ECALTA®

Zur Be­handlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis zu < 18 Jahren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Be­handlung mit Ecalta ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung invasiver Pilz­in­fek­tio­nen einzuleiten.

Dosierung

Vor der Therapie sollten Proben für eine Pilzkultur gewonnen werden. Die Be­handlung kann begonnen werden, bevor die Kul­turergebnisse vorliegen, und kann nach deren Verfügbarkeit ent­sprechend angepasst werden.

Erwachsene (Dosierung und Be­hand­lungs­dauer)
Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 200 mg als Einzelgabe an­ge­wendet, anschließend folgen 100 mg täglich. Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kul­turergebnis fortgesetzt werden.

Für die 100-mg-Dosis liegen nur unzureichende Daten zu ei­ner Be­hand­lungs­dauer über 35 Tage vor.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Le­berschäden ist keine Dosis­an­pas­sung nötig. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade, einschließlich Dialysepatienten, ist keine Dosis­an­pas­sung nötig. Ecalta kann unabhängig vom Zeitpunkt ei­ner Hämodialyse an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Spezielle Patientenpopulationen
Bei erwachsenen Patienten ist die Dosierung unabhängig vom Geschlecht, Gewicht, der ethnischen Zugehörigkeit, dem HIV-Status oder dem Alter (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis < 18 Jahren) (Dosierung und Be­hand­lungs­dauer)
Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 3,0 mg/kg (jedoch nicht mehr als 200 mg) als Einzelgabe an­ge­wendet, anschließend folgt eine Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg (jedoch nicht mehr als 100 mg) täglich.

Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.
Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kul­turergebnis fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ecalta bei Neugeborenen (im Alter von < 1 Monat) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Ecalta wird mit Was­ser für In­jektionszwe­cke zu ei­ner Kon­zen­tra­tion von 3,33 mg/ml rekonstituiert und anschließend auf eine Kon­zen­tra­tion von 0,77 mg/ml für die gebrauchsfertige Infusionslösung ver­dünnt. Bei Kindern und Jugendlichen ist das benötigte Infusionslösungsvolumen zur Gabe der Dosis an das Körpergewicht des Kindes anzupassen. Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6).

Es wird empfohlen, Ecalta mit ei­ner maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 1,1 mg/min (dies ent­spricht 1,4 ml/min bei ordnungsgemäßer Rekonstitution und Verdünnung ent­sprechend der Anweisung) zu applizieren. So­lange die Infusionsgeschwindigkeit von Ani­du­la­fun­gin 1,1 mg/min nicht überschreitet, treten infusionsbedingte Reaktionen selten auf.

Ecalta darf nicht als Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Arzneimit­tel aus der Klasse der Echinocandine.

Bei Patienten mit Can­di­da-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Ecalta nicht untersucht.

Die Wirk­samkeit von Ecalta wurde nur an ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit Neu­tro­pe­nie untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Eine Be­handlung von Neugeborenen (< 1 Monat alt) mit Ecalta wird nicht empfohlen. Die Be­handlung von Neugeborenen erfordert die Erwägung ei­ner Abdeckung ge­gen disseminierte Candidiasis einschließlich des zen­tra­len Nervensystems (ZNS); nicht-klinische Infektionsmodelle weisen darauf hin, dass hö­he­re Dosen Ani­du­la­fun­gin für eine ange­mes­sene ZNS-Durchdringung benötigt werden (siehe Abschnitt 5.3), was zu hö­he­ren Dosen des sonstigen Be­stand­tei­les Poly­sor­bat 80, führt. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang hoher Dosen von Poly­sor­baten mit potentiell le­bens­be­droh­li­ch­en Toxizitäten bei Neugeborenen berichtet.

Es existieren keine klinischen Daten, die die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit hö­he­rer Ani­du­la­fun­gin-Dosen als der in 4.2 empfohlenen Dosis stützen.

Auswirkungen auf die Le­ber

Erhöhte Le­ber­enzymwerte wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten, die mit Ani­du­la­fun­gin behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Bei einigen Patienten mit schweren Grund­erkrankungen, die Ani­du­la­fun­gin zusammen mit ver­schie­de­nen anderen Begleitmedikationen erhielten, kam es zu klinisch relevanten Störungen der Le­berfunktion. Ausgeprägte Störungen der Le­berfunktion, He­pa­ti­tis und Le­berversagen traten in den klinischen Studien ge­le­gentlich auf. Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Ani­du­la­fun­gin zu erhöhten Le­ber­enzymwerten kommt, müssen hinsichtlich ei­ner Verschlechterung der Le­berfunktion kontrolliert werden, und die Weiterführung der Therapie mit Ani­du­la­fun­gin muss ei­ner Nutzen-Risiko-Abwägung unterzogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen

Bei der Anwendung von Ani­du­la­fun­gin wurde über ana­phy­laktische Reaktionen, einschließlich Schock, berichtet. Beim Auftreten der­ar­ti­ger Reaktionen sollte Ani­du­la­fun­gin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Anwendung von Ani­du­la­fun­gin wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Haut­aus­schlag, Urtikaria, Hautrötung, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. So­lange die Infusionsgeschwindigkeit von Ani­du­la­fun­gin 1,1 mg/min nicht überschreitet, treten infusionsbedingte Reaktionen selten auf (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner präklinischen Studie an Ratten wurde bei Komedikation von Anästhetika eine Zunahme infusionsbedingter Reaktionen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Dennoch ist bei ei­ner Komedikation von Ani­du­la­fun­gin mit Anästhetika Vorsicht geboten.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Fruc­to­se

Ecalta enthält Fruc­to­se.

