Torisel®

Nierenzellkarzinom

Torisel ist angezeigt zur first-line-Be­handlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) bei erwachsenen Patienten, die mindestens 3 von 6 prognostischen Risikofak­toren aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Mantelzell-Lymphom

Torisel ist angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/ oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL), (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimit­tel muss unter Aufsicht ei­nes Arztes, der Er­fahrung im Gebrauch von antineoplastischen Arzneimit­teln hat, an­ge­wendet werden.

Dosierung

Etwa 30 Minuten vor Beginn jeder Dosis Tem­si­ro­li­mus sollten die Patienten intravenös 25 mg bis 50 mg Di­phen­hy­dra­min (oder ein ähnliches Antihistaminikum) erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Be­handlung mit Torisel sollte so lange fortgeführt werden, bis der Patient keinen klinischen Nutzen mehr von der Therapie hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosierung von Tem­si­ro­li­mus beim fortgeschrittenen RCC beträgt 25 mg, einmal pro Woche über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten als Infusion intravenös gegeben.

Die Be­handlung bei Verdacht auf Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung und/ oder Dosisreduktion der Tem­si­ro­li­mus-Therapie notwendig machen. Wenn eine vermutete Reaktion nicht durch Ver­schieben von Dosen gehandhabt werden kann, kann Tem­si­ro­li­mus in Schritten von 5 mg/Woche re­du­ziert werden.

Mantelzell-Lymphom
Das empfohlene Dosierungsschema von Tem­si­ro­li­mus beim MCL beträgt 175 mg, für 3 Wochen einmal pro Woche über 30 bis 60 Minuten infundiert, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 75 mg, infundiert über 30 bis 60 Minuten. Die Start­do­sis von 175 mg war mit ei­ner signifikanten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden und machte bei der Mehrheit der Patienten eine Dosisreduktion/ -verschiebung notwendig. Der Beitrag der initialen 175 mg-Dosen zur Wirk­samkeit ist derzeit nicht bekannt.

Die Be­handlung bei Verdacht auf Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung und/ oder Dosisreduktion der Tem­si­ro­li­mus-Therapie gemäß den Richtwerten in den nachfolgenden Tabellen notwendig machen. Wenn eine vermutete Reaktion nicht durch das Ver­schieben von Dosen und/ oder optimale me­di­zinische Therapie unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Tem­si­ro­li­mus-Dosis gemäß der nachstehenden Tabelle zu Dosisreduktionen re­du­ziert werden.

Dosisreduktionsniveaus

^a In der klinischen Studie zum MCL waren bis zu 2 Dosisreduktionen pro Patient zulässig.

Tem­si­ro­li­mus-Dosismodifikationen basierend auf der wöchentlichen Bestimmung der ANZ und Thrombozytenzahl

^a Bei ei­ner Erholung auf eine ANZ von ≥ 1,0 x 10⁹/l (1.000 Zel­len/mm³) und eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 10⁹/l (50.000 Zel­len/mm³) sollte die Dosis gemäß der oben stehenden Tabelle auf das nächstnied­ri­gere Dosisreduktionsniveau angepasst werden. Wenn der Patient auf dem neuen Dosisniveau eine ANZ von > 1,0 x 10⁹/l und eine Thrombozytenzahl von > 50 x 10⁹/l nicht aufrechterhalten kann, sollte die nächstnied­ri­gere Dosis gegeben werden, sobald sich die Werte erholt haben.
Abkürzung: ANZ = absolute Neutrophilenzahl.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Patienten
Es ist keine spezifische Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Tem­si­ro­li­mus sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Tem­si­ro­li­mus sollte bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Patienten mit fortgeschrittenem RCC und leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Für Patienten mit RCC und schwerer Le­berfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, die vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 10⁹/l haben, einmal pro Woche 10 mg intravenös, infundiert über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit MCL und leichter Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Tem­si­ro­li­mus soll nicht bei Patienten mit MCL und mäßiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet RCC und MCL keinen relevanten Nutzen von Tem­si­ro­li­mus bei Kindern und Jugendlichen.

Aufgrund von Wirk­samkeitsbedenken, basierend auf den verfügbaren Daten, sollte Tem­si­ro­li­mus nicht bei pädiatrischen Patienten zur Be­handlung von Neuroblastomen, Rhabdomyosarkomen oder hochgradigen Gliomen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Torisel ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die verdünnte Lösung muss über eine intravenöse Infusion verabreicht werden.

Der Inhalt ei­ner Durchstechflasche Konzentrat muss zuerst mit 1,8 ml des mitgelieferten Lösungsmit­tels auf eine Tem­si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tion von 10 mg/ml verdünnt werden. Aus der Tem­si­ro­li­mus-Lösungsmit­tel-Mi­schung (10 mg/ml) entnehmen Sie die erforderliche Men­ge und injizieren diese dann rasch in 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung.

Anweisungen zur Verdünnung und Zu­be­reitung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Tem­si­ro­li­mus, seine Metabolite (einschließlich Si­ro­li­mus), Poly­sor­bat 80 oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Anwendung von Tem­si­ro­li­mus bei Patienten mit MCL mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung.

Die Inzidenz und der Schweregrad von Nebenwirkungen sind dosis­ab­hängig. Patienten, die die Start­do­sis von wöchentlich 175 mg zur Therapie ei­nes MCL erhalten, müssen engmaschig überwacht werden, um über Dosisreduktionen oder -verschiebungen entscheiden zu kön­nen.

Kinder und Jugendliche

Tem­si­ro­li­mus wird für die Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen ei­ner Phase-III-Studie beim RCC kann es bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich Ödemen, Durchfall und Pneumonien, auftreten. Basierend auf den Ergebnissen ei­ner Phase-III-Studie beim MCL kann es bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich Pleuraergüssen, Angstzustände, De­pression, Schlaflosigkeit, Atemnot, Leukopenie, Lymphopenie, Myalgie, Ar­thral­gie, Verlust des Geschmacksinns, Be­nom­men­heit, Infektion der oberen Atemwege, Mukositis und Rhinitis, auftreten.

Eingeschränkte Nierenfunktion/ Nie­ren­ver­sa­gen

Die Ausscheidung von Tem­si­ro­li­mus über die Nieren ist vernachlässigbar; es wurden keine Studien an Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Tem­si­ro­li­mus wurde bei hämodialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Nie­ren­ver­sa­gen (einschließlich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die Tem­si­ro­li­mus aufgrund ei­nes fortgeschrittenen RCC und/ oder bei vorbe­ste­hen­der Niereninsuffizienz erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei der Be­handlung von Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist mit Vorsicht vorzugehen.

Tem­si­ro­li­mus wird vorwiegend über die Le­ber abgebaut. In ei­ner unverblindeten Phase-I-Do­sis­es­ka­la­tionsstudie an 110 Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit normaler oder beeinträchtigter Le­berfunktion waren die Kon­zen­tra­tio­nen von Tem­si­ro­li­mus und sei­nes Metabolits Si­ro­li­mus bei Patienten mit verstärkten Aspartat-Amino­trans­ferase (AST)- oder Bilirubinspiegeln erhöht. Es wird empfohlen, die Spiegel von AST und Bilirubin vor Be­handlungsbeginn mit Tem­si­ro­li­mus und regelmäßig danach zu bestimmen. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Le­berfunktion wurde eine erhöhte Rate von Todesfällen be­ob­ach­tet. Die Todesfälle schlossen solche aufgrund von Krankheitsprogression mit ein; ein kausaler Zusammenhang kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Auf Grundlage der Phase-I-Studie wird für Patienten mit RCC, die zum Ausgangszeitpunkt eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 10⁹/l und eine leichte bis mäßige Le­berfunktionsstörung haben (Gesamtbilirubin bis zum 3-Fachen des oberen Normalwerts [ONW] mit beliebigen AST-Abweichungen, oder gemäß der Definition der Child-Pugh-Klassen A oder B), keine Dosis­an­pas­sung von Tem­si­ro­li­mus empfohlen. Für Patienten mit RCC und schwerer Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-Fache des ONW und beliebigen AST-Abweichungen, oder gemäß der Definition der Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, die zum Ausgangszeitpunkt eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 10⁹/l haben, einmal pro Woche 10 mg intravenös, infundiert über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten (siehe Abschnitt 4.2).

Intraze­re­brale Blutungen

Patienten mit Tumoren im zen­tra­len Nervensystem (ZNS) (primäre ZNS-Tumore oder Metastasen) und/ oder unter ei­ner gerinnungshemmenden Therapie kön­nen unter der Therapie mit Tem­si­ro­li­mus ein erhöhtes Risiko haben, eine intraze­re­brale Blutung (einschließlich tödlichen Ausgangs) zu entwickeln.

Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und An­ämie

Throm­bo­zyto­pe­nie und/ oder Neu­tro­pe­nie der Grade 3 und 4 wurden in der klinischen Studie zum MCL be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Tem­si­ro­li­mus-Therapie, die eine Throm­bo­zyto­pe­nie entwickeln, kön­nen ein hö­he­res Risiko für Blutungen, einschließlich Nasenbluten, aufweisen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Tem­si­ro­li­mus-Therapie, die bei Therapiebeginn eine Neu­tro­pe­nie aufwiesen, kön­nen gefährdet sein, eine febrile Neu­tro­pe­nie zu entwickeln. Fälle von An­ämie wurden bei RCC und MCL berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung des kompletten Blutbildes wird vor Einleiten der Tem­si­ro­li­mus-Therapie sowie anschließend in regelmäßigen Abständen empfohlen.

Infektionen

Die Patienten kön­nen eine Immunsuppression entwickeln und sollten sorgfältig auf das Auftreten von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, hin be­ob­ach­tet werden. Bei Patienten, die zur Be­handlung ei­nes MCL 175 mg/Woche erhielten, waren Infektionen (einschließlich Infektionen der Grade 3 und 4) im Vergleich zu nied­ri­geren Dosen und zu konventioneller Chemotherapie deutlich häufiger. Fälle von Pneumocystis-Pneumonie (PCP), teils mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei Patienten unter Tem­si­ro­li­mus-Therapie berichtet, von denen viele außerdem Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder andere Immunsuppressiva erhalten hatten. Eine PCP-Prophylaxe sollte gemäß dem ge­genwärtigen The­ra­pie­stan­dard bei Patienten erwogen werden, die gleichzeitig Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder andere Immunsuppressiva erhalten müssen.

Katarakte

Bei manchen Patienten, die Tem­si­ro­li­mus in Kombination mit In­ter­fe­ron-α (IFN-α) erhielten, wurden Katarakte be­ob­ach­tet.

Über­emp­find­lich­keits-/ Infusionsreaktionen

Über­emp­find­lich­keits-/ Infusionsreaktionen (einschließlich eini­ger le­bens­be­droh­li­cher und selten tödlich verlaufender Fälle), die Hautrötung, Schmerzen im Brustkorb, Atemnot, Hypotonie, Atemstillstand, Bewusstlosigkeit, Über­emp­find­lich­keit und Anaphylaxie umfassen, aber nicht darauf be­schränkt sind, wurden mit der Anwendung von Tem­si­ro­li­mus in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen kön­nen sehr früh während der ersten Infusion, aber auch bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Die Patienten müssen in der frühen Phase der Infusion überwacht werden, und geeignete unterstützende Maßnahmen müssen zur Verfügung stehen. Die Tem­si­ro­li­mus-Infusion muss bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen werden, und eine geeignete me­di­zinische Versorgung muss erfolgen. Vor der Fortführung der Tem­si­ro­li­mus-Therapie muss bei Patienten mit schwerwiegenden oder le­bens­be­droh­li­ch­en Reaktionen eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Tem­si­ro­li­mus -Infusion eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient mindestens 30 bis 60 Minuten (in Abhängigkeit von der Schwere der Reaktion) nachbe­ob­ach­tet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Be­handlung wieder aufgenommen werden, nachdem ein H₁-Rezeptorantagonist (Di­phen­hy­dra­min oder ein ähnliches Antihistamin) und ein H₂-Rezeptorantagonist (intravenöses Famotidin 20 mg oder intravenöses Ra­ni­ti­din 50 mg) et­wa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Tem­si­ro­li­mus-Infusion gegeben wurde. Die Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kann in Betracht gezogen werden, wobei jedoch deren Wirk­samkeit in dieser Situation noch nicht nachgewiesen wurde. Die Infusion kann dann bei ei­ner nied­ri­geren Flussrate (bis zu 60 Minuten) fortgesetzt werden und sollte innerhalb von 6 Stunden ab dem Zeitpunkt, zu dem Tem­si­ro­li­mus erstmals der 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung zugegeben wurde, abgeschlossen sein.

Da empfohlen wird, Patienten vor Beginn der Tem­si­ro­li­mus-Infusion ein H₁-Antihistaminikum zu geben, sollte Tem­si­ro­li­mus bei Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Antihistaminika oder bei Patienten, die aus anderen me­di­zi­ni­schen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich ana­phy­laktischer/ ana­phy­laktoider Reaktionen, Angioödem, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der oralen Gabe von Si­ro­li­mus in Zusammenhang gebracht.

Hyper­gly­kä­mie/ Glu­ko­seintoleranz/ Diabetes mellitus

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit ei­nem Anstieg der Blutglukosespiegel einhergehen kann. In der klinischen Studie zum RCC, ei­ner Phase-III-Studie zum RCC, berichteten 26 % der Patienten über Hyper­gly­kä­mie als Nebenwirkung. In der klinischen Studie zum MCL, ei­ner Phase-III-Studie zum MCL, berichteten 11 % der Patienten über Hyper­gly­kä­mie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die In­su­lin-Dosis und/ oder die Dosis ei­nes oralen blutzuckersenkenden Wirk­stof­fes erhöht werden oder eine ent­sprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten sollten angewiesen werden, übermäßigen Durst oder eine Zunahme des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonitis, einschließlich fataler Verläufe, die bei Patienten auftraten, die wöchentlich Tem­si­ro­li­mus intravenös erhielten. Einige Patienten, bei denen die Pneumonitis durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Tem­si­ro­li­mus oder eine Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/ oder Antibiotika notwendig, während einige die Be­handlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten. Es wird empfohlen, dass sich Patienten vor Einleitung ei­ner Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus ei­ner radiologischen Ba­sis-Untersuchung durch Computertomographie der Lunge oder Röntgenaufnahme des Brustkorbs unterziehen. Es kön­nen regelmäßige Nachfolgeuntersuchungen in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, die Patienten engmaschig im Hinblick auf klinische Atemwegssymptome zu beobachten und sie darauf hinzuweisen, neu auftretende oder sich verschlechternde Symptome des Atemtrakts unverzüglich zu melden. Sofern sich klinisch signifikante Symptome des Atemtrakts entwickeln, kann die Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus unterbrochen werden, bis die Symptome abgeklungen sind und eine Verbesserung der radiologischen Ergebnisse in Bezug auf Pneumonitis zu verzeichnen ist. Opportunistische Infektionen wie die Pneumocystis-Pneumonie (PCP) sollten bei der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Es kann eine empirische Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/ oder Antibiotika erwogen werden. Für Patienten, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de benötigen, sollte eine PCP-Prophylaxe gemäß dem ge­genwärtigen The­ra­pie­stan­dard erwogen werden.

Hyper­lipid­ämie

Die Anwendung von Tem­si­ro­li­mus war mit Erhöhungen der Serumtriglyceride und des Cholesterins verbunden. In der klinischen Studie 1 zum RCC wurde bei 27 % der Patienten über Hyper­lipid­ämie als Nebenwirkung berichtet. In der klinischen Studie zum MCL wurde bei 9,3 % der Patienten über Hyper­lipid­ämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten ei­ner Be­handlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Wirk­stof­fen notwendig machen. Serumcholesterin und Tri­gly­ceride sollten vor und während der Therapie mit Tem­si­ro­li­mus bestimmt werden. Die bekannte Assoziierung von Tem­si­ro­li­mus mit Hyper­lipid­ämie kann zu ei­ner Prä­dis­po­sition für Myo­kard­infarkt führen.

Wund­hei­lungs­störungen

Die Anwendung von Tem­si­ro­li­mus war mit ei­ner ge­stör­ten Wundheilung verbunden. Daher sollte Tem­si­ro­li­mus im pe­ri­ope­ra­ti­ven Zeitraum mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Malignome

Immunsuppression kann möglicherweise zur Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, führen. Wie bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition ge­genüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-)Strahlung durch das Tragen schützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfak­tor begrenzt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Tem­si­ro­li­mus mit Sunitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Tem­si­ro­li­mus und Sunitinib führte zu ei­ner dosislimitierenden Toxizität. Dosislimitierende Toxizitäten (Grad 3/ 4 erythematöser ma­ku­lo­pa­pu­lö­ser Ausschlag, Gicht/ Ge­we­beentzündung mit stationärer Be­handlungsbedürftigkeit) wurden bei 2 von 3 Patienten der ersten Kohorte ei­ner Phase-I-Studie bei Dosen von 15 mg Tem­si­ro­li­mus intravenös je Woche und Sunitinib 25 mg oral je Tag be­ob­ach­tet (Tage 1 bis 28, gefolgt von ei­ner 2-wöchigen Ruhepause) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-En­zy­me(ACE)-Hem­mern und/ oder Cal­ciumkanalblockern

