NACOM Retardtabletten

Als Zusatzbehandlung von Morbus Parkinson bei Patienten, bei denen unter Be­handlung mit kon­ven­tio­nel­len, nicht re­tardierten Le­vo­do­pa/Decarboxylasehemmern mo­to­ri­sche Fluktuationen auftraten.

NACOM Re­tard­ta­blet­ten Mit der Nennung von NACOM Re­tard­ta­blet­ten sind beide Ta­blet­tenstärken gemeint. sollten in Verbindung mit anderen Antiparkinsonmit­teln alterna­tiv zu nicht re­tardierten (Standard) Le­vo­do­pa/Decarboxylasehemmer-Präparaten an­ge­wendet werden.

Es liegen weder aus­reichende klinische Er­fahrungen mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten bei nicht mit Le­vo­do­pa oder mit anderen Antiparkinsonmit­teln vorbehandelten Patienten noch bei der Umstellung von der Be­handlung mit NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten auf die Be­handlung mit NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten oder in der Langzeitbehandlung vor.

Hinweis
NACOM Re­tard­ta­blet­ten dienen nicht der Be­handlung medikamentös induzierter extrapyramidal-mo­to­ri­scher Erscheinungen.

NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten/NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten enthalten Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa im Verhältnis 1:4 (NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten: 25 mg Car­bi­do­pa, 100 mg Le­vo­do­pa pro Re­tard­ta­blet­te, NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten: 50 mg Car­bi­do­pa, 200 mg Le­vo­do­pa pro Re­tard­ta­blet­te).
Die Tagesdosis muss sorgfältig durch schrittweise Dosis­an­pas­sung (Dosistitration) ermit­telt werden. Abhängig vom Therapieerfolg kann die Dosis schrittweise titriert werden. Eine um bis zu 30 % hö­he­re Le­vo­do­pa-Dosis kann erforderlich werden. Dabei ist auf das Auftreten oder die Zunahme von Übelkeit oder unwillkürlichen Bewegungen wie Dyskinesien, Chorea und Dystonie zu achten. Bei stärkeren gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden, besonders beim Auftreten zu Beginn der Be­handlung, kön­nen Antiemetika wie Dom­pe­ri­don ge­le­gentlich verabreicht werden (keine Me­to­clo­pra­mid-haltigen Präparate!).

Die Dosierungshöhe und -abstände müssen individuell nach sorgfältiger Prüfung vom Arzt bestimmt werden.

Be­handlungsbeginn
Bei Patienten, die bisher mit nicht re­tardierten Le­vo­do­pa/Decarboxylasehemmer-Präparaten behandelt wurden, sollten zu Beginn der Be­handlung mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten täglich et­wa 10 % mehr Le­vo­do­pa erhalten als bisher. Eine um bis zu 30 % hö­he­re Le­vo­do­pa-Dosis kann erforderlich werden.

Die Dosisabstände sollten verlängert werden und 4 - 12 Stunden betragen.

Dosistitration
Entsprechend dem klinischen Ansprechen kön­nen die Dosen und Dosisabstände erhöht oder verringert werden. Die meisten Patienten sprechen aus­reichend an auf 2 - 8 Re­tard­ta­blet­ten NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten pro Tag, gegeben in Abständen von 4 - 12 Stunden tagsüber, verteilt auf Einzeldosen.
Bei Dosen unterschiedlicher Stär­ken sollte die nied­ri­gere Dosis am Ende des Tages gegeben werden.
Es wird ein Intervall von mindestens 3 Tagen für wei­te­re Dosistitrationen empfohlen.

Erhaltungstherapie
NACOM Re­tard­ta­blet­ten werden in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Dauer der Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

Kombination mit anderen Antiparkinsonmit­teln
Er­fahrungen in der Kombinationsbehandlung mit Anticho­linergika, Do­pa­min­ago­nis­ten und Amantadin sind be­schränkt. Wird eine solche Kombinationsbehandlung angestrebt, kann eine Dosisreduktion der anderen Sub­stan­zen bzw. von NACOM Re­tard­ta­blet­ten notwendig werden.