Patienten mit hereditärer Fruc­to­se-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine HFI möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös an­ge­wendete Arzneimit­tel (die Fruc­to­se enthalten) kön­nen lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Patientengruppe kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, es be­steht eine zwin­gende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alterna­ti­ven verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimit­tels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome ei­ner HFI zu erheben.

Na­tri­um

Ecalta enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche. Patienten unter ei­ner natri­umarmen Diät kön­nen informiert werden, dass dieses Arzneimit­tel nahezu „natri­umfrei“ ist.

Ecalta kann mit natri­umhaltigen Lö­sungen ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Na­tri­um aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Poly­sor­bat

Ecalta enthält Poly­sor­bat 80. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen und eine Auswirkung auf das Herz und den Blutkreislauf haben (z. B. unregelmä­ßi­ger oder abnormaler Herzschlag oder nied­ri­ger Blutdruck). Eine Risikominimierung durch Senkung der Infusionsrate ist in Betracht zu ziehen.

Ani­du­la­fun­gin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor oder Hem­mer von Cytochrom-P450-Isoenzymen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Dabei ist zu bedenken, dass In-vitro-Studien mögliche Wechselwirkungen in vivo nicht völlig ausschließen kön­nen.

Es wurden Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit Ani­du­la­fun­gin und anderen Arzneimit­teln, die als Komedikation in Frage kommen, durchgeführt. Für kei­nes der Arzneimit­tel wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen, wenn Ani­du­la­fun­gin zusammen mit Ci­clo­spo­rin, Vo­ri­co­na­zol oder Ta­cro­li­mus an­ge­wendet wird, und für Ani­du­la­fun­gin wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen, wenn es zusammen mit Am­pho­te­ri­cin B oder Rifampicin eingesetzt wird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ani­du­la­fun­gin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Ecalta während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potentielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ani­du­la­fun­gin in die Muttermilch übergeht. Verfügbare pharmakodynamische/ toxikologische Daten an Tieren zeigen einen Übergang von Ani­du­la­fun­gin in die Muttermilch.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung, ab­zu­stil­len oder die Be­handlung mit Ecalta abzubrechen/ auf die Be­handlung mit Ecalta zu verzichten, muss unter Abwägung der Vorteile des Stillens für den Säugling und der Vorteile ei­ner Be­handlung für die Mutter erfolgen.

Fertilität

Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten zeigten keine Auswirkungen von Ani­du­la­fun­gin auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht relevant.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurden unter Ani­du­la­fun­gin infusionsbedingte Nebenwirkungen berichtet, unter anderem Haut­aus­schlag, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Hypotonie (häufige Nebenwirkungen), Hautrötung, Hit­ze­wal­lun­gen und Urtikaria (ge­le­gentliche Nebenwirkungen), die in Tabelle 1 zusammengefasst sind (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Aufstellung sind die bei 840 Probanden unter Be­handlung mit 100 mg Ani­du­la­fun­gin aufgetretenen Nebenwirkungen jeglicher Kausalität (MedDRA-Terminologie) mit den Häufigkeitsangaben „Sehr häufig“ (≥ 1/10), „Häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „Gelegentlich“ (≥ 1/1.000, < 1/100), „Selten“ (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder „Sehr selten“ (< 1/10.000) aufgeführt sowie die Spontanmeldungen mit der Häufigkeit „Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“. Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 1: Tabelle der Nebenwirkungen

* Siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von Ani­du­la­fun­gin wurde bei 68 Kindern und Jugendlichen (1 Monat bis < 18 Jahre) mit invasiver Candidiasis einschließlich Can­did­ämie (ICC) in ei­ner prospektiven, offenen, pä­di­atrischen Studie ohne Vergleichspräparat untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bestimmte unerwünschte Er­eignisse der Le­ber und Gallenwege, einschließlich erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (AST), kamen bei diesen pä­di­atrischen Patienten häufiger vor (7–10 %) als bei Erwachsenen (2 %). Zwar kön­nen hier Zufall oder Unterschiede in Bezug auf den Schweregrad zugrundeliegender Er­krankungen eine Rolle spielen, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Nebenwirkungen der Le­ber und Gallenwege bei pä­di­atrischen Patienten häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Wie bei jeder Überdosierung müssen, je nach Bedarf, generelle unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden. Im Fall ei­ner Überdosierung kön­nen die in Abschnitt 4.8 aufgeführten unerwünschten Wirkungen auftreten.

In den klinischen Studien wurde eine Einzeldosis von 400 mg Ani­du­la­fun­gin versehentlich als Initialdosis an­ge­wendet und es wurden keine unerwünschten klinischen Wirkungen berichtet. In ei­ner Studie, bei der 10 gesunde Probanden eine Initialdosis von 260 mg und danach 130 mg täglich erhielten, wurde keine dosislimitierende Toxizität be­ob­ach­tet. Bei 3 der 10 Probanden kam es zu ei­ner vorübergehenden, asymptomatischen Erhöhung der Transaminasen auf das 3-Fache oder weni­ger des oberen Normalwerts.

Während ei­ner pä­di­atrischen klinischen Studie erhielt ein Proband zwei Dosen Ani­du­la­fun­gin, die 143 % der empfohlenen Dosis ent­sprachen. Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Ecalta ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung; andere Antimykotika zur systemischen Anwendung
ATC-Code: JO2AX06

Wirkmechanismus

Ani­du­la­fun­gin ist ein halbsyn­the­ti­sches Echinocandin, ein aus ei­nem Fer­men­ta­tionspro­dukt von As­per­gil­lus nidulans syn­thetisiertes Lipopeptid.