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tem­si­ro­li­mus mit ACE-Hem­mern (z. B. Ra­mi­pril) und/ oder Cal­ciumkanalblockern (z. B. Am­lo­di­pin) ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, die Tem­si­ro­li­mus zeitgleich mit ei­nem ACE-Hem­mer und/ oder ei­nem Cal­ciumkanalblocker erhalten, kann ein erhöhtes Risiko für angioneurotische Ödeme (einschließlich verzögerter Reaktionen, die 2 Monate nach Therapiebeginn auftreten) be­stehen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Wirkstoffe wie Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifampicin und Jo­han­nis­kraut sind starke Induktoren von CYP3A4/ 5 und kön­nen die gemeinsame Wirkung der aktiven Arzneistoffe, Tem­si­ro­li­mus und sei­nes Metaboliten Si­ro­li­mus, vermindern. Daher sollte bei Patienten mit RCC die fortlaufende Anwendung mit potenziell CYP3A4/ 5-induzierenden Wirk­stof­fen über mehr als 5 bis 7 Tage vermieden werden. Bei Patienten mit MCL wird wegen der hö­he­ren Tem­si­ro­li­mus-Dosis empfohlen, die gemeinsame Anwendung mit CYP3A4/ 5-Induktoren zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Wirkstoffe wie Pro­te­aseinhibitoren (Nelfinavir, Ri­to­na­vir), Antimykotika (z. B. Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), und Nefazodon sind starke CYP3A4-Hem­mer und kön­nen die Blutkon­zentrationen der aktiven Arzneistoffe, Tem­si­ro­li­mus und sei­nes Metaboliten Si­ro­li­mus, erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Be­handlung mit Wirk­stof­fen, die das Potenzial ei­ner starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden. Die gleichzeitige Be­handlung mit Wirk­stof­fen, die ein mäßiges Potenzial ei­ner CYP3A4-Hemmung haben (z. B. Apre­pi­tant, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Ve­ra­pa­mil, Gra­pe­fruitsaft) sollte bei Patienten, die 25 mg Tem­si­ro­li­mus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Tem­si­ro­li­mus erhalten, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Alterna­ti­ve Therapien mit Arzneimit­teln, die kein CYP3A4-Hemmpotenzial haben, sollten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkstoffe, die P-Glykoprotein beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von mTOR-In­hi­bi­toren mit In­hi­bi­toren des P-Gly­ko­pro­teins (P-gp) kann zu ei­nem Anstieg der Blutspiegel der mTOR-In­hi­bi­toren führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tem­si­ro­li­mus mit Arzneimit­teln, die das P-Glykoprotein hemmen, ist Vorsicht geboten. Der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tem­si­ro­li­mus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Impfungen

Immunsuppressiva kön­nen die Im­mun­ant­wort auf eine Impfung beeinflussen. Während ei­ner Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus kann eine Impfung weni­ger wirksam sein. Die Anwendung von Le­bend­impf­stof­fen sollte während der Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: Ma­sern, Mumps, Rö­teln, oraler Polioimpfstoff, Ba­cil­lus Cal­met­te-Guérin (BCG), Gelbfieber, Windpocken und Ty21a-Ty­phusimpfstoffe.

Sonstige Be­stand­tei­le

Etha­nol
Nach erstmaliger Verdünnung des Konzentrates mit 1,8 ml des mitgelieferten Lö­sungs­mit­tels enthält die Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung 35 Vol-% Etha­nol (Al­ko­hol), d. h. bis zu 0,693 g je 25 mg Tem­si­ro­li­mus-Dosis, ent­sprechend 18 ml Bier oder 7 ml Wein je Dosis. Patienten, denen die hö­he­re Tem­si­ro­li­mus-Dosis von 175 mg für die Einleitung ei­ner MCL-Be­handlung verabreicht wird, erhalten bis zu 4,85 g Etha­nol (ent­sprechend 122 ml Bier oder 49 ml Wein je Dosis).

Ein Beispiel für eine Etha­nolexposition basierend auf ei­ner einzelnen täglichen Maximaldosis (siehe Abschnitt 4.2) lautet wie folgt:

• Die Anwendung der hö­he­ren Dosis von 175 mg Tem­si­ro­li­mus zur Erstbehandlung von MCL bei ei­nem Erwachsenen mit ei­nem Gewicht von 70 kg würde ei­ner Exposition von 69,32 mg Etha­nol /kg ent­sprechen, was zu ei­nem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration (BAC) von ungefähr 11,5 mg/100 ml führen kann.

Zum Vergleich: bei ei­nem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Etha­nolmenge in diesem Arzneimit­tel Auswirkungen auf Erwachsene und Jugendliche hat oder dass bei Kindern Auswirkungen wahrnehmbar sind. Bei Neugeborenen und Kleinkindern kön­nen Auswirkungen, z. B. Som­no­lenz, möglich sein.

Der Etha­nolgehalt in diesem Arzneimit­tel sollte bei den folgenden Patientengruppen, bei denen ein hö­he­res Risiko für ethanolbedingte Nebenwirkungen be­steht, sorgfältig berücksichtigt werden:

• Schwangere oder stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6)

• Patienten, die unter Al­ko­holismus leiden.

Dies sollte auch bei Schwangeren, Stillenden, Kindern und Hochrisikogruppen wie z. B. Le­berkranken oder Epileptikern beachtet werden. Der Al­ko­holgehalt in diesem Arzneimit­tel kann die Wirkungen von anderen Arzneimit­teln verändern.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimit­teln, die z. B. Pro­py­len­gly­col oder Etha­nol enthalten, kann zur Akkumulation von Etha­nol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit nied­ri­ger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Der Al­ko­holgehalt in diesem Arzneimit­tel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.7).

Pro­py­len­gly­col
Torisel enthält Pro­py­len­gly­col (siehe Abschnitt 2). Ein Beispiel für eine Pro­py­len­gly­col-Exposition basierend auf ei­ner maximalen Tagesdosis (siehe Abschnitt 4.2) lautet wie folgt:

• Die Anwendung der hö­he­ren Dosis von 175 mg Tem­si­ro­li­mus zur Erstbehandlung von MCL bei ei­nem Erwachsenen mit ei­nem Gewicht von 70 kg würde zu ei­ner Pro­py­len­gly­col-Exposition von 50,33 mg/kg/Tag führen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Le­berfunktion, die ≥ 50 mg/kg/Tag Pro­py­len­gly­col erhalten, ist eine me­di­zinische Überwachung erforderlich, einschließlich ei­ner Messung von osmotischer und/ oder Anionenlücke. Verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Pro­py­len­gly­col zugeschrieben werden, wurden berichtet, z. B. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (aku­te Tubulusnekrose), aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen und Le­berfunktionsstörung.

Eine längere Anwendung von propylenglycolhaltigen Arzneimit­teln sowie die gleichzeitige Anwendung mit anderen Substraten der Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase (z. B. Etha­nol), erhöhen das Risiko für eine Akkumulation und Toxizität von Pro­py­len­gly­col, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion.

Pro­py­len­gly­col-Dosen ≥ 1 mg/kg/Tag kön­nen schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen, während Dosen von ≥ 50 mg/kg/Tag Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen kön­nen und nur im Einzelfall an­ge­wendet werden sollten.

Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Pro­py­len­gly­col bei schwangeren oder stillenden Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung von Tem­si­ro­li­mus mit Sunitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Tem­si­ro­li­mus und Sunitinib führte zu ei­ner dosislimitierenden Toxizität. Dosislimitierende Toxizitäten (Grad 3/ 4 erythematöser ma­ku­lo­pa­pu­lö­ser Ausschlag, Gicht/ Ge­we­beentzündung mit stationärer Be­handlungsbedürftigkeit) wurden bei 2 von 3 Patienten der ersten Kohorte ei­ner Phase-I-Studie bei intravenösen Tem­si­ro­li­mus-Dosen von 15 mg/Woche und oralem Sunitinib 25 mg/Tag be­ob­ach­tet (Tag 1 bis 28, gefolgt von ei­ner 2-wöchigen Therapiepause) (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-En­zy­me(ACE)-Hem­mern und/ oder Cal­ciumkanalblockern

Bei Patienten, die Tem­si­ro­li­mus oder andere mTOR-In­hi­bi­toren zusammen mit ei­nem ACE-Hem­mer (z. B. Ra­mi­pril) und/oder ei­nem Cal­ciumkanalblocker (z. B. Am­lo­di­pin) erhielten, wurde ein ge­häuf­tes Auftreten ei­nes angioneurotischen Ödems (einschließlich verzögerter Reaktionen, die 2 Monate nach Therapiebeginn auftraten) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Die gemeinsame Anwendung von Tem­si­ro­li­mus mit Rifampicin, ei­nem starken CYP3A4/ 5-Induktor, hatte keinen signifikanten Effekt auf die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) von Tem­si­ro­li­mus nach intravenöser Anwendung, ernied­rigte aber die C_max von Si­ro­li­mus um 65 % und die AUC um 56 %, verglichen mit der alleinigen Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus. Daher sollte die gleichzeitige Be­handlung mit Wirk­stof­fen, die das Potenzial ei­ner CYP3A4/ 5-Induktion haben (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifampicin und Jo­han­nis­kraut), vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Die gemeinsame Anwendung von Tem­si­ro­li­mus 5 mg mit Ke­to­con­azol, ei­nem starken CYP3A4-Hem­mer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Tem­si­ro­li­mus-C_max oder -AUC, jedoch erhöhte sich die Si­ro­li­mus-AUC um das 3,1-Fache, und die AUC_sum (Tem­si­ro­li­mus + Si­ro­li­mus) erhöhte sich um das 2,3-Fache verglichen mit der alleinigen Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus. Der Effekt auf den unge­bun­denen An­teil von Si­ro­li­mus wurde nicht bestimmt, jedoch wird erwartet, dass dieser größer ist als der Effekt auf die Kon­zen­tra­tion im Vollblut, da die Bindung an Ery­thro­zy­ten ei­ner Sättigung unterliegt. Dieser Effekt kann bei ei­ner Dosis von 25 mg noch ausgeprägter sein. Sub­stan­zen, die starke In­hi­bi­toren der CYP3A4-Ak­ti­vi­tät sind (z. B. Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol und Nefazodon), erhöhen daher die Si­ro­li­mus-Blutkon­zentration. Die gleichzeitige Be­handlung von Tem­si­ro­li­mus mit diesen Wirk­stof­fen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Be­handlung mit mäßig starken CYP3A4-Hem­mern (z. B. Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil, Clarithromyzin, Ery­thro­my­cin, Apre­pi­tant, Amio­da­ron) sollte bei Patienten, die 25 mg Tem­si­ro­li­mus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Tem­si­ro­li­mus erhalten, vermieden werden.