Be­handlungsende oder –unterbrechung
Patienten sollten sorgfältig be­ob­ach­tet werden, wenn die Gabe von NACOM Re­tard­ta­blet­ten abrupt re­du­ziert oder beendet wird, insbesondere bei Komedikation mit antipsy­chotisch wirkenden Arzneimit­teln.

Es dürfen nur unversehrte, weder zerquetschte noch gebrochene NACOM Re­tard­ta­blet­ten eingenommen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung bestimmt der Arzt. Klinische Er­fahrungen bei Langzeittherapie sind be­schränkt.

Die Einnahme erfolgt am besten 30 Min. vor oder 90 Min. nach den Mahlzeiten mit et­was Flüs­sig­keit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.

NACOM Re­tard­ta­blet­ten dürfen nicht gegeben werden bei

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Le­vo­do­pa, Car­bi­do­pa oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• gleichzeitiger Gabe von nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mern. Diese MAO-Hem­mer müssen spätestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten abgesetzt werden. NACOM Re­tard­ta­blet­ten kön­nen gleichzeitig mit selek­ti­ven MAO-Typ-B-Hem­mern (z. B. Se­le­gi­lin) in der empfohlenen Dosierung angewandt werden.

• verdächtigen, nicht diagnostizierten Haut­ver­änderungen oder ei­nem anamnestisch bekannten Melanom, da Le­vo­do­pa ein malignes Melanom aktivieren kann.

• Eng­win­kel­glau­kom.

NACOM Re­tard­ta­blet­ten sind nicht bestimmt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

NACOM Re­tard­ta­blet­ten sollten nicht gegeben werden bei

• schwerer Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, Bronchialasthma, Nieren-, Le­ber- oder endokriner Er­krankung (z. B. Schilddrüsenüberfunktion, Phäochromozytom) sowie bei ei­nem peptischen Ulcus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte.

• Tachykardien.

• schweren Störungen des hämatopoetischen Systems sowie bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation für Sympathomimetika,

• endogenen und exogenen Psychosen.

Hinweise
Bei der Gabe von NACOM Re­tard­ta­blet­ten an Patienten mit Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie nach durchgemachtem Herzinfarkt ist, wie bei Le­vo­do­pa, Vorsicht geboten. Bei der Einstellung dieser Patienten auf NACOM Re­tard­ta­blet­ten sollte die Herzfunktion in ei­ner Einrichtung mit der Möglichkeit intensivme­di­zinischer Betreuung besonders sorgfältig überwacht werden (Monitoring).

Die Ausscheidung der wirksamen Be­stand­tei­le von NACOM Re­tard­ta­blet­ten in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden kön­nen, weshalb die Flecken in fri­schem Zustand ausgewaschen werden sollten.

Warnhinweise
Nach langjähriger Be­handlung mit Präparaten, die Le­vo­do­pa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen oder sehr rasche Dosisreduzierung von NACOM Re­tard­ta­blet­ten zu ei­nem malignen Le­vo­do­pa-Entzugssyndrom (malignes neuroleptisches Syn­drom mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, psychischen Auffälligkeiten und ei­nem Anstieg der Serum-Krea­tin-Phosphokinase) oder ei­ner akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Le­vo­do­pa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden, v. a. wenn der Patient Neuroleptika erhält.