Ani­du­la­fun­gin hemmt selektiv die 1,3-β-D-Glucansynthase, ein Enzym, das in der Pilzzelle, aber nicht in der Säugetierzelle vorkommt. Daraus resultiert eine Hemmung der Bildung von 1,3-β-D-Glucan, ei­nem es­sen­zi­el­len Be­stand­teil der Zellwand von Pil­zen. Ani­du­la­fun­gin wirkt fungizid ge­gen Can­di­da-Spezies und ist aktiv ge­gen Regionen mit aktivem Zellwachstum in den Hyphen von As­per­gil­lus fumigatus.

Emp­find­lichkeitstest-Grenzwerte

Die interpretativen Kriterien der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) für die Emp­find­lichkeitstests wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Ani­du­la­fun­gin festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

In-vitro-Ak­ti­vi­tät

In vitro war Ani­du­la­fun­gin wirksam ge­gen C. al­bi­cans, C. glabrata, C. pa­rap­si­lo­sis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe Abschnitt „Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit“.

Isolate mit Mutationen in den Hotspot-Regionen des Zielgens sind mit klinischem Versagen oder Durch­bruch­in­fektionen in Zusammenhang gebracht worden. An den meisten klinischen Fällen war eine Be­handlung mit Cas­po­fun­gin beteiligt. Allerdings verleihen diese Mutationen eine Kreuzresistenz ge­gen alle drei Echinocandine, daher werden diese Isolate als Echinocandin-resistent klassifiziert, bis wei­te­re klinische Evidenzdaten für Ani­du­la­fun­gin verfügbar sind.

Die In-vitro-Wirk­samkeit von Ani­du­la­fun­gin ge­gen Can­di­da-Arten ist nicht einheitlich. Konkret sind die MHK-Werte von Ani­du­la­fun­gin ge­gen C. pa­rap­si­lo­sis höher als die ge­gen andere Can­di­da-Arten.

In-vivo-Ak­ti­vi­tät

In Modellen an immunkompetenten und immunsupprimierten Mäusen und Ka­nin­chen war parenteral an­ge­wendetes Ani­du­la­fun­gin wirksam ge­gen Can­di­da-Arten. Über einen Zeitraum von 24 bis 96 Stunden nach der letzten Gabe verlängerte Ani­du­la­fun­gin die Überlebenszeit und verringerte die Kon­zen­tra­tion von Can­di­da-Arten an den Organen.

Bei den experimentellen Infektionen handelte es sich um eine disseminierte C.-al­bi­cans-Infektion bei neu­tro­penischen Ka­nin­chen, um eine ösophageale/ oropharyngeale Infektion mit Flu­cona­zol-resistenter C. al­bi­cans bei neu­tro­penischen Ka­nin­chen und um eine disseminierte Infektion mit Flu­cona­zol-resistenter C. glabrata bei neu­tro­penischen Mäusen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Can­did­ämie und andere Formen invasiver Candidiasis
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ani­du­la­fun­gin wurden in ei­ner für die Zulassung relevanten, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen, multinationalen Phase-III-Studie bei überwiegend nicht neu­tro­penischen Patienten mit Can­did­ämie und bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit tiefen Can­di­da-Infektionen oder Abszessen untersucht. Patienten mit Can­di­da-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis oder mit ei­ner Infektion durch C. krusei waren ausdrücklich von der Studie ausgenommen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Ani­du­la­fun­gin (eine intravenöse Initialdosis von 200 mg, gefolgt von 100 mg intravenös täglich) oder Flu­cona­zol (eine intravenöse Initialdosis von 800 mg, gefolgt von 400 mg intravenös täglich) und wurden nach APACHE-II-Score (≤ 20 und > 20) sowie dem Vorliegen oder Fehlen ei­ner Neu­tro­pe­nie stratifiziert. Die Be­hand­lungs­dauer betrug mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage. Die Patienten konnten in beiden Be­handlungsarmen nach mindestens 10 Tagen intravenöser Be­handlung auf orales Flu­cona­zol umgestellt werden, sofern sie ein orales Arzneimit­tel tolerierten, für mindestens 24 Stunden fieberfrei waren und die letzten Blutkulturen bezüglich Can­di­da-Spezies negativ ausgefallen waren.

Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhielten und eine positive Can­di­da-Kul­tur von ei­ner nor­mal­erweise ste­rilen Stelle vor Studienbeginn aufwiesen, wurden in die mo­di­fi­zierte Intent-to-treat(MITT)-Population aufgenommen. In der primären Wirk­samkeitsanalyse wurde am Ende der intravenösen Be­handlung die Gesamterfolgsrate der MITT-Population unter Ani­du­la­fun­gin mit Flu­cona­zol verglichen, und zwar mit­tels ei­nes vordefinierten, zweistufigen statistischen Vergleichs (Test auf Nicht-Unterlegenheit gefolgt von Test auf Überlegenheit). Die Voraussetzungen für ein „erfolgrei­ches Ansprechen“ waren eine Verbesserung des klinischen Bildes sowie eine mikrobiologische Eradikation. Die Patienten wurden 6 Wochen über das Therapieende hinaus nachbe­ob­ach­tet.