Cannabidiol (P-gp-In­hi­bi­tor)

Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel anderer mTOR-In­hi­bi­toren während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol vor. In ei­ner Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol mit ei­nem anderen oral verabreichten mTOR-In­hi­bi­tor aufgrund der Hemmung des in­tes­ti­nalen P-gp-Effluxes durch Cannabidiol zu ei­nem Anstieg der Exposition ge­genüber dem mTOR-In­hi­bi­tor um et­wa das 2,5-Fache (sowohl in Bezug auf C_max als auch auf AUC). Tem­si­ro­li­mus erwies sich in vitro als Substrat für P-gp. Cannabidiol sollte zusammen mit Tem­si­ro­li­mus mit Vorsicht, unter engmaschiger Überwachung auf Nebenwirkungen und gegebenenfalls mit Anpassung der Tem­si­ro­li­mus-Dosis an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die durch CYP2D6 oder CYP3A4/ 5 metabolisiert werden

Bei 23 gesunden Probanden wurde die Kon­zen­tra­tion von Desipramin, ei­nem CYP2D6-Substrat, nicht beeinflusst, wenn 25 mg Tem­si­ro­li­mus gleichzeitig an­ge­wendet wurden. Bei 36 Patienten mit MCL, einschließlich 4 langsamer Metabolisierer, wurde der Effekt ei­ner Einmaldosis von 175 mg und 75 mg Tem­si­ro­li­mus auf die CYP2D6-Hemmung untersucht. Eine auf re­du­zierter Probennahme basierende populationspharmakokinetische Analyse wies im Hinblick auf Wechselwirkungen auf keinen klinisch signifikanten Effekt auf die AUC und die C_max des CYP2D6-Substrats Desipramin hin. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung erwartet, wenn Tem­si­ro­li­mus gleichzeitig mit Wirk­stof­fen, die über CYP2D6 metabolisiert werden, an­ge­wendet wird.

Der Effekt ei­ner Dosis von 175 mg oder 75 mg Tem­si­ro­li­mus auf CYP3A4/ 5-Substrate wurde nicht untersucht. In-vitro-Studien an hu­manen Le­bermikrosomen gefolgt von physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen zeigen, dass die Blutkon­zentration, die nach ei­ner 175 mg-Dosis von Tem­si­ro­li­mus erreicht wird, höchstwahrscheinlich zu ei­ner signifikanten Hemmung von CYP3A4/ 5 führt (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Tem­si­ro­li­mus in ei­ner Dosis von 175 mg gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die überwiegend über CYP3A4/ 5 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Bandbreite haben.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die P-Glykoprotein-Substrate sind

In ei­ner In-vitro-Studie hemmte Tem­si­ro­li­mus den Transport von P-Glykoprotein-Substraten (P-gp-Substraten); die IC₅₀ betrug 2 µM. In vivo wurde der Effekt ei­ner P-gp-Hemmung nicht in ei­ner klinischen Studie über Arzneimit­telwechselwirkungen untersucht, kürzlich bekannt gewordene vorläufige Daten ei­ner Phase-I-Studie mit ei­ner Kombination aus Le­na­li­do­mid (Dosis: 25 mg) und Tem­si­ro­li­mus (Dosis: 20 mg) scheinen jedoch die In-vitro-Ergebnisse zu unterstützen und legen ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Er­eignissen nahe. Wenn Tem­si­ro­li­mus zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die P-gp-Substrate sind (z. B. Di­go­xin, Vin­cristin, Colchicin, Da­bi­ga­tran, Le­na­li­do­mid und Paclitaxel), sollte daher auf eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen, die mit den gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln zusammenhängen, geachtet werden.

Amphiphile Wirkstoffe

Bei Ratten wurde Tem­si­ro­li­mus mit ei­ner Phospholipidose in Verbindung gebracht. Bei Mäusen oder Affen, die mit Tem­si­ro­li­mus behandelt wurden, wurde eine Phospholipidose nicht be­ob­ach­tet, noch wurde sie bei Patienten, die mit Tem­si­ro­li­mus behandelt wurden, dokumentiert. Obwohl nicht nachgewiesen wurde, dass für Patienten, die Tem­si­ro­li­mus erhalten, das Risiko ei­ner Phospholipidose be­steht, ist es möglich, dass die gemeinsame Anwendung von Tem­si­ro­li­mus mit anderen amphiphilen Wirk­stof­fen wie z. B. Amio­da­ron oder Statinen zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner amphiphilen Lungentoxizität führen könnte.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Da das Risiko, das bei ei­ner möglichen Exposition während der frühen Schwangerschaft be­steht, unbekannt ist, müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter angewiesen werden, unter der Therapie mit Torisel nicht schwanger zu werden.

Männer mit ei­ner Partnerin im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Torisel eine me­di­zinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Tem­si­ro­li­mus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte Tem­si­ro­li­mus eine Embryo- und Fetotoxizität, die sich bei Ratten und Ka­nin­chen als Sterblichkeit und re­du­ziertes fe­tales Gewicht (mit damit verbundenen Verzögerungen der Skelettknochenbildung) äußerte. Teratogene Effekte (Omphalozele) wurden bei Ka­nin­chen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Das mögliche Risiko für Men­schen ist unbekannt. Während ei­ner Schwangerschaft darf Torisel nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, das Risiko für den Embryo wird durch den erwarteten Nutzen für die Mutter gerechtfertigt. Bei schwangeren Frauen ist der Etha­nolgehalt in diesem Produkt zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Torisel enthält Pro­py­len­gly­col (siehe Abschnitt 4.4). Für Pro­py­len­gly­col wurde bei Tieren oder Men­schen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann jedoch den Fötus erreichen. Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Pro­py­len­gly­col bei schwangeren Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tem­si­ro­li­mus in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Tem­si­ro­li­mus in die Milch wurde tierexperimentell nicht untersucht. Jedoch wird Si­ro­li­mus, der Hauptmetabolit von Tem­si­ro­li­mus, in die Milch säugender Ratten ausgeschieden. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Tem­si­ro­li­mus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.
Bei stillenden Frauen ist der Etha­nolgehalt in diesem Produkt zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Torisel enthält Pro­py­len­gly­col (siehe Abschnitt 4.4). Für Pro­py­len­gly­col wurde bei Tieren oder Men­schen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es wurde jedoch in der Milch nachgewiesen und kann vom gestillten Säugling oral aufgenommen werden. Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Pro­py­len­gly­col bei stillenden Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden.

Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde über eine verminderte Fertilität und eine teil­weise reversible Reduktion der Spermienzahl berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den verfügbaren Evidenzen hat Tem­si­ro­li­mus keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten, die die hö­he­re Dosis von 175 mg Tem­si­ro­li­mus intravenös zur Therapie ei­nes MCL erhalten, kann der Etha­nolgehalt in diesem Arzneimit­tel die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwersten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien unter Tem­si­ro­li­mus be­ob­ach­tet wurden, sind Überempfindlichkeits-/ Infusionsreaktionen (einschließlich eini­ger le­bens­be­droh­li­cher und seltener tödlich verlaufender Fälle), Hyperglykämie/ Glu­ko­seintoleranz, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis), Hyperlipidämie, intrakraniale Blutung, Nie­ren­ver­sa­gen, Darmperforation, Wundheilungsstörung, Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie (einschließlich fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie), Lungenembolie.

Nebenwirkungen (alle Schweregrade), die bei mindestens 20 % der Patienten in den Zulassungsstudien für das RCC und das MCL aufgetreten sind, schließen Anämie, Übelkeit, Ausschlag (umfasst Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag), verminderten Appetit, Ödem, Asthenie, Fatigue, Throm­bo­zyto­pe­nie, Durchfall, Fieber, Nasenbluten, Schleim­haut­entzündung, Stomatitis, Erbrechen, Hyperglykämie, Hypercholesterolämie, Dys­geusie, Juckreiz, Husten, Infektion, Pneumonie, Atemnot ein.

Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Tem­si­ro­li­mus mit IFN-α erhielten, wurden Katarakte be­ob­ach­tet.

Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich Gesichtsödeme, Pneumonie, Pleuraergüsse, Angstzustände, De­pression, Schlaflosigkeit, Atemnot, Leukopenie, Lymphopenie, Myalgie, Ar­thral­gie, Verlust des Geschmacksinns, Be­nom­men­heit, Infektion der oberen Atemwege, Mukositis und Rhinitis, auftreten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur in den klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim RCC, aber nicht in den klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim MCL auftraten, sind: Anaphylaxie, gestörte Wundheilung, Nie­ren­ver­sa­gen mit tödlichem Ausgang und Lungenembolie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur in den klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim MCL, aber nicht in den klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim RCC auftraten, sind: Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie (einschließlich fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie).

Zu wei­te­ren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich bei
bestimmten Reaktionen zu ergreifende Maßnahmen, siehe Abschnitt 4.4.

Nebenwirkungen nach ei­ner Dosierung von 175 mg Tem­si­ro­li­mus pro Woche beim Mantelzell-Lymphom, z. B. Infektionen des Gra­des 3 bis 4 oder Throm­bo­zyto­pe­nie, treten mit ei­ner höheren Wahrscheinlichkeit auf als nach ei­ner Tem­si­ro­li­mus-Dosierung von 75 mg/Woche oder ei­ner kon­ven­tio­nel­len Chemotherapie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom in den Phase-III-Studien berichtet worden sind, sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 1) gemäß Systemor­ganklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Die Häufigkeit wird fol­gen­dermaßen klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad sortiert aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in den klinischen Studien zum RCC (Studie 3066K1-304)
und MCL (Studie 3066K1-305)

a: Ein tödlicher Vorfall
b: Ein tödlich verlaufender Pleuraerguss im nied­rigdosierten Arm (175/25 mg) der MCL-Studie
* Die meisten Nebenwirkungen des NCI-CTC-Schwe­re­gra­des 3 oder höher wurden in klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim MCL be­ob­ach­tet.
** Die meisten Nebenwirkungen aller NCI-CTC-Schweregrade wurden in klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim MCL be­ob­ach­tet.
*** Alle Nebenwirkungen der NCI-CTC-Schweregrade 1 oder 2 wurden in klinischen Studien mit Tem­si­ro­li­mus beim MCL be­ob­ach­tet.
**** Die interstitielle Lungenerkrankung wurde definiert als ein Cluster aus verwandten Er­krankungen (Standardbezeichnungen): interstitielle Lungenerkrankung (n = 6), Pneumonitis^a (n = 7), Alveolitis (n = 1), allergische Alveolitis (n = 1), Lun­gen­fi­bro­se (n = 1) und eosinophile Pneumonie (n = 0).

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet worden sind, sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 2) aufgeführt:

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet worden sind

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Berichte nach Markteinführung
Reaktionen vom Typ ei­nes angioneurotischen Ödems wurden bei manchen Patienten berichtet, die gleichzeitig Tem­si­ro­li­mus und ACE-Hem­mer erhielten.

Es wurden teils mit tödlichem Ausgang verlaufende Fälle von PCP berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In ei­ner Phase-I/ II-Studie wurde 71 Patienten (59 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren und 12 Patienten im Alter von 18 bis 21 Jahren) Tem­si­ro­li­mus in Dosen zwischen 10 mg/m² bis 150 mg/m² verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Die Nebenwirkungen, die vom größten Teil der Patienten berichtet wurden, waren hämatologische (Anämie, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie), metabolische (Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, erhöhte Plasmaspiegel von Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] und Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT]) und den Verdauungstrakt betreffend (Mukositis, Stomatitis, Übelkeit und Erbrechen).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Überdosierung von Tem­si­ro­li­mus. Während Tem­si­ro­li­mus mit wiederholten intravenösen Dosen bis zu ei­ner Höhe von 220 mg/m² bei Patienten mit Nierenzellkarzinom sicher an­ge­wendet wurde, führten 2 Gaben von 330 mg Tem­si­ro­li­mus/Woche bei ei­nem Patienten mit MCL zu ei­ner rektalen Blutung des Schwe­re­gra­des 3 und zu ei­ner Diarrhö des Gra­des 2.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren,
ATC-Code: L01E G01

Wirkmechanismus

Tem­si­ro­li­mus ist ein selektiver In­hi­bi­tor von mTOR (mammalian target of rapamycin). Tem­si­ro­li­mus bindet an ein in­tra­zelluläres Pro­te­in (FKBP-12), und der Pro­te­in/Tem­si­ro­li­mus-Kom­plex bindet an und hemmt die Aktivität von mTOR, welches die Zellteilung kontrolliert. In vitro kann Tem­si­ro­li­mus in hohen Kon­zen­tra­tio­nen (10 bis 20 µM) auch in Abwesenheit von FKBP-12 an mTOR binden und dieses hemmen. Es wurde eine biphasische Dosisantwort der Hemmung des Zellwachstums be­ob­ach­tet. Hohe Kon­zen­tra­tio­nen führten in vitro zu ei­ner vollständigen Hemmung des Zellwachstums, wohinge­gen eine Hemmung nur durch den FKBP-12/Tem­si­ro­li­mus-Kom­plex zu ei­ner et­wa 50 %-igen Abnahme der Zellproliferation führte. Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt bei nanomolaren Kon­zen­tra­tio­nen zu ei­ner Wachstumsverzögerung und bei mikromolaren Kon­zen­tra­tio­nen zu ei­ner Wachstumshemmung in der G₁-Phase bei behandelten Tumorzellen, die durch die selektive Unterbrechung der Translation von Pro­te­inen, die den Zellzyklus regulieren, wie Cykline des D-Typs, c-myc, und Or­ni­thin-Decarboxylase, bedingt wird. Wenn die mTOR-Aktivität gehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung und damit zur Kontrolle der Aktivität der Translationsfak­toren von Pro­te­inen, die die Zellteilung kontrollieren (4E-BP1 und S6K, beide dem mTOR im PI3-Kinase/AKT-Pfad nachgeschaltet), blo­ckiert.

Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklus-Pro­te­ine kann mTOR die Translation von Faktoren, die durch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfak­toren regulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und den angiogenen Faktor vaskulärer endothelialer Wachstumsfak­tor (VEGF) zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Tem­si­ro­li­mus kann daher auch zum Teil von sei­ner Fähigkeit herrühren, die Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der Tumormikroumgebung zu ernied­rigen, wodurch die Entwicklung von Blutgefäßen beeinträchtigt wird.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Nierenzellkarzinom

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tem­si­ro­li­mus zur Be­handlung des fortgeschrittenen RCC wurden in den folgenden 2 ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien untersucht:

Klinische Studie 1 zum RCC
Die klinische Studie 1 zum RCC war eine multizentrische, dreiarmige, ran­do­mi­sier­te unverblindete Phase-III-Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC und 3 oder mehr von 6 vorab definierten prognostischen Risikofak­toren (weni­ger als 1 Jahr von der ersten Di­a­gno­se ei­nes RCC bis zur Ran­do­mi­sie­rung, Karnofsky-Performance-Status 60 oder 70, Hämoglobin weni­ger als die untere Grenze des Normwertes, korrigierter Cal­ciumwert von mehr als 10 mg/dl, Lactatde­hy­dro­ge­nase mehr als das 1,5-Fache der oberen Grenze des Normwertes, mehr als 1 von Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate), Zeit bis Be­handlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des qualitätsadjustierten Überlebens mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomie-Status stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: IFN-α alleine (n = 207), Tem­si­ro­li­mus alleine (25 mg wöchentlich, n = 209) oder die Kombination von IFN-α und Tem­si­ro­li­mus (n = 210).

In der klinischen Studie 1 zum RCC war Tem­si­ro­li­mus 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n = 446 Er­eignisse, p = 0,0078) mit ei­nem statistisch signifikanten Vorteil ge­genüber IFN-α hinsichtlich des primären Endpunktes OS verbunden. Der Tem­si­ro­li­mus-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFN-α-Arm. Tem­si­ro­li­mus war auch mit statistisch signifikanten Vorteilen ge­genüber IFN-α hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und der Rate des klinischen Nutzens verbunden.

Die Kombination von Tem­si­ro­li­mus 15 mg und IFN-α führte nicht zu ei­nem signifikanten Anstieg im Gesamtüberleben, im Vergleich zum IFN-α-Arm. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung (Median 8,4 vs. 7,3 Monate, Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,96, p = 0,6965) als auch für die Endauswertung (Median 8,4 vs. 7,3 Monate, Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,93, p = 0,4902). Die Be­handlung mit der Kombination von Tem­si­ro­li­mus und IFN-α führte zu ei­nem statistisch signifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter unerwünschter Er­eignisse des Gra­des 3 bis 4 (Gewichtsverlust, Anämie, Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Schleim­haut­entzündung), im Vergleich zu den unerwünschten Er­eignissen, die im IFN-α- oder Tem­si­ro­li­mus-Arm be­ob­ach­tet wurden.