Bei einigen Patienten wurde unter der Be­handlung mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa ein Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) be­ob­ach­tet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu ei­ner übermäßigen Anwendung des Arzneimit­tels führt. Vor Be­handlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem po­ten­ziellen Risiko der Entwicklung ei­nes DDS gewarnt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und / oder anderen dopaminergen Sub­stan­zen, die Le­vo­do­pa enthalten, einschließlich NACOM Re­tard­ta­blet­ten, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang. Die Überprüfung der Be­handlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Hinweise zur Überwachung der Be­handlung
In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Le­ber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen (später mindestens einmal jährlich).
Bei Herz­in­farkt­anam­nese, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder koronaren Durch­blu­tungs­stö­run­gen sollen regelmäßige, vor allem zu Beginn der Be­handlung häufige, Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Konvulsionen oder Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ärztlich besonders be­ob­ach­tet werden. Patienten mit ei­nem chronischen Weit­win­kel­glau­kom kön­nen behutsam mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten behandelt werden, wenn der in­tra­o­kuläre Druck gut eingestellt ist und regelmäßig kontrolliert wird.
Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Ver­än­de­run­gen und auf Anzeichen ei­ner De­pression mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden. Patienten mit Psychosen oder Psychosen in der Vorgeschichte sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Malignes Melanom: Parkinson-Patienten haben nach epidemiologischen Studien ein et­wa 2 - 6fach erhöhtes Risiko ein malignes Melanom zu entwickeln als die allgemeine Bevölkerung. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf die Parkinson-Er­krankung zurückzuführen ist oder auf andere Faktoren, wie z. B. auf die Arzneimit­tel zur Be­handlung der Er­krankung.
Daher sollten Patienten und Angehörige bzw. Betreuungspersonen angewiesen werden, während der Be­handlung mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten die Haut häufig und regelmäßig auf Anzeichen ei­nes Melanoms zu untersuchen. Im Ideal­fall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch einen Hautarzt durchgeführt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn die nachfolgend genannten Sub­stan­zen gleichzeitig mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten gegeben werden:

Antihypertensiva
Bei Patienten, die Le­vo­do­pa/Decarboxylasehemmer-Präparate zusammen mit Antihypertonika (insbesondere Re­ser­pin-haltige Präparate) erhielten, ist eine symptomatische orthostatische Hypotonie aufgetreten. Daher kann zu Beginn der Be­handlung mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten eine Anpassung der Antihypertonika-Dosis erforderlich werden.

Antidepressiva
Über Nebenwirkungen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Präparaten wurde selten berichtet. Unter kombinierter Therapie mit Se­le­gi­lin und Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa kann eine massive orthostatische Hypotonie auftreten, die nicht allein auf Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa zurückzuführen ist. Bezüglich Patienten, die MAO-Hem­mer erhalten, wird auf die ent­sprechenden Ausführungen in Abschnitt 4.3 Ge­gen­anzeigen verwiesen.

Anticho­linergika
Anticho­linergika kön­nen die Resorption und damit die Wirk­samkeit von NACOM Re­tard­ta­blet­ten bei Patienten beeinträchtigen.

Kombination mit anderen Antiparkinsonmit­teln
Anticho­linergika, Do­pa­min­ago­nis­ten und Amantadin kön­nen zusammen mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten gegeben werden. Eine Dosis­an­pas­sung von NACOM Re­tard­ta­blet­ten kann erforderlich werden, wenn diese Arzneimit­tel zusätzlich zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten verordnet werden. Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Antiparkinsonmit­teln wurden nicht durchgeführt. Zur Interaktion mit Anticho­linergika siehe oben.
Andere Arzneimit­tel
Antipsy­chotisch wirksame Arzneimit­tel, wie z. B. Phenothiazine, Butyrophenone und Ris­peri­don kön­nen die therapeutische Wirkung von Le­vo­do­pa beeinträchtigen, ebenso auch Iso­ni­azid. Eine verminderte Anti-Parkinson-Wirkung von Le­vo­do­pa unter Phe­ny­toin, Pa­pa­verin und Opi­o­iden wurde berichtet. Patienten sollten sorgfältig auf das Ausbleiben des therapeutischen Ansprechens be­ob­ach­tet werden. Die gleichzeitige Einnahme von NACOM Re­tard­ta­blet­ten mit Sympathomimetika kann deren Wirkung so verstärken, dass die Dosis re­du­ziert werden sollte.

Die Anwendung von NACOM mit Sub­stan­zen, die zu ei­ner Do­pa­min-Ve­rarmung führen (z. B. Re­ser­pin oder Te­tra­be­na­zin) oder anderen Arzneimit­teln, von denen bekannt ist, dass sie einen Mo­noamin-Speicher-entleerenden Effekt haben, wird nicht empfohlen.