256 Patienten im Alter von 16 bis 91 Jahren wurden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis der jeweiligen Studienmedikation. Die häufigsten, zu Studienbeginn isolierten Spezies waren C. al­bi­cans (63,8 % in der Ani­du­la­fun­gin-Grup­pe und 59,3 % in der Flu­cona­zol-Grup­pe), gefolgt von C. glabrata (15,7 % und 25,4 %), C. pa­rap­si­lo­sis (10,2 % und 13,6 %) und C. tropicalis (11,8 % und 9,3 %) - wobei die letzten drei Spezies in der Ani­du­la­fun­gin-Grup­pe mit 20, 13 oder 15 Isolaten vertreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten einen APACHE-II-Score ≤ 20 und nur sehr wenige waren neu­tro­penisch.

In Tabelle 2 sind die Wirk­samkeitsdaten insgesamt und nach ver­schie­de­nen Subgruppen unterteilt dargestellt.

^a Berechnet als Ani­du­la­fun­gin minus Flu­cona­zol
^b Mit oder ohne gleichzeitig vorhandene Can­did­ämie
^c Intraabdominell
^d Daten von Patienten mit ei­nem einzigen Erreger zu Be­handlungsbeginn
^e 98,3-%-Konfidenzintervall, post hoc angepasst für multiple Vergleiche sekundärer Endpunkte

Die Mortalitätsraten sowohl im Ani­du­la­fun­gin-Arm wie auch im Flu­cona­zol-Arm sind in Tabelle 3 dargestellt.

Zusätzliche Daten zu neu­tro­penischen Patienten

Die Wirk­samkeit von Ani­du­la­fun­gin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) bei erwachsenen Patienten mit Neu­tro­pe­nie (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤ 500 Zel­len/mm³, LEU ≤ 500 Zel­len/mm³ oder Einstufung als neu­tro­penisch durch den Prüfarzt zum Studienbeginn) und mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis wurde anhand ei­ner Analyse gepoolter Daten aus 5 prospektiven Studien (1 Vergleichsstudie mit Cas­po­fun­gin und 4 offene Studien ohne Vergleichspräparat) beurteilt. Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war nach mindestens 5- bis 10-tägiger Be­handlung mit Ani­du­la­fun­gin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei der Analyse wurden Daten von insgesamt 46 Patienten berücksichtigt. Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Can­did­ämie vor (84,8 %; 39/46). Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. pa­rap­si­lo­sis (17,4 %; 8/46), C. al­bi­cans (15,2 %; 7/46) und C. glabrata (15,2 %; 7/46). Die Rate der Patienten mit erfolgreichem allgemei­nem Ansprechen betrug am Ende der intravenösen Be­handlung (primärer Endpunkt) 26/46 (56,5 %) und am Ende jeglicher Be­handlung 24/46 (52,2 %). Die Mortalität jeglicher Kausalität bis zum Ende der Studie (Nachkontrolle nach 6 Wochen) betrug 21/46 (45,7 %).

Die Wirk­samkeit von Ani­du­la­fun­gin bei erwachsenen Patienten mit Neu­tro­pe­nie (definiert als absoluter Neutrophilenwert ≤ 500 Zel­len/mm³ zum Studienbeginn) und invasiver Candidiasis wurde in ei­ner prospektiven, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studie beurteilt. Geeignete Patienten erhielten entweder Ani­du­la­fun­gin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) oder Cas­po­fun­gin (70 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 50 mg pro Tag intravenös) (Ran­do­mi­sie­rung 2:1). Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie nach ei­ner mindestens 10-tägigen Be­handlung im Rahmen der Studie möglich. An der Studie nahmen insgesamt 14 neu­tro­penische Patienten mit mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis (MITT-Population) teil (11 Ani­du­la­fun­gin; 3 Cas­po­fun­gin). Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Can­did­ämie vor. Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (4 Ani­du­la­fun­gin, 0 Cas­po­fun­gin), C. parapsilosis (2 Ani­du­la­fun­gin, 1 Cas­po­fun­gin), C. krusei (2 Ani­du­la­fun­gin, 1 Cas­po­fun­gin) und C. ciferrii (2 Ani­du­la­fun­gin, 0 Cas­po­fun­gin). Die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Be­handlung (primärer Endpunkt) betrug 8/11 (72,7 %) unter Ani­du­la­fun­gin und 3/3 (100,0 %) unter Cas­po­fun­gin (Differenz -27,3, 95-%-KI -80,9, 40,3); die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende jeglicher Be­handlung betrug 8/11 (72,7 %) unter Ani­du­la­fun­gin und 3/3 (100,0 %) unter Cas­po­fun­gin (Differenz -27,3, 95-%-KI -80,9, 40,3). Die Mortalität jeglicher Kausalität bis zum Nachkontrolltermin nach 6 Wochen betrug bei den mit Ani­du­la­fun­gin behandelten Patienten (MITT-Population) 4/11 (36,4 %) und bei den mit Cas­po­fun­gin behandelten Patienten 2/3 (66,7 %).