In der klinischen Studie 1 zum RCC waren 31 % der mit Tem­si­ro­li­mus behandelten Patienten 65 Jahre oder älter. Bei Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate (95 %-KI 9,9 bis 14,2) mit ei­nem Risikoverhältnis von 0,67 (95 %-KI 0,52 bis 0,87) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN-α behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, betrug das mediane Gesamtüberleben 8,6 Monate (95 %-KI 6,4 bis 11,5) mit ei­nem Risikoverhältnis von 1,15 (95 %-KI 0,78 bis 1,68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN-α behandelt wurden.

Klinische Studie 2 zum RCC
Die klinische Studie 2 zum RCC war eine ran­do­mi­sier­te, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um die Wirk­samkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Tem­si­ro­li­mus bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur Wirk­samkeit war die objektive Ansprechrate ORR. Das OS wurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Tem­si­ro­li­mus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n = 36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11 %) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie; 17 (47 %) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42 %) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen des RCC. 27 (75 %) hatten sich ei­ner Nephrektomie unterzogen. 24 (67 %) hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) = 1 und 12 (33 %) einen ECOG-PS = 0.

Bei Patienten, die wöchentlich mit 25 mg Tem­si­ro­li­mus behandelt wurden, lag das OS bei 13,8 Monaten (95 %-KI: 9,0 bis 18,7 Monate), die ORR betrug 5,6 % (95 %-KI: 0,7 bis 18,7 %).

Mantelzell-Lymphom

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenös verabreichtem Tem­si­ro­li­mus zur Be­handlung des rezidivierenden und/ oder refraktären MCL wurden in der nachstehenden klinischen Phase-III-Studie untersucht.

Klinische Studie zum MCL
Die klinische Studie zum MCL ist eine kontrollierte, ran­do­mi­sier­te, unverblindete, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, in der 2 verschiedene Dosierungsregime von Tem­si­ro­li­mus mit ei­ner Investigator’s-Choice-Therapie bei Patienten mit rezidivierendem und/ oder refraktärem MCL verglichen wurde. In die Studie einschließbar waren Patienten mit MCL, das durch Histologie, Immunophänotyp und Cyclin D1-Analyse bestätigt war und deren Er­krankung rezidivierend und/ oder refraktär war. Die Patienten hatten bereits 2 bis 7 vorhergehende Therapien erhalten, die An­thra­zy­kline, Al­kylantien und Ri­tu­xi­mab sowie eine hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation einschließen konnten. Die Ran­do­mi­sie­rung der Patienten erfolgte in ei­nem 1:1:1-Verhältnis: Tem­si­ro­li­mus intravenös 175 mg (3 nach­ei­nan­der folgende wöchentliche Dosen), gefolgt von wöchentlich 75 mg (n = 54), Tem­si­ro­li­mus intravenös 175 mg (3 nach­ei­nan­der folgende wöchentliche Dosen), gefolgt von wöchentlich 25 mg (n = 54) oder ei­ner Investigator’s-Choice-Mo­notherapie (wie im Protokoll spezifiziert, n = 54). Die Investigator’s-Choice-Therapien enthielten: Gem­ci­ta­bin (intravenös: 22 [41,5 %]), Fludarabin (intravenös: 12 [22,6 %] oder oral 2 [3,8 %]), Chlor­am­bu­cil (oral: 3 [5,7 %]), Cla­dri­bin (intravenös: 3 [5,7 %]), Eto­po­sid (intravenös: 3 [5,7 %]), Cy­clo­phos­pha­mid (oral: 2 [3,8 %]), Tha­li­do­mid (oral: 2 [3,8 %]), Vin­blastin (intravenös: 2 [3,8 %]), Alem­tu­zu­mab (intravenös: 1 [1,9 %]) und Le­na­li­do­mid (oral: 1 [1,9 %]). Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, beurteilt durch eine unabhängige radiologische und onkologische Begutachtung. Sekundäre Endpunkte zur Wirk­samkeit schlossen OS und ORR ein.

Die Ergebnisse der klinischen Studie zum MCL sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Tem­si­ro­li­mus 175/ 75 (Tem­si­ro­li­mus 175 mg wöchentlich über 3 Wochen, gefolgt von wöchentlich 75 mg) führte im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie bei Patienten mit rezidivierendem und/ oder refraktärem MCL zu ei­ner Verbesserung des PFS, die statistisch signifikant war (Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,44; p-Wert = 0,0009). Das mediane PFS der Tem­si­ro­li­mus-175/ 75 mg-Grup­pe (4,8 Monate) war im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Grup­pe (1,9 Monate) um 2,9 Monate verlängert. Das OS war vergleichbar.

Tem­si­ro­li­mus war auch beim sekundären Endpunkt ORR mit ei­nem statistisch signifikanten Vorteil ge­genüber der Investigator’s-Choice-Therapie verbunden. Die Auswertungen von PFS und ORR basieren auf ei­ner verblindeten unabhängigen radiologischen Bewertung des Tumoransprechens nach den In­ter­na­tio­nal-Workshop-Criteria.

^a im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie basierend auf dem Cox-proportionalem Hazard-Modell.
^b Die Krankheitsbewertung basiert auf ei­ner radiologischen Bewertung durch unabhängige Radiologen und ei­ner Bewertung der klinischen Daten durch unabhängige Onkologen.
^c im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie basierend auf dem Log-Rank-Test.
^d nur im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie basierend auf dem Fisher’s-Exact-Test.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n.a. = nicht anwendbar.

Der Be­handlungsarm mit Tem­si­ro­li­mus 175 mg (3 nach­ei­nan­der folgende wöchentliche Dosen), gefolgt von 25 mg wöchentlich führte im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie nicht zu ei­nem signifikanten Anstieg des PFS (Median 3,4 vs. 1,9 Monate, Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,65, KI = 0,39 bis 1,10, p-Wert = 0,0618).

In der klinischen Studie zum MCL gab es bei Berücksichtigung des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, der geographischen Region oder der Krankheitscharakteristika zum Ausgangszeitpunkt hinsichtlich der Wirk­samkeit keinen Unterschied.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner Phase-I/ II-Studie zur Sicherheit und Untersuchung der Wirk­samkeit erhielten 71 Patienten (59 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren und 12 Patienten im Alter von 18 bis 21 Jahren) Tem­si­ro­li­mus als 60-minütige intravenöse Infusion einmal pro Woche in 3-Wochen-Zyklen. In Teil 1 erhielten 14 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit fortgeschrittenen rezidivierenden/ refraktären so­liden Tumoren Tem­si­ro­li­mus in Dosen zwischen 10 mg/m² bis 150 mg/m². In Teil 2 wurde 45 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit rezidivierenden Rhabdomyosarkomen, Neuroblastomen oder hochgradigen Gliomen Tem­si­ro­li­mus in ei­ner wöchentlichen Dosis von 75 mg/m² verabreicht. Die Nebenwirkungen waren grundsätzlich vergleichbar zu denen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Es stellte sich heraus, dass Tem­si­ro­li­mus ineffektiv bei pädiatrischen Patienten mit Neuroblastomen, Rhabdomyosarkomen und hochgradigen Gliomen (n = 52) ist. Bei Patienten mit Neuroblastomen betrug die objektive Ansprechrate 5,3 % (95%-KI: 0,1 bis 26,0). Nach 12 Wochen Be­handlung wurde bei Patienten mit Rhabdomyosarkomen oder hochgradigen Gliomen kein Ansprechen be­ob­ach­tet. Keine der 3 Kohorten traf das Kriterium zum Fortschreiten ins zweite Stadium des Simon-2-Stage-Designs.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen von Torisel-Studien in allen Subgruppen der pädiatrischen Population bei MCL erlassen (siehe Abschnitt 4.2 „Kinder und Jugendliche“).

Resorption

Nach der intravenösen Anwendung ei­ner Einmaldosis von 25 mg Tem­si­ro­li­mus bei Krebspatienten betrug die mittlere C_max im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV = 14 %). Die mittlere AUC im Blut war 1.627 ng•h/ml (CV = 26 %). Bei Patienten, die für 3 Wochen 175 mg wöchentlich, gefolgt von 75 mg wöchentlich, erhielten, betrug in der Woche 1 die geschätzte C_max im Vollblut am Ende der Infusion 2.457 ng/ml und 2.574 ng/ml in der Woche 3.

Verteilung

Tem­si­ro­li­mus zeigt im Vollblut eine polyexponentielle Abnahme der Kon­zen­tra­tio­nen, und die Verteilung kann der bevorzugten Bindung an FKBP-12 in Blutzellen zugeschrieben werden. Die mittlere Dissoziationskonstante (K_d) (± Standardabweichung, SD) der Bindung betrug 5,1 ± 3,0 ng/ml, was die Kon­zen­tra­tion kennzeichnet, bei der 50 % der Bindungsstellen in den Blutzellen besetzt sind. Die Verteilung von Tem­si­ro­li­mus ist dosis­ab­hängig mit ei­ner mittleren maximalen spezifischen Bindung in den Blutzellen von 1,4 mg (10te, 90ste Perzentile: 0,47 mg bis 2,5 mg). Nach der intravenösen Anwendung ei­ner Einmaldosis von 25 mg Tem­si­ro­li­mus war das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen im Vollblut bei Krebspatienten 172 Liter.