Da Le­vo­do­pa mit bestimmten Ami­no­säu­ren interferiert, kann bei ei­ner proteinreichen Ernährung die Le­vo­do­pa-Resorption beeinträchtigt sein. Da Car­bi­do­pa eine Wirkungsabschwächung von Le­vo­do­pa durch Pyri­do­xin verhindert, kön­nen NACOM Re­tard­ta­blet­ten Patienten gegeben werden, die zusätzlich Pyri­do­xin (Vi­ta­min B₆) einnehmen.

Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa bei gleichzeitiger Einnahme von NACOM Re­tard­ta­blet­ten mit Ant­azida liegen nicht vor.
Die gleichzeitige Einnahme Ei­sensul­fat-haltiger oder Ei­sengluconat-haltiger Arzneimit­tel kann zu ei­ner verminderten Bioverfügbarkeit von NACOM Re­tard­ta­blet­ten führen.

Laboruntersuchungen
Es kön­nen verschiedene labordia­gnos­tische Messungen gestört sein:

• Bestimmung von Ka­te­chol­aminen, Krea­tinin, Harnsäure, Glu­ko­se, alkalischer Phos­phatase, SGOT, SGPT, LDH, Bilirubin und Blutharn­stoff-N.

• Ernied­rigtes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serum-Glu­ko­se und Urinbefunde (Leukozyten, Bak­te­rien und Blut) wurden be­ob­ach­tet.

• falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert).

• falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glu­ko­se-Oxidase-Methode.

• falsch-positiver Coombs-Test (zu ei­ner hämolytischen An­ämie kam es dabei nur äußerst selten).

Hinweis
Vor Narkosen mit Halothan, Cyclopro­pan und anderen Sub­stan­zen, die das Herz ge­genüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss das Präparat wenigstens 8 Stunden vorher abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opi­oi­de zur Anwendung kommen.
Wenn die Therapie vorübergehend unterbrochen wird, sollte die übliche Tagesdosis wieder eingenommen werden, sobald der Patient wieder orale Arzneimit­tel nehmen kann.

Schwangerschaft
Über mögliche Risiken durch dieses Arzneimit­tel in der Schwangerschaft liegen unzureichende Daten vor. Das Arzneimit­tel führte in präklinischen Untersuchungen zu pathologischen Ver­än­de­run­gen an inneren Organen und Skelett beim Ka­nin­chen.

NACOM Re­tard­ta­blet­ten sollten in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Es ist jedoch im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Absetzen der Therapie mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Er­krankung möglicherweise zu ei­ner ernst­haf­ten Gefährdung der Patientin kommen kann.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff Car­bi­do­pa in die Muttermilch übergeht. In ei­ner Studie mit ei­ner stillenden Mutter mit Parkinsonscher Er­krankung wurde die Ausscheidung von Le­vo­do­pa in die Muttermilch be­ob­ach­tet.
Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa hemmen die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Be­handlung mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Da NACOM Re­tard­ta­blet­ten auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kön­nen, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzung ausgesetzt sein könnten. In der­ar­ti­gen Fällen sollte auch eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit mäßigen bis starken mo­to­ri­schen Fluktuationen wurden keine auf die Retardformulierung be­schränkten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Dyskinesien (abnormale, unwillkürliche Bewegungen) waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen. Die Häufigkeit von Dyskinesien war unter NACOM Re­tard­ta­blet­ten et­was höher als unter NACOM 100 mg/25 mg Ta­blet­ten bzw./NACOM 250 mg/25 mg Ta­blet­ten durch die Verminderung der „off“-Zeit (die durch NACOM Re­tard­ta­blet­ten re­du­ziert wird) zugunsten von „on“-Zeit (die manchmal mit Dyskinesien assoziiert ist).

Andere häufig gemeldete Nebenwirkungen (> 1 %) waren: Übelkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Schwindel, Chorea, Mundtro­ckenheit, Alpträume, Dystonien, Schläfrigkeit (einschließlich sehr selten auftretender übermä­ßi­ger Tagesmüdigkeit und Schlafattacken), Schlaflosigkeit, De­pression, Asthenie, Erbrechen, Appetitlosigkeit.