Patienten mit mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis (MITT-Population) und Neu­tro­pe­nie wurden mit Hil­fe ei­ner Analyse gepoolter Daten aus 4 prospektiven, offenen Studien mit vergleichbarem Aufbau und ohne Vergleichspräparat identifiziert. Die Wirk­samkeit von Ani­du­la­fun­gin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) wurde bei 35 erwachsenen Patienten mit Neu­tro­pe­nie, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤ 500 Zel­len/mm³, bzw. bei 22 Patienten mit Neu­tro­pe­nie, definiert als LEU ≤ 500 Zel­len/mm³, bzw. bei 13 Patienten, die vom Prüfarzt zum Studienbeginn als neu­tro­penisch eingestuft wurden, untersucht. Alle Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war nach mindestens 5- bis 10-tägiger Be­handlung mit Ani­du­la­fun­gin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Can­did­ämie vor (85,7 %). Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (12 Patienten), C. al­bi­cans (7 Patienten), C. glabrata (7 Patienten), C. krusei (7 Patienten) und C. pa­rap­si­lo­sis (6 Patienten). Die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Be­handlung (primärer Endpunkt) betrug 18/35 (51,4 %) und am Ende jeglicher Be­handlung 16/35 (45,7 %). Die Mortalität jeglicher Kausalität an Tag 28 betrug 10/35 (28,6 %). Bei den 13 Patienten, die vom Prüfarzt zum Studienbeginn als neu­tro­penisch eingestuft wurden, betrug die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens sowohl am Ende der intravenösen Be­handlung als auch am Ende jeglicher Be­handlung 7/13 (53,8 %).

Zusätzliche Daten zu Patienten mit Infektionen tiefer Ge­we­be

Die Wirk­samkeit von Ani­du­la­fun­gin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) bei erwachsenen Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candidiasis tiefer Ge­we­be wurde anhand ei­ner Analyse gepoolter Daten aus 5 prospektiven Studien (1 Vergleichsstudie und 4 offene Studien) beurteilt. Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. In den 4 offenen Studien war nach mindestens 5- bis 10-tägiger Be­handlung mit Ani­du­la­fun­gin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei der Analyse wurden Daten von insgesamt 129 Patienten berücksichtigt, davon hatten 21 (16,3 %) eine be­glei­ten­de Can­did­ämie. Der mittlere APACHE-II-Score betrug 14,9 (von 2 bis 44). Zu den häufigsten Infektionsorten zählten die Peritonealhöhle (54,3 %; 70 von 129), die Le­ber/ Gallenwege (7,0 %; 9 von 129), die Pleurahöhle (5,4 %; 7 von 129) und die Nieren (3,1 %; 4 von 129). Die häufigsten bei Studienbeginn aus ei­nem Infektionsort im tiefen Ge­we­be isolierten Pathogene waren C. al­bi­cans (64,3 %; 83 von 129), C. glabrata (31,0 %; 40 von 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 von 129) und C. krusei (5,4 %; 7 von 129). In Tabelle 4 sind die Raten des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Be­handlung (primärer Endpunkt) und am Ende jeglicher Be­handlung sowie die Mortalität jeglicher Kausalität bis zur Nachkontrolle nach 6 Wochen dargestellt.

Kinder und Jugendliche

Eine prospektive, offene, multinationale Studie ohne Vergleichspräparat untersuchte die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Ani­du­la­fun­gin bei 68 Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit ICC. Die Patienten wurden nach Alter (1 Monat bis < 2 Jahre, 2 bis < 5 Jahre und 5 bis < 18 Jahre) stratifiziert und erhielten einmal täglich Ani­du­la­fun­gin intravenös (3,0 mg/kg Initialdosis an Tag 1 und darauffolgend 1,5 mg/kg Erhaltungsdosis) für bis zu 35 Tage, gefolgt von ei­nem möglichen Wechsel zu oralem Flu­cona­zol (6–12 mg/kg/täglich, maximal 800 mg/täglich). Die Patienten wurden 2 und 6 Wochen nach Therapieende erneut untersucht.

Von den 68 Patienten, die Ani­du­la­fun­gin erhielten, hatten 64 eine mikrobiologisch bestätigte Can­di­da-Infektion und wurden innerhalb der mo­di­fi­zierten Intent-to-treat-(MITT)-Population auf Wirk­samkeit untersucht. Insgesamt hatten 61 Patienten (92,2 %) eine rein aus Blut isolierte Can­di­da-Infektion. Die häufigsten isolierten Pathogene waren Can­di­da al­bi­cans (25 [39,1 %] Patienten), gefolgt von Can­di­da pa­rap­si­lo­sis (17 [26,6 %] Patienten) und Can­di­da tropicalis (9 [14,1 %] Patienten). Als allgemei­nes erfolgrei­ches Ansprechen wurde sowohl ein klinisch erfolgrei­ches Ansprechen (Heilung oder Verbesserung) als auch ein mikrobiologisch erfolgrei­ches Ansprechen (Eradikation oder mutmaßliche Eradikation) definiert. Die Gesamtrate des allgemeinen erfolgreichen Ansprechens in der MITT-Population ist in Tabelle 5 aufgeführt.

95-%-KI = exaktes 95-%-Konfidenzintervall für Binomialverteilungen unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode; EDIVB = Ende der intravenösen Be­handlung; EJB = Ende jeglicher Be­handlung; NU = Nachuntersuchung; MITT = mo­di­fi­zier­ter Intent-to-treat; N = Anzahl an Probanden innerhalb der Population; n = Anzahl an Probanden mit Ansprechen

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin wurde bei gesunden Probanden, besonderen Populationen und Patienten untersucht. Dabei wurde eine geringe interindividuelle Variabilität bei der systemischen Exposition festgestellt (Variationskoeffizient ca. 25 %). Nach ei­ner Initialdosis (die doppelte tägliche Erhaltungsdosis) wurde ein Steady State am 1. Tag erreicht.