Biotransformation

Si­ro­li­mus, ein gleichermaßen wirksamer Metabolit von Tem­si­ro­li­mus, wurde nach intravenöser Gabe beim Men­schen als Hauptmetabolit be­ob­ach­tet. Während der In-vitro-Studien zum Metabolismus von Tem­si­ro­li­mus wurden Si­ro­li­mus, seco-Tem­si­ro­li­mus und seco-Si­ro­li­mus be­ob­ach­tet. Zusätzliche Abbauwege waren Hy­dro­xylierung, Reduktion und Deme­thylierung. Nach ei­ner intravenösen Einmaldosis von 25 mg bei Krebspatienten betrug die AUC für Si­ro­li­mus, haupt­säch­lich wegen der längeren Halbwertszeit von Si­ro­li­mus, das 2,7-Fache der AUC für Tem­si­ro­li­mus.

Elimination

Nach der intravenösen Anwendung ei­ner Einmaldosis von 25 mg Tem­si­ro­li­mus war die mittlere systemische Clearance von Tem­si­ro­li­mus aus Vollblut 11,4 l/h ± SD 2,4 l/h. Die mittleren Halbwertszeiten von Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus betrugen 17,7 bzw. 73,3 Stunden. Nach Anwendung von ¹⁴C-Tem­si­ro­li­mus erfolgte die Exkretion überwiegend über die Faeces mit 78 %, während sich die renale Elimination des Wirk­stoffs und der Metaboliten auf 4,6 % der gegebenen Dosis belief. In den hu­manen Stuhlproben wurden keine Sulfat- oder Glukuronid-Konjugate nachgewiesen, was nahelegt, dass Sulfatierung und Glukuronidierung bei der Ausscheidung von Tem­si­ro­li­mus augenscheinlich nicht als Hauptabbauwege beteiligt sind. Daher wird nicht erwartet, dass Hem­mer dieser Stoffwechselwege die Elimination von Tem­si­ro­li­mus beeinträchtigen.

Die auf ei­ner Modellannahme beruhenden Werte für die Clearance aus dem Plasma nach der Gabe von 175 mg Dosen über 3 Wochen und nachfolgend 75 mg über 3 Wochen deuten für Tem­si­ro­li­mus und den Metaboliten Si­ro­li­mus Talkon­zentrationen von et­wa 1,2 ng/ml bzw. 10,7 ng/ml an.

Für Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus wurde nachgewiesen, dass sie In-vitro-Substrate des P-gp sind.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Hemmung der CYP-Isoformen
In In-vitro-Studien an hu­manen Le­bermikrosomen hemmte Tem­si­ro­li­mus die katalytische Ak­ti­vi­tät von CYP3A4/ 5, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C8. Die Ki-Werte betrugen dabei 3,1, 1,5, 14 bzw. 27 µM.

Die IC₅₀-Werte für die Hemmung von CYP2B6 und CYP2E1 durch Tem­si­ro­li­mus betrugen 48 bzw. 100 µM. Ausgehend davon, dass MCL-Patienten, die die 175 mg-Dosis von Tem­si­ro­li­mus erhalten, eine mittlere C_max-Kon­zen­tra­tion von Tem­si­ro­li­mus von 2,6 µM im Vollblut aufweisen, be­steht bei Patienten, die mit der 175 mg-Dosis von Tem­si­ro­li­mus behandelt werden, die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die Substrate von CYP3A4/ 5 sind (siehe Abschnitt 4.5). Im physiologiebasierten pharmakokinetischen Modell zeigte sich, dass nach 4-wöchiger Be­handlung mit Tem­si­ro­li­mus die AUC von Mi­da­zo­lam auf das 3- bis 4‑fache erhöht sein kann und die C_max auf et­wa das 1,5‑fache, wenn Mi­da­zo­lam innerhalb weni­ger Stunden nach Beginn der Tem­si­ro­li­mus-Infusion eingenommen wird. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Tem­si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tio­nen im Vollblut nach intravenöser Gabe von Tem­si­ro­li­mus die metabolische Ausscheidung von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die Substrate von CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 oder CYP2E1 sind, hemmen.

Spezielle Patientenpopulationen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Tem­si­ro­li­mus sollte bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Tem­si­ro­li­mus wird überwiegend über die Le­ber abgebaut.

Die Pharmakokinetik von Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus wurde in ei­ner unverblindeten Do­sis­es­ka­la­tionsstudie an 110 Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit normaler oder beeinträchtigter Le­berfunktion untersucht. Bei 7 Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (ODWG, Grup­pe D), die die 10-mg-Dosis Tem­si­ro­li­mus erhielten, war die mittlere AUC von Tem­si­ro­li­mus im Vergleich zu 7 Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (ODWG, Grup­pe B) ca. 1,7-mal höher. Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird eine Reduktion der Tem­si­ro­li­mus-Dosis auf 10 mg empfohlen, um Expositionen von Tem­si­ro­li­mus plus Si­ro­li­mus im Blut zu erhalten (mittlere AUC_sum annähernd 6.510 ng·h/ml; n = 7), die annähernd den Spiegeln nach der 25-mg-Dosis (mittlere AUC_sum annähernd 6.580 ng·h/ml; n = 6) bei Patienten mit normaler Le­berfunktion ent­sprechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die AUC_sum von Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus an Tag 8 bei Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion, die 25 mg Tem­si­ro­li­mus erhielten, war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten ohne eingeschränkte Le­berfunktion, die 75 mg erhielten (mittlere AUC_sum leicht: annähernd 9.770 ng·h/ml, n = 13; mäßig: annähernd 12.380 ng·h/ml, n = 6; normal annähernd 10.580 ng·h/ml, n = 4).

Geschlecht, Gewicht, ethnische Zugehörigkeit, Alter
Die Pharmakokinetik von Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus wird durch das Geschlecht nicht signifikant beeinflusst. Hinsichtlich der Exposition wurden beim Vergleich von Daten von kaukasischer mit denen von japanischer oder negrider Population keine relevanten Unterschiede be­ob­ach­tet.

In ei­ner populations-basierten Datenanalyse zur Pharmakokinetik war ein erhöhtes Körpergewicht (zwischen 38,6 und 158,9 kg) mit ei­nem doppelt so hohen Bereich der Si­ro­li­mus-Talkon­zentration im Vollblut verbunden.

Pharmakokinetische Daten zu Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus sind für Patienten bis zum Alter von 79 Jahren verfügbar. Das Alter scheint die Pharmakokinetik von Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus nicht signifikant zu beeinflussen.

Kinder und Jugendliche
Bei der pä­di­atrischen Population war die Clearance von Tem­si­ro­li­mus nied­ri­ger und die Exposition (AUC) höher als bei Erwachsenen. Im Gegensatz dazu war bei den pä­di­atrischen Patienten die Exposition von Si­ro­li­mus gleich stark re­du­ziert, so dass die Nettoexposition, ge­mes­sen durch die Summe der AUCs (AUC_sum) von Tem­si­ro­li­mus und Si­ro­li­mus, mit der bei Erwachsenen vergleichbar war.

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, aber bei Tieren nach Expositionen im oder sogar unterhalb des hu­mantherapeutischen Dosisbereichs auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Vakuolisierung der Pan­kre­as-Inselzellen (Ratte), Degeneration der Hodenkanälchen (Maus, Ratte und Affe), lymphoide Atrophie (Maus, Ratte und Affe), Entzündung unterschiedlicher Zel­len des Kolons/ des Zökums (Affe) und pulmonale Phospholipidose (Ratte).

Durchfall, zusammen mit ei­ner Entzündung unterschiedlicher Zel­len des Zökums oder Kolons, wurde bei Affen be­ob­ach­tet und war mit ei­ner entzündlichen Reaktion verbunden. Dies könnte durch eine Störung der normalen Darmflora bedingt sein.

Generelle entzündliche Reaktionen, auf die eine Erhöhung des Fi­bri­no­gens und der Neutrophilen und/ oder Ver­än­de­run­gen der Serumproteine hinweisen, wurden bei Mäusen, Ratten und Affen be­ob­ach­tet, obwohl in einigen Fällen diese klinisch-pathologischen Ver­än­de­run­gen auf Entzündungen der Haut oder des Intestinums, wie oben erwähnt, zurückgeführt wurden. Bei einigen Tieren gab es keine spezifischen klinischen Befunde oder histologische Ver­än­de­run­gen, die eine Entzündung vermuten lassen.