In klinischen Studien und seit Markteinführung wurden außerdem die folgenden Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig: >10 %, Häufig: > 1 % - <10 %, Gelegentlich: > 0,1 % - < 1 %, Selten: > 0,01 % - < 0,1 %, Sehr selten < 0,01 %, Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, einschließlich Einzelfälle

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Sehr häufig: Harn­wegs­in­fek­tio­nen

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Gelegentlich: Gewichtsverlust

Psychiatrische Er­krankungen
Gelegentlich: Erregung, Angst, Orientierungsstörungen
Selten: psy­chotische Zustandsbilder wie Wahnideen und paranoide Gedankenbildung, depressive Verstimmungen u. U. mit Suizidtendenzen
Nicht bekannt: Do­pa­min-Dysregulationssyndrom

Das Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch des dopaminergen Arzneimit­tels bei Verwendung hö­he­rer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von mo­to­ri­schen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien (siehe auch Abschnitt 4.4) führen.

Im­puls­kon­troll­störungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang kön­nen bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten oder anderen dopaminergen Sub­stan­zen, die Le­vo­do­pa enthalten, einschließlich NACOM Re­tard­ta­blet­ten, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: =n-off-Phänomene (Wechsel von Beweglich- und Unbeweglichkeit), Kopf­schmerzen, Par­äs­the­sien (z.B. Kribbeln und Einschlafen der Glieder)
Gelegentlich: verminderte geistige Leistungsfähigkeit, Bewegungs- und extrapyramidal-mo­to­ri­sche Störungen, Synkope
Selten: malignes neuroleptisches Syn­drom

Augenerkrankungen
Selten: Verschwommensehen

Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzklopfen

Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Re­gu­la­tions­stö­run­gen (Blutdruckabfall beim Wechsel der Körperlage) einschließlich hypotensiver Episoden
Selten: Flushing

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Häufig: Atemnot

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie
Gelegentlich: Bauchschmerzen,
Selten: dunkler Speichel

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria
Selten: Alopezie, Angioödem, dunkler Schweiß, Pruritus, Haut­aus­schlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Mus­kel­krämpfe

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Selten: dunkler Urin

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Brustschmerzen
Gelegentlich: Gang­stö­run­gen
Selten: Abgeschlagenheit

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen
Gelegentlich: Fallneigung

Andere unter Le­vo­do­pa oder Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa berichtete Nebenwirkungen umfassen:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.3 Ge­gen­anzeigen)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Agra­nu­lo­zy­to­se, Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Gewichtszunahme

Psychiatrische Er­krankungen
Zähneknirschen, Demenz, Euphorie

Er­krankungen des Nervensystems
Aktivierung ei­nes latenten Horner-Syn­droms, Ataxie, bitterer Geschmack, Konvulsionen, Ohnmachtsgefühl, verstärkter Tremor der Hände, Taubheitsgefühl, angeregte Stimmung

Augenerkrankungen
Ble­pha­ro­spas­mus, Pu­pil­len­er­wei­te­rung, Diplopie, Blickkrämpfe (okulogyre Krisen)

Herzerkrankungen
kardiale Arrhythmien

Gefäßerkrankungen
Hitzegefühl, Hypertonie, Phlebitis

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
unregelmäßige Atmung, Heiserkeit

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Zungenbrennen, Entwicklung ei­nes Duodenalulcus, Dys­pha­gie, Flatulenz, abdominale Blutungen, Schluckauf, Speichelfluss

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Henoch-Schoenlein-Purpura, ver­mehrtes Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelzucken, Trismus

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Harninkontinenz, Harnretention

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Priapismus

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Ödeme, Mattigkeit, Schwäche

Untersuchungen
Siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

a) Symptome ei­ner Überdosierung
Die Symptome ei­ner Überdosierung ent­sprechen den in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Die Therapiemaßnahmen bei aku­ter Überdosierung mit NACOM Re­tard­ta­blet­ten ent­sprechen weitgehend denen bei Überdosierung mit Le­vo­do­pa, außer dass Pyri­do­xin nicht wirksam ist.
Bei aku­ter Überdosierung von NACOM Re­tard­ta­blet­ten sind neben ei­ner sofortigen Magenspülung eine intensivme­di­zinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz- und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien kön­nen die Anwendung von Anti­ar­rhyth­mika, wie z. B. Beta-Re­zep­to­ren­blo­ckern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyse-Er­fahrungen vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmit­tel
ATC-Code: N04BA10