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin ist gekennzeichnet durch eine kurze Halbwertszeit der Verteilung (0,5 bis 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 bis 50 Liter, ähnlich dem Volumen des Gesamtkörperwassers. Ani­du­la­fun­gin wird in hohem Maße an menschliches Plas­ma­pro­tein ge­bun­den (> 99 %). Beim Men­schen wurden keine speziellen Untersuchungen zur Verteilung von Ani­du­la­fun­gin in den Ge­we­ben durchgeführt. Deshalb liegen keine Informationen zum Übertritt von Ani­du­la­fun­gin in die Zerebrospi­nalflüs­sigkeit und/ oder durch die Blut-Hirn-Schranke vor.

Biotransformation

Eine hepatische Metabolisierung von Ani­du­la­fun­gin wurde nicht be­ob­ach­tet. Ani­du­la­fun­gin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor und kein Hem­mer von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Es ist unwahrscheinlich, dass Ani­du­la­fun­gin klinisch relevante Auswirkungen auf den Metabolismus von Arzneimit­teln hat, die über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei physiologischen Temperaturen und ei­nem physiologischen pH-Wert unterliegt Ani­du­la­fun­gin ei­nem langsamen chemischen Abbau zu ei­nem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Ak­ti­vi­tät aufweist. Unter physiologischen Bedingungen beträgt die Abbau-Halbwertszeit von Ani­du­la­fun­gin in vitro et­wa 24 Stunden. In vivo wird der Metabolit mit offener Ringstruktur anschließend durch Peptidasen abgebaut und vorwiegend über die Galle eliminiert.

Elimination

Die Clearance von Ani­du­la­fun­gin beträgt ca. 1 Liter pro Stunde. Es hat eine dominante Eliminationshalbwertszeit von rund 24 Stunden, die den überwiegenden Teil des Plasmakon­zentration-Zeit-Profils kennzeichnet, und eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von 40 bis 50 Stunden, die die ter­mi­na­le Phase des Profils charakterisiert.

In ei­ner klinischen Studie erhielten gesunde Probanden radioaktiv (¹⁴C) markiertes Ani­du­la­fun­gin (ca. 88 mg) als Einmalgabe. Im Verlauf von 9 Tagen wurden et­wa 30 % der an­ge­wendeten radioaktiv markierten Dosis in die Fäzes ausgeschieden, weni­ger als 10 % als intakter Wirkstoff. Weni­ger als 1 % der an­ge­wendeten radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden, was auf eine vernachlässigbare renale Clearance hinweist. 6 Tage nach der Ap­pli­kation fielen die Kon­zen­tra­tio­nen von Ani­du­la­fun­gin unter die quantitative Nachweisgrenze. Vernachlässigbare Men­gen arzneimit­telbedingter Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Ap­pli­kation in Blut, Urin und Fäzes nachgewiesen.

Linearität

Ani­du­la­fun­gin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 bis 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Populationen

Patienten mit Pilz­in­fek­tio­nen
Nach populationspharmakokinetischen Analysen ist die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin bei Patienten mit Pilz­in­fek­tio­nen ähnlich wie bei gesunden Personen. Bei dem Dosisregime von 200/100 mg täglich und ei­ner Infusionsrate von 1,1 mg/min, konnten C_max und C_min im Steady State ca. 7 mg und 3 mg/l erreichen, bei ei­ner durchschnittlichen AUC im Steady State von 110 mg h/l.

Körpergewicht
Obwohl das Körpergewicht in den populationspharmakokinetischen Analysen als ein Grund für Schwan­kun­gen in der Clearance erkannt wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin.

Geschlecht
Bei gesunden Männern und Frauen waren die Plasmakon­zentrationen von Ani­du­la­fun­gin ähnlich. In Studien mit Mehrfachgaben an Patienten war die Clearance bei Männern geringfügig schneller (ca. 22 %).

Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten, dass der Medianwert der Clearance sich zwischen der Grup­pe der älteren Patienten (≥ 65 Jahre; mediane Clearance: 1,07 l/h) und der Grup­pe der jüngeren Patienten (< 65 Jahre; mediane Clearance: 1,22 l/h) geringfügig unterschied. Der Bereich, in dem sich die Clearance je­weils bewegte, war jedoch ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin war bei Kaukasiern, Schwar­zen, Asiaten und Lateinamerikanern ähnlich.

HIV-Status
Bei ei­nem positiven HIV-Status sind, unabhängig von der anti­retro­vira­len Begleittherapie, keine Dosis­an­pas­sun­gen nötig.

Le­berfunktionsstörung
Ani­du­la­fun­gin wird nicht in der Le­ber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin wurde bei Personen mit ei­ner Le­berinsuffizienz der Child-Pugh-Klassen A, B und C untersucht. Die Ani­du­la­fun­gin-Kon­zen­tra­tio­nen waren bei Personen mit ei­ner Le­berinsuffizienz aller Schweregrade nicht erhöht. Bei Patienten mit ei­ner Le­berinsuffizienz der Child-Pugh-Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC festgestellt, die sich jedoch in ei­nem für gesunde Personen erwarteten Bereich bewegte.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Ani­du­la­fun­gin hat eine vernachlässigbare (< 1 %) renale Clearance. In ei­ner klinischen Studie bei Personen mit ei­ner leichten, mäßigen, schweren oder ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) war die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin ähnlich der bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Ani­du­la­fun­gin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt ei­ner Hämodialyse an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Bei 24 immunsupprimierten Kindern (2 bis 11 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit Neu­tro­pe­nie wurde die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin nach mindestens 5 Tagesdosen untersucht. Der Steady State wurde nach ei­ner Initialdosis (die 2‑fache Erhaltungsdosis) am 1. Tag erreicht, und C_max und AUC_ss im Steady State erhöhten sich dosisproportional. Die systemische Exposition bei dieser Population war nach Erhaltungsdosen von 0,75 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag vergleichbar mit der, die bei Erwachsenen nach 50 mg und 100 mg täglich be­ob­ach­tet werden. Beide Dosierungen wurden von diesen Patienten gut vertragen.