Tem­si­ro­li­mus war in ei­ner Reihe von In-vitro- (bakterielle reverse Mutation bei Sal­mo­nel­la typhimurium und Esche­ri­chia coli, Vorwärtsmutation bei Maus-Lymphomzellen und Chromosomenaberrationen bei Ova­ri­al­zel­len des chi­nesischen Hams­ters) und In-vivo-Untersuchungen (Maus-Mikronu­cleus-Test) nicht genotoxisch.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Tem­si­ro­li­mus nicht durchgeführt, jedoch war Si­ro­li­mus, der beim Men­schen auftretende Hauptmetabolit von Tem­si­ro­li­mus, in Mäusen und Ratten karzinogen. In den durchgeführten Karzinogenitätsstudien traten die folgenden Effekte bei Mäusen und/ oder Ratten auf: granulozytäre Leukämie, Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom und testikuläres Adenom.

Reduktionen des Hodengewichts und/ oder histologische Schädigungen (z. B. tubuläre Atrophie oder tubuläre Riesenzellen) wurden bei Mäusen, Ratten und Affen be­ob­ach­tet. Bei Ratten traten diese Ver­än­de­run­gen in Zusammenhang mit ei­nem verringerten Gewicht der Nebenor­gane des Sexualtrakts (Nebenhoden, Prostata, Sa­menbläschen) auf. In Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie wurde bei männlichen Ratten über eine verminderte Fertilität und eine teil­weise reversible Reduktion der Spermienzahl berichtet. Die Expositionswerte lagen bei Tieren unterhalb derer, die beim Men­schen nach Gabe klinisch relevanter Tem­si­ro­li­mus-Dosen be­ob­ach­tet wurden.

Konzentrat
Was­ser­freies Etha­nol
all-rac-α-To­co­pherol (E 307)
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)

Lö­sungs­mit­tel
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Ma­cro­gol 400
Was­ser­freies Etha­nol

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Torisel 30 mg Konzentrat darf nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen zugegeben werden. Die direkte Zugabe von Torisel 30 mg Konzentrat zu wässrigen Lö­sungen führt zu ei­nem Ausfällen des Arzneimit­tels.

Verdünnen Sie Torisel 30 mg Konzentrat immer mit 1,8 ml des mitgelieferten Lö­sungs­mit­tels, bevor es zur Infusionslösung gegeben wird. Die Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung darf nur in 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung gegeben werden.

Torisel enthält nach der Verdünnung Poly­sor­bat 80, für das bekannt ist, dass es die Ex­traktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) erhöht. Diese Inkompatibilität muss bei der Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung von Torisel berücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass die Anwendungshinweise in den Abschnitten 4.2 und 6.6 genau befolgt werden.

Infusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC dürfen für die Anwendung von Poly­sor­bat 80-haltigen Zu­be­reitungen nicht verwendet werden, da Poly­sor­bat 80 DEHP aus PVC löst.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
4 Jahre

Nach der ersten Verdünnung von Torisel 30 mg Konzentrat mit 1,8 ml des mitgelieferten Lö­sungs­mit­tels
24 Stunden, wenn es unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert wird.

Nach der wei­te­ren Verdünnung der Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung
6 Stunden, wenn es unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert wird.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach der Verdünnung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Konzentrat
Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) mit Butylgummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff, der mit ei­nem Alu­mi­ni­umring befestigt ist. Inhalt ist 1,2 ml des Konzentrates.

Lö­sungs­mit­tel
Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) mit Butylgummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff, der mit ei­nem Alu­mi­ni­umring befestigt ist. Inhalt ist 2,2 ml des Lö­sungs­mit­tels.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit dem Konzentrat und 1 Durchstechflasche mit dem Lö­sungs­mit­tel.

Während der Handhabung und Zu­be­reitung der Mi­schungen muss Torisel vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.

Torisel enthält nach der Verdünnung Poly­sor­bat 80, daher müssen für die Ver­ab­rei­chung geeignete Materialien verwendet werden (siehe Abschnitt 6.1 und 6.2).

Infusionsbeutel/ Behältnisse, die mit Torisel in Kontakt kommen, müssen aus Glas, Poly­olefin oder Poly­ethy­len sein.

Torisel Konzentrat und Lö­sungs­mit­tel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.

Nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden oder Verfärbungen erkennbar sind. Verwenden Sie eine neue Durchstechflasche.

Verdünnung

Das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung muss vor der Zugabe zur 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung mit dem mitgelieferten Lö­sungs­mit­tel ver­dünnt werden.

Hinweis: Beim MCL werden für jede Dosis über 25 mg mehrere Durchstechflaschen benötigt. Jede Durchstechflasche von Torisel muss gemäß der nachstehenden Anleitung ver­dünnt werden. Die benötigte Men­ge der Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung muss aus jeder der Durchstechflaschen gemeinsam in eine Spritze aufgezogen werden, um eine schnelle In­jektion in 250 ml ei­ner 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung muss visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.

Nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden oder Verfärbungen erkennbar sind.

Zur Zu­be­reitung der Lö­sung muss der nachfolgende zweistufige Prozess unter aseptischen Bedingungen gemäß der lokalen Standards zur Handhabung von zytotoxischen/ zytos­tatischen Arzneimit­teln ausgeführt werden:

SCHRITT 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG MIT DEM MITGELIEFERTEN LÖSUNGSMITTEL

• Ziehen Sie 1,8 ml des mitgelieferten Lö­sungs­mit­tels auf.

• Injizieren Sie die 1,8 ml des Lö­sungs­mit­tels in die Durchstechflasche mit Torisel 30 mg Kon­zen­trat.

• Durchmischen Sie Lö­sungs­mit­tel und Konzentrat durch auf-den-Kopf-stellen der Durchstechflasche gut. Es sollte so lange gewartet werden, bis sich Luftblasen verflüchtigt haben. Die Lö­sung muss klar bis leicht getrübt, farblos bis leicht gelblich und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln sein.

Eine Durchstechflasche Torisel Konzentrat enthält 30 mg Tem­si­ro­li­mus: Wenn die 1,2 ml dieses Konzentrates mit 1,8 ml des mitgelieferten Lö­sungs­mit­tels vermischt werden, wird ein Gesamtvolumen von 3,0 ml erreicht. Die Tem­si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tion beträgt dann 10 mg/ml. Die Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 Stunden stabil.

SCHRITT 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-LÖSUNGSMITTEL-MISCHUNG IN DIE 9 MG/ML (0,9 %) NATRIUMCHLORID-INJEKTIONSLÖSUNG

• Ziehen Sie die benötigte Men­ge der Konzentrat-Lö­sungs­mit­tel-Mi­schung (die 10 mg Tem­si­ro­li­mus/ml enthält), d. h. 2,5 ml für eine Tem­si­ro­li­mus-Dosis von 25 mg, aus der Durchstechflasche auf.

• Injizieren Sie das aufgezogene Volumen rasch in 250 ml ei­ner 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung, um eine aus­reichende Durchmischung sicherzustellen.

Die Mi­schung muss durch auf-den-Kopf-stellen des Beutels oder der Flasche gut durchmischt werden. Zu starkes Schütteln vermeiden, da dies zur Schaumbildung führen kann.

Die fertige ver­dünnte Lö­sung im Beutel oder in der Flasche muss vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die Mi­schung von Torisel mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung muss vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.

Beim MCL werden für jede Dosis über 25 mg mehrere Durchstechflaschen benötigt.

Anwendung

• Die Anwendung der endver­dünnten Lö­sung muss binnen 6 Stunden ab dem Zeitpunkt, zu dem Torisel erstmals der 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung beigegeben wurde, beendet sein.

• Torisel wird einmal pro Woche über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert. Die bevorzugte Methode zur Gewährleistung ei­ner fehlerfreien Anwendung des Arzneimit­tels ist die Verwendung ei­ner Infusionspumpe.

• Geeignete Materialien zur Anwendung müssen verwendet werden, um einen unnötigen Verlust des Arzneimit­tels zu vermeiden und die Ex­traktion von DEHP zu verringern. Die Materialien zur Anwendung müssen aus DEHP- und PVC-freiem Schlauchmaterial mit geeigneten Filtern be­stehen. Für die Anwendung wird ein In-Line-Polyethersul­fon-Filter mit ei­ner Porengröße von nicht mehr als 5 Mikrometer empfohlen, um die Möglichkeit ei­ner Infusion von Partikeln von mehr als 5 Mikrometer Größe zu vermeiden. Wenn das zur Verfügung stehende Set keinen In-Line-Filter enthält, sollte ein Filter am Ende des Sets (also ein Endfilter) hinzugefügt werden, bevor die Mi­schung in die Vene des Patienten fließt. Es kön­nen verschiedene Endfilter mit ei­ner Porengröße zwischen 0,2 Mikrometer und 5 Mikrometer verwendet werden. Die gemeinsame Anwendung ei­nes In-Line- und Endfilters wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.1 und 6.2).

• Torisel enthält nach der Verdünnung Poly­sor­bat 80, daher müssen für die Ver­ab­rei­chung geeignete Materialien verwendet werden (siehe Abschnitt 6.1. und 6.2). Es ist wichtig, dass die Empfehlungen in Abschnitt 4.2 genau befolgt werden.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.