NACOM Re­tard­ta­blet­ten sind eine Kombination von Car­bi­do­pa, ei­nem Decarboxylasehemmer, mit der Ami­no­säu­re Le­vo­do­pa, der metabolischen Vorstufe von Do­pa­min.

Le­vo­do­pa mildert die Symptome der Parkinsonschen Krankheit dadurch, dass es im Gehirn zu Do­pa­min, das bei diesen Patienten in geringeren Men­gen vorhanden ist, decarboxyliert wird (Substitutionstherapie). Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Le­vo­do­pas bereits in extraze­re­bralen Organen decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Men­gen ins Gehirn.

Durch das extrazerebral gebildete Do­pa­min und die aus ihm entstehenden adrenergen Sub­stan­zen sind zahlreiche Nebenwirkungen gas­tro­in­tes­ti­naler und kardiovaskulärer Art bei der Mo­notherapie mit Le­vo­do­pa bedingt.

Durch gleichzeitige Gabe des Decarboxylasehemmers Car­bi­do­pa wird die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Dosis Le­vo­do­pa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Mo­notherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gas­tro­in­tes­ti­na­len und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden somit weitgehend vermieden.

NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten:
Die Pharmakokinetik von NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten wurde an Parkinson-Patienten untersucht. Die Gabe von NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten 2-mal täglich in Gesamtdosen von 50 bis 150 mg Car­bi­do­pa, 200 bis 600 mg Le­vo­do­pa pro Tag über 3 Monate (offen, nicht kontrollierte Studie), führte zu kei­ner Kumulation von Le­vo­do­pa im Plasma.

NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten:
Die Pharmakokinetik von NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten wurde an jüngeren (23‑45 Jahre) und älteren (55 – 76 Jahre) gesunden Probanden untersucht. Der Vergleich der pharmakokinetischen Parameter ergab, dass die Bioverfügbarkeit und die Plasmakon­zentrationen bei älteren Patienten nach Gabe von NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten im Durchschnitt höher waren. Die mittlere Anflutungszeit betrug bei NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten et­wa 2 Stunden, bei NACOM 100 mg/25 mg Ta­blet­ten 0,75 Stunden. Der mittlere Plasmaspitzenspiegel lag unter NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten um 60 % (bezogen auf die Dosis) nied­ri­ger als unter NACOM 100 mg/25 mg Ta­blet­ten und die In-vivo-Resorptionsdauer von NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten betrug 4 - 6 Stunden. Der Plasmaspiegel von Le­vo­do­pa schwankte in diesen Studien unter NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten in ei­nem geringeren Umfang als unter NACOM 100 mg/25 mg Ta­blet­ten.
Da die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa aus NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten verglichen mit NACOM 100 mg/25 mg Ta­blet­ten nur 70 % beträgt, ist die tägliche Le­vo­do­pa-Dosis aus der Re­tard­ta­blet­te in der Regel höher als aus schnellfreisetzenden Darreichungsformen.

Es gab keinen Hinweis auf eine zu schnelle oder unkontrollierte Wirk­stoff­frei­set­zung. Es ist nicht bekannt, ob oder in welchem Maße die Resorption durch proteinreiche Ernährung beeinflusst wird.