Die Pharmakokinetik von Ani­du­la­fun­gin wurde bei 66 Kindern und Jugendlichen (1 Monat bis < 18 Jahre) mit ICC in ei­ner prospektiven, offenen, pä­di­atrischen Studie ohne Vergleichspräparat nach Erhalt ei­ner Initialdosis von 3,0 m/kg und von Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg/täglich untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund der populationspharmakokinetischen Analyse der kombinierten Daten von erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit ICC ent­sprachen die durchschnittlichen Expositionsparameter (AUC_0-24,ss und C_min,ss) im Steady State der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen aller Altersgruppen (1 Monat bis < 2 Jahre, 2 bis < 5 Jahre und 5 bis < 18 Jahre) denen der Erwachsenen, die eine Initialdosis von 200 mg und Erhaltungsdosen von 100 mg/täglich erhielten. Die gewichtsbereinigte Clearance (l/h/kg) und das Verteilungsvolumen im Steady State (l/kg) waren über alle Altersgruppen hinweg vergleichbar.

In 3-monatigen Studien an Ratten und Affen wurden bei Dosierungen, die um das 4- bis 6-Fache über der erwarteten klinisch-therapeutischen Exposition lagen, Hinweise auf eine Le­bertoxizität, einschließlich erhöhter Le­berwerte und morphologischer Ver­än­de­run­gen, be­ob­ach­tet. Bei In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität von Ani­du­la­fun­gin zeigten sich kei­nerlei Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Klärung des karzinogenen Potenzials von Ani­du­la­fun­gin wurden nicht durchgeführt.

Bei Gabe von Ani­du­la­fun­gin an Ratten zeigten sich kei­nerlei Auswirkungen auf die Repro­duktion, einschließlich der Fruchtbarkeit bei den Männchen und Weibchen.

Bei Ratten passierte Ani­du­la­fun­gin die Plazentaschranke und konnte im Blut der Föten nachgewiesen werden.

Studien zur em­bryofötalen Entwicklung wurden mit Dosierungen durchgeführt, die zwischen dem 0,2- und 2-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 1- und 4-Fachen (bei Ka­nin­chen) der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag lagen.

Bei der höchsten Dosis, die untersucht wurde, zeigte Ani­du­la­fun­gin bei Ratten kei­nerlei arzneimit­telbedingte Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Ka­nin­chen gesehen wurden (leicht verringertes Gewicht der Föten), traten nur bei der höchsten Dosis auf, ei­ner Dosierung, die auch eine toxische Wirkung beim Muttertier aufwies.

Nach ei­ner Einzeldosis war die Kon­zen­tra­tion von Ani­du­la­fun­gin im Gehirn gesunder erwachsener Ratten und neugeborener Ratten nied­rig (Verhältnis Hirn/Blut: ca. 0,2). Nach 5 Tagesdosen erhöhte sich jedoch die Kon­zen­tra­tion im Gehirn gesunder neugeborener Ratten (Verhältnis Hirn/Blut: ca. 0,7). In Mehrfachdosis-Studien bei Ka­nin­chen mit disseminierter Candidiasis und bei Mäusen mit Can­di­da-Befall des zen­tra­len Nervensystems (ZNS) konnte gezeigt werden, dass Ani­du­la­fun­gin den Pilzbefall im Gehirn verringert. Die Ergebnisse von Studien zu Pharmakokinetik und Pharmakodynamik an Ka­nin­chenmodellen mit disseminierter Candidiasis und hämatogener Can­di­da-Meningoenzephalitis deuten darauf hin, dass zur optimalen Be­handlung von Infektionen des ZNS-Ge­we­bes hö­he­re Dosen Ani­du­la­fun­gin benötigt werden, als bei Infektionen, die nicht das ZNS-Ge­we­be betreffen (siehe Abschnitt 4.4).

Ratten erhielten Ani­du­la­fun­gin in drei Dosierungen und wurden innerhalb von 1 Stunde mit ei­ner Kombination von Ke­ta­min und Xylazin betäubt. Bei den Ratten in der Hochdosisgruppe kam es zu infusionsbedingten Reaktionen, die durch die Anästhesie verstärkt wurden. Bei einigen Ratten in der Grup­pe mit der mittleren Dosis kam es zu ähnlichen Erscheinungen, jedoch erst nach Gabe der Anästhetika. In der Grup­pe mit der nied­rigen Dosis kam es zu keinen unerwünschten Reaktionen, weder ohne noch mit der Anästhesie, und in der Grup­pe mit der mittleren Dosis kam es ohne Anästhesie zu keinen infusionsbedingten Reaktionen.

Studien an jungen Ratten wiesen im Vergleich zu adulten Tieren nicht auf eine hö­he­re Anfälligkeit für durch Ani­du­la­fun­gin hervorgerufene Hepatotoxizität hin.

Fruc­to­se
Man­ni­tol
Poly­sor­bat 80
Wein­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur Einstellung des pH-Werts)
Salz­säu­re (zur Einstellung des pH-Werts)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln oder Elek­tro­lyten gemischt werden.

