich 25 % der Dosis). Der Rest wurde als Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe (30 mg) betrug die Halbwertszeit von Ma­ra­vi­roc 13,2 Stunden, 22 % der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden und die Werte für to­tale und renale Clearance lagen bei 44,0 l/h bzw. 10,17 l/h.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Während der Dosisfindung der klinischen Studie A4001031 wurden intensive Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Ma­ra­vi­roc bei 50 vorbehandelten, mit dem CCR5-tropen HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (Körpergewicht von 10,0 bis 57,6 kg) durchgeführt. An Tagen, an denen eine intensive pharmakokinetische Untersuchung durchgeführt wurde, wurde Ma­ra­vi­roc zusammen mit Nahrung an­ge­wendet und dahingehend optimiert, dass eine durchschnittliche Kon­zen­tra­tion von > 100 ng/ml über das gesamte Dosierungsintervall (C_avg) erreicht wurde; an allen anderen Tagen wurde Ma­ra­vi­roc mit oder ohne Nahrung gegeben. Die Initialdosis von Ma­ra­vi­roc wurde anhand der Dosierung für Erwachsene basierenden auf durchschnittlichen Körperoberflächen in den Altersklassen skaliert (Referenz: durchschnittliche Körperoberfläche von Erwachsenen 1,73 m²). Zusätzlich wurde die Dosierung dahingehend angepasst, ob die Patienten starke CYP3A-In­hi­bi­toren (38/50), starke CYP3A-Induktoren (2/50) oder andere Begleitmedikationen, die keine starken CYP3A-In­hi­bi­toren oder starke CYP3A-Induktoren (10/50) sind, als Teil ihrer OBT erhielten. Bei allen Patienten, einschließlich der zusätzlichen 47 Patienten, die starke CYP3A-In­hi­bi­toren erhielten und nicht an der Dosisfindungsphase teilnahmen, wurden weni­ger Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt (sparse pharmacokinetics). Der Einfluss von starken CYP3A-In­hi­bi­toren und/oder -Induktoren auf die pharmakokinetischen Parameter von Ma­ra­vi­roc war bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen ähnlich.

Um die Dosierung zu vereinfachen und Dosierungsfehler zu verringern, wurden die auf der Körperoberfläche (m²) basierenden Bänder auf körpergewichtbasierten (kg) Bänder umgestellt (siehe Abschnitt 4.2). Die Verwendung von körpergewichtbasierten Dosierungen führt bei vorbehandelten, HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Ma­ra­vi­roc-Expositionen wie bei vorbehandelten Erwachsenen, die die empfohlene Dosis mit Begleitmedikationen erhielten. Bei pä­di­atrischen Patienten im Alter < 2 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Ma­ra­vi­roc nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

In den Studien der Phasen I/IIa sowie III (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

In ei­ner Studie wurde die Pharmakokinetik nach ei­ner Einzeldosis von 300 mg Ma­ra­vi­roc bei Personen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CL_cr < 30 ml/min, n = 6) und bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die AUC_∞ (CV %) von Ma­ra­vi­roc betrug im geometrischen Mittel bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4 ng x h/ml (61 %), bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung 4367,7 ng x h/ml (52 %), bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und Ver­ab­rei­chung nach der Dialyse 2677,4 ng x h/ml (40 %) und bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und Ver­ab­rei­chung vor der Dialyse 2805,5 ng x h/ml (45 %). Die C_max (CV %) betrug bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87 %), bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung 801,2 ng/ml (56 %), bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und Ver­ab­rei­chung nach der Dialyse 576,7 ng/ml (51 %) und bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und Ver­ab­rei­chung vor der Dialyse 478,5 ng/ml (38 %). Bei Personen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nur einen minimalen Effekt auf die Exposition. Die bei Personen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und bei Personen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz be­ob­ach­teten Expositionen lagen im glei­chen Bereich wie die, die in Studien mit Einzeldosen von 300 mg Ma­ra­vi­roc bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet wurden. Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die Ma­ra­vi­roc ohne einen starken CYP3A4-In­hi­bi­tor erhalten, ist daher keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik ei­ner Mehrfachgabe von Ma­ra­vi­roc in Kombination mit 1.000/100 mg Sa­qui­na­vir/Ri­to­na­vir (starker CYP3A4-In­hi­bi­tor) zweimal täglich über 7 Tage bei Personen mit leichter (CL_cr > 50 und ≤ 80 ml/min, n = 6) und mit­telgradiger (CL_cr ≥ 30 und ≤ 50 ml/min, n = 6) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die Teilnehmer erhielten 150 mg Ma­ra­vi­roc in un­ter­schied­lichen Dosierungsintervallen (gesunde Probanden: alle 12 Stunden; leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: alle 24 Stunden; mit­telgradige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: alle 48 Stunden). Die mittlere Kon­zen­tra­tion von Ma­ra­vi­roc über 24 Stunden (C_avg) war 445,1 ng/ml bei Personen mit normaler Nierenfunktion, 338,3 ng/ml bei leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und 223,7 ng/ml bei mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Bei Personen mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die C_avg von Ma­ra­vi­roc von Stunde 24 bis 48 mit 32,8 ng/ml nied­rig. Daher kön­nen Dosierungsintervalle über 24 Stunden bei Personen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu unzureichenden Kon­zen­tra­tio­nen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.

Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die Ma­ra­vi­roc zusammen mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor erhalten, ist eine Dosis­an­pas­sung nötig (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Le­berfunktionsstörung

Ma­ra­vi­roc wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert und eliminiert. In ei­ner Studie wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Ma­ra­vi­roc als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; n = 8) und mit­telgradiger (Child-Pugh-Klasse B; n = 8) Le­berfunktionsstörung mit der bei gesunden Personen (n = 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Le­berfunktion waren die geometrischen Mittelwerte für C_max und AUC bei den Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung um 11 % bzw. 25 % und bei den Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung um 32 % bzw. 46 % erhöht. Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit ei­ner eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance kön­nen die Auswirkungen ei­ner mit­telgradigen Le­berfunktionsstörung hierbei unterschätzt werden. Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Ma­ra­vi­roc nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ethnische Grup­pe

Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen der schwarzen Bevölkerung be­ob­ach­tet. Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik be­ob­ach­tet.

Pharmakogenomik

Die Pharmakokinetik von Ma­ra­vi­roc ist abhängig von der CYP3A5-Ak­ti­vi­tät und dem Ausmaß der Expression, das durch genetische Variation verändert werden kann. Bei Patienten mit ei­nem funktionsfä­hi­gen CYP3A5 (CYP3A5*1-Allel) wurde im Vergleich zu Patienten mit ei­ner defekten CYP3A5-Ak­ti­vi­tät (z. B. CYP3A5*3, CYP3A5*6 und CYP3A5*7) eine verringerte Ma­ra­vi­roc-Exposition gezeigt. Die CYP3A5-Allelenfrequenz ist abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit: Die Mehrheit der Kaukasier (ca. 90 %) sind langsame Metabolisierer der CYP3A5-Substrate (d. h. Personen ohne Kopie von funktionsfä­hi­gen CYP3A5-Allelen), wohinge­gen 40 % der Afroamerikaner und 70 % der Sub-Sahara-Afrikaner schnelle Metabolisierer sind (d. h. Personen mit zwei Kopien funktionsfä­hi­ger CYP3A5-Allele).

In ei­ner bei gesunden Patienten durchgeführten Phase I-Studie hatten Angehörige der schwarzen Bevölkerung mit ei­nem CYP3A5-Genotyp, die einen schnellen Ma­ra­vi­roc-Metabolismus (2 CYP3A5*1-Allele; n = 12) übertragen, bei ei­ner Ma­ra­vi­roc-Dosierung von zweimal täglich 300 mg eine um je­weils 37 % und 26 % nied­ri­gere AUC im Vergleich zu Patienten der schwarzen (n = 11) und kaukasischen (n = 12) Bevölkerung mit ei­nem CYP3A5-Genotyp, die einen langsamen Ma­ra­vi­roc-Metabolismus übertragen (keine CYP3A5*1-Allele). Der Unterschied der Ma­ra­vi­roc-Exposition zwischen schnellen und langsamen CYP3A5- Metabolisierern wurde bei ei­ner gleichzeitigen Gabe von Ma­ra­vi­roc mit ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor verringert: Schnelle CYP3A5-Metabolisierer (n = 12) hatten im Vergleich zu langsamen CYP3A5-Metabolisierern (n = 11) bei ei­ner Dosierung von einmal täglich 150 mg Ma­ra­vi­roc in Gegenwart von Da­ru­na­vir/Co­bi­cis­tat (800/150 mg) eine um 17 % nied­ri­gere Ma­ra­vi­roc-AUC.

Alle Patienten in der Phase I-Studie erreichten die C_avg-Kon­zen­tra­tio­nen, die in der Phase III-Studie an nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (MERIT) nachweislich mit ei­ner fast maximalen virologischen Wirk­samkeit von Ma­ra­vi­roc (75 ng/ml) assoziiert sind. Daher wird trotz der Unterschiede bezüglich der CYP3A5-Genotyp-Prävalenz durch die ethnische Zugehörigkeit die Auswirkung des CYP3A5-Genotyps auf die Ma­ra­vi­roc-Exposition als klinisch nicht signifikant erachtet. Eine Anpassung der Dosis nach CYP3A5-Genotyp oder ethnischer Zugehörigkeit ist nicht erforderlich.

Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen vorhanden (100 %ige Belegung der Re­zep­tor­en) und eingeschränkt vorhanden bei Mäusen, Ratten, Ka­nin­chen und beim Hund. Bei Mäusen und bei Men­schen, denen durch einen genetischen Defekt die CCR5-Re­zep­tor­en fehlten, wurden keine bedeutsamen nach­tei­li­gen Folgen berichtet.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Ma­ra­vi­roc bei supratherapeutischen Dosen das QT_c-Intervall verlängern kann. Hinweise auf Arrhythmien bestanden nicht.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung bei Ratten haben die Le­ber als primäres Zielor­gan der Toxizität herausgestellt (Erhöhung der Transaminasen, Hyperplasie des Gallengangs und Ne­kro­sen).

Das kanzerogene Potenzial von Ma­ra­vi­roc wurde in ei­ner 6-Monats-Studie an transgenen Mäusen und ei­ner Studie an Ratten über 24 Monate untersucht. Bei Mäusen wurde, bei systemischen Expositionen (Messung der AUC_0-24 des unge­bun­denen Wirk­stoffs), die im Bereich vom 7- bis 39-Fachen der Kon­zen­tra­tion beim Men­schen nach Einnahme von 300 mg zweimal täglich lagen, keine statistisch signifikante Erhöhung der Tumorhäufigkeit berichtet. Bei ei­ner systemischen Exposition, die um das 21-Fache über der des beim Men­schen bei Einnahme von 300 mg zweimal täglich Erwarteten lag, verursachte Ma­ra­vi­roc bei Ratten Schild­drü­sen­ade­nome mit adaptiven Le­berveränderungen. Dies wurde jedoch als wenig relevant für den Men­schen bewertet. Weiterhin wurden in der Studie an Ratten bei ei­ner systemischen Exposition, die mindestens um das 15-Fache über der beim Men­schen erwarteten freien Exposition lag, Chol­an­giokarzinome (bei 2 von 60 Männchen unter 900 mg/kg) und Chol­an­giome (bei 1 von 60 Weibchen unter 500 mg/kg) be­ob­ach­tet.

Ma­ra­vi­roc war nicht mutagen oder genotoxisch in ei­ner Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen einschließlich reverser Mutationstests bei Bak­te­rien, Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­tests bei Humanlymphozyten und Mikronukleustests bei Knochenmarkzellen der Maus.

Ma­ra­vi­roc beeinflusste das Geschlechtsverhalten oder die Fruchtbarkeit von männlichen oder weib­li­chen Ratten nicht und ließ die Spermien von behandelten männlichen Ratten bis zu ei­ner Dosis von 1.000 mg/kg unbeeinflusst. Die Exposition bei dieser Dosierung ent­spricht dem 39-Fachen ei­ner geschätzten freien AUC bei ei­ner klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich.

Embryofötale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Ka­nin­chen bis zu Kon­zen­tra­tio­nen durchgeführt, die dem 39- und 34-Fachen ei­ner geschätzten freien AUC bei ei­ner klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich ent­sprachen. Bei maternaltoxischen Dosen wiesen bei den Ka­nin­chen sieben Föten äußerliche Anomalien auf und ein Fötus bei ei­ner mittleren Dosis von 75 mg/kg.

Prä- und postnatale Entwicklungsstudien wurden an Ratten bis zu Kon­zen­tra­tio­nen durchgeführt, die dem 27-Fachen ei­ner geschätzten freien AUC bei ei­ner klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich ent­sprachen. Bei den Nachkommen männlicher Ratten, die Ma­ra­vi­roc in hoher Dosierung erhielten, wurde eine leichte Erhöhung der mo­to­ri­schen Ak­ti­vi­tät beim Absetzen und später im Erwachsenenalter be­ob­ach­tet. Bei den Weibchen wurde dieser Effekt nicht be­ob­ach­tet. Andere Entwicklungsparameter dieser Jungtiere, einschließlich Fruchtbarkeit und Reproduktionsverhalten, blieben unbeeinträchtigt von der Ma­ra­vi­roc-Exposition ihrer Elterntiere.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Was­ser­freies Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (3350)
Tal­kum
Ent­öl­te Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (Soja-Le­ci­thin)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

CELSENTRI 150 mg Film­ta­blet­ten

Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss und ei­nem Hitzesiegel aus Alu­mi­ni­umfolie/Poly­ethy­len. Die Flaschen enthalten 60 Film­ta­blet­ten.

Blisterpackungen aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) mit ei­ner kindergesicherten Deckfolie aus Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET) in Faltschachteln zu 30, 60, 90 Film­ta­blet­ten und Bündelpackungen zu 180 Film­ta­blet­ten (2 Faltschachteln je 90).

CELSENTRI 300 mg Film­ta­blet­ten

Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss und ei­nem Hitzesiegel aus Alu­mi­ni­umfolie/Poly­ethy­len. Die Flaschen enthalten 60 Film­ta­blet­ten.

Blisterpackungen aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) mit ei­ner kindergesicherten Deckfolie aus Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET) in Faltschachteln zu 30, 60, 90 Film­ta­blet­ten und Bündelpackungen zu 180 Film­ta­blet­ten (2 Faltschachteln je 90).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.