In Gegenwart von Car­bi­do­pa wird die Bildung von Do­pa­min gehemmt. Die Bildung von 3-O-Me­thyl­do­pa wird zum Hauptabbauweg. Bei der wei­te­ren Metabolisierung von Do­pa­min entstehen sekundäre Metaboliten wie 3,4‑Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA). Die Wiederfindungsraten von Le­vo­do­pa, Do­pa­min, DOPAC und HVA im Urin über 24 Stunden betrugen 0,53 %, 4,24 %, 32 % und 25,9 % der verabreichten Dosis. Le­vo­do­pa wird zu 6 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

50 % ei­ner oralen Dosis von 50 mg Car­bi­do­pa werden durchschnittlich im Urin ausgeschieden, 34 % werden in den Faeces gefunden. Dies deutet auf eine inkomplette Absorption hin. Die Wiederfindungsrate unveränderten Car­bi­do­pas nach oraler Gabe betrug durchschnittlich 10,2 % der verabreichten Dosis. Drei Hauptmetaboliten wurden im Urin gefunden.

Die zugrunde gelegten Durchschnittstagesdosen beim Men­schen betragen 100 mg Car­bi­do­pa und 1 g Le­vo­do­pa, das sind et­wa 2 mg Car­bi­do­pa und 20 mg Le­vo­do­pa pro kg Körpergewicht.

a) Akute Toxizität

Car­bi­do­pa
Die orale LD₅₀ von Car­bi­do­pa beträgt 1.750 mg/kg bei erwachsenen weib­li­chen Mäusen, 4.810 mg/kg bei jungen erwachsenen weib­li­chen und 5.610 mg/kg bei jungen erwachsenen männlichen Ratten. Die aku­te orale Toxizität von Car­bi­do­pa ist bei entwöhnten Ratten und erwachsenen Ratten ähnlich, die Verbindung erweist sich jedoch für die jungen Ratten als toxischer. Die toxischen Anzeichen (Ptose, Ataxie und Abnahme der Ak­ti­vi­tät) waren bei Mäusen und Ratten vergleichbar. Bei Mäusen wurde noch Bra­dyp­noe festgestellt. Der Tod trat gewöhnlich über Nacht ein, ge­le­gentlich erst nach 12 Tagen.

Le­vo­do­pa
Die orale LD₅₀ von Le­vo­do­pa reicht von 800 mg/kg bei jungen noch nicht geschlechtsreifen männlichen und weib­li­chen Ratten bis 2.260 mg/kg bei herangewachsenen weib­li­chen Ratten. Toxische Zeichen waren: Lautäußerungen, Reizbarkeit, Erregbarkeit, Ataxie sowie verstärkte Ak­ti­vi­tät, der nach 1 bis 2 Stunden eine verminderte Ak­ti­vi­tät folgte. Der Tod trat gewöhnlich - frühestens nach 30 Minuten - über Nacht ein, ge­le­gentlich erst nach 5 Tagen.

Kombination von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa
Die orale LD₅₀ verschiedener Kombinationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa reicht bei Mäusen von 1930 mg/kg bei ei­nem Verhältnis von 1:1 bis zu 3270 mg/kg bei ei­nem Verhältnis von 1:3. Diese Men­gen sind die Summe der Einzeldosen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa. Andere Testkon­zentrationen über 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) veränderten die beim Verhältniswert 1:3 gefundene LD₅₀ nicht merklich. Die VerhäItniswerte 1:3 und darüber waren weni­ger toxisch als die 1:1- und 1:2-Relationen. Toxizitätsanzeichen waren aufgestellte Schwänze, Piloarrrektion, Ataxie, Tränenfluss und verstärkte Ak­ti­vi­tät. Klonische Konvulsionen und erhöhte Reizbarkeit traten bei Dosen von 1500 mg/kg und höher auf. Bei Dosen von 4120 mg/kg und höher kam es zum Anschwellen des Kopfes und zu Tremor des ganzen Körpers. Der Tod trat bei Gaben von 4120 und 5780 mg/kg nach 30 Minuten bis 24 Stunden, bei Dosen von 2940 mg/kg spätestens nach 12 Tagen ein.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Car­bi­do­pa
Chronische orale Toxizitätsuntersuchungen von Car­bi­do­pa wurden ein Jahr lang an Affen und 96 Wochen an Ratten mit Dosen von 25 mg bis 135 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei den Affen konnten keine arzneimit­telbedingten Wirkungen festgestellt werden. Bei den Ratten wurden in allen Dosierungsgruppen einige Fälle von Schwächeerscheinungen be­ob­ach­tet. Das durchschnittliche Gewicht der Rattennieren war in der höchsten Dosierungsgruppe signifikant höher als das bei den ent­sprechenden Kontrolltieren, obwohl sich weder makroskopische noch mikroskopische Ver­än­de­run­gen fanden, die als Ursache dafür hätten gelten kön­nen. Es zeigten sich keine auf die Be­handlung zurückzuführenden histologischen Ver­än­de­run­gen. Car­bi­do­pa beeinflusste bei der 96 Wochen andauernden Untersuchung an Ratten weder die Art noch das Auftreten von Neoplasmen.

Car­bi­do­pa hatte bei Hunden einen Pyri­do­xinmangel zur Folge, der durch die zusätzliche Gabe von Pyri­do­xin kompensiert wurde. Abgesehen vom Pyri­do­xinmangel bei Hunden zeigte Car­bi­do­pa keine Anzeichen ei­ner Toxizität, die mit Hydrazinen in Zusammenhang stehen.

Kombination von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa
Drei verschiedene Dosiskombinationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa, die 54 Wochen lang Affen und 106 Wochen lang Ratten oral verabreicht wurden, zeigten, dass die physischen Hauptwirkungen auf die pharmakologische Ak­ti­vi­tät der Sub­stan­zen zurückzuführen waren. Die untersuchten Dosierungen waren (Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa) 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Dosierungen von 10/20 mg/kg/Tag hatten keine sichtbaren physischen Effekte zur Folge.

Bei Affen konnte man mit Dosierungen von 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag Hyperaktivität feststellen, die unter der hö­he­ren Dosis 32 Wochen lang anhielt. Mit der Dosierung von 10/50 mg/kg/Tag verringerte sich bei Fortdauer der Untersuchung die Hyperaktivität; nach der 14. Woche war sie nicht mehr vorhanden. Störungen der Muskelkoordination und Schwäche waren unter der Dosis von 10/100 mg/kg/Tag bis zur 22. Woche zu beobachten. Pathologisch-anatomische Untersuchungen zeigten keine morphologischen Ver­än­de­run­gen.

Ratten, die 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag erhielten, wiesen eine Verlangsamung der normalen Ak­ti­vi­tät auf und zeigten eine anomale Körperhaltung. Die hö­he­re Dosis verursachte exzessive Salivation. Die Körpergewichtszunahme war vermindert.

Organuntersuchungen ließen bei zwei Ratten, die 26 Wochen lang 10/100 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine sehr leichte Hypertrophie der azinösen Zel­len der Unterkieferdrüsen erkennen. Unter kei­ner Dosis wurden histomorphologische Ver­än­de­run­gen nach 54 bzw. 106 Wochen festgestellt. Hypertrophie der azinösen Zel­len der Speicheldrüse wurde bei Ratten be­ob­ach­tet, die mit hö­he­ren Dosen der Kombination für kürzere Zeitabschnitte und mit Le­vo­do­pa allein behandelt wurden.

c) Repro­duktionstoxikologie

Car­bi­do­pa
In Ratten beeinflusste die perorale Ver­ab­rei­chung von Car­bi­do­pa in Dosen von 30, 60 oder 120 mg/kg/Tag weder das Paarungsverhalten noch die Fruchtbarkeit oder das Überleben des Nachwuchses. Die höchste genannte Dosis verursachte eine geringfügige Verringerung der Gewichtszunahme bei männlichen Tieren. Car­bi­do­pa, verabreicht an Mäuse und Ka­nin­chen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag, zeigte kei­nerlei Anzeichen teratogener Wirkungen.

Le­vo­do­pa
Le­vo­do­pa verursachte bei Gaben von 125 und 250 mg/kg/Tag viszerale Missbildungen und Ver­än­de­run­gen des Skeletts bei Ka­nin­chen.

Kombination von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa
Mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa‑Kombinationen, verabreicht in Dosen von 25/250 bis 100/500 mg/kg/Tag, war bei Mäusen kein Hinweis auf Missbildungen festzustellen; bei