3 Jahre.

Abweichungen hiervon sind für bis zu 96 Stunden bei Temperaturen von maximal 25 °C möglich und das Pul­ver kann anschließend wieder im Kühlschrank weitergelagert werden.

Rekonstituierte Lö­sung

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lö­sung wurde bei 25 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann die rekonstituierte Lö­sung bei aseptischer Vorgehensweise für 24 Stunden verwendet werden, wenn sie bei 25 °C aufbewahrt wird.

Infusionslösung

Nicht einfrieren.

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann die Infusionslösung bei aseptischer Vorgehensweise für bis zu 48 Stunden nach der Zu­be­reitung an­ge­wendet werden, wenn sie bei 25 °C aufbewahrt wird.

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahren.

Zur Aufbewahrung nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

30-ml-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit ei­nem Elas­to­merstopfen (Butylkautschuk mit ei­nem in­er­ten Poly­merüberzug auf der Oberfläche, die Kontakt zum Arzneimit­tel hat, und ei­nem Gleitmit­tel auf der Oberseite für eine bessere Maschinengängigkeit oder alterna­tiv Bro­mobu­tylkautschuk mit ei­nem Gleitmit­tel) und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit Flip-Off-Kappe.

Die Packungsgröße ist 1 Durchstechflasche.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Ecalta muss mit Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden und darf anschließend NUR mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glu­co­se-Infusionslösung ver­dünnt werden. Die Kompatibilität von rekonstituiertem Ecalta mit intravenösen Sub­stan­zen, Additiva oder anderen Arzneimit­teln außer mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glu­co­se-Infusionslösung ist nicht nachgewiesen. Die Infusionslösung darf nicht eingefroren werden.

Rekonstitution

Jede Durchstechflasche wird unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert, um eine Kon­zen­tra­tion von 3,33 mg/ml zu erhalten. Die Rekonstitution kann bis zu 5 Minuten dauern. Nach der anschließenden Verdünnung muss die Lö­sung verworfen werden, wenn sich Partikel oder eine Verfärbung zeigen.

Verdünnung und Infusion

Parenteral zu verabreichende Arzneimit­tel sollten vor der Anwendung optisch auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden, sofern es die Lö­sung und das Behältnis erlauben. Falls Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden, ist die Lö­sung zu verwerfen.

Erwachsene Patienten

Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche(n) wird in einen Infusionsbeutel (oder eine Infusionsflasche) überführt, der (die) entweder 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glu­co­se-Infusionslösung enthält, um die gewünschte Ecalta-Kon­zen­tra­tion zu erhalten. Die folgende Tabelle zeigt die Verdünnung auf eine Kon­zen­tra­tion von 0,77 mg/ml für die gebrauchsfertige Infusionslösung und Infusionsanweisungen für jede Dosis.

Verdünnung von Ecalta

^A Entweder 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glu­co­se-Infusionslösung
^B Die Kon­zen­tra­tion der Infusionslösung beträgt 0,77 mg/ml.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 1,1 mg/min nicht überschreiten (dies ent­spricht 1,4 ml/min oder 84 ml/Std. bei ordnungsgemäßer Rekonstitution und Verdünnung ent­sprechend der Anweisung) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Pädiatrische Patienten

Bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren hängt das Volumen der erforderlichen Infusionslösung zur Ver­ab­rei­chung der Dosis vom Körpergewicht des Patienten ab. Die rekonstituierte Lö­sung muss für die gebrauchsfertige Infusionslösung auf eine Kon­zen­tra­tion von 0,77 mg/ml weiter ver­dünnt werden. Die Verwendung ei­ner programmierbaren Spritze oder Infusionspumpe wird empfohlen. Die Infusionsrate sollte 1,1 mg/Minute (ent­sprechend 1,4 ml/Minute oder 84 ml/Stunde bei Rekonstitution und Verdünnung gemäß Anweisungen) nicht übersteigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

1. Berechnung von Patientendosis und erforderlicher/n rekonstituierter/n Durchstechflasche(n) gemäß Rekonstruktionsanweisungen, um eine Kon­zen­tra­tion von 3,33 mg/ml zu erreichen (siehe Abschnitte 2 und 4.2)

2. Berechnung des Volumens (ml) des erforderlichen rekonstituierten Ani­du­la­fun­gins:

• Volumen Ani­du­la­fun­gin (ml) = Dosis Ani­du­la­fun­gin (mg) ÷ 3,33 mg/ml

3. Berechnung des Gesamtvolumens der erforderlichen Dosierlösung (ml), um eine endgültige Kon­zen­tra­tion von 0,77 mg/ml zu erreichen:

• Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) = Dosis Ani­du­la­fun­gin (mg) ÷ 0,77 mg/ml

4. Berechnung des erforderlichen Volumens des Verdünnungsmit­tels [5 % Dex­tro­se-In­jektion, USP oder 0,9 % Na­tri­um­chlo­rid-In­jektion, USP (isotonische Kochsalzlösung)] für die Zu­be­reitung der Dosierlösung:

• Volumen Verdünnungsmit­tel (ml) = Gesamtvolumen Dosierlösung (ml) – Volumen Ani­du­la­fun­gin (ml)

5. Das erforderliche Volumen (ml) Ani­du­la­fun­gin und 5 % Dex­tro­se-In­jektion, USP oder 0,9 % Na­tri­um­chlo­rid-In­jektion, USP (isotonische Kochsalzlösung) wird unter aseptischen Bedingungen in die für die Ver­ab­rei­chung erforderliche Infusionsspritze oder einen i.v.-Infusionsbeutel überführt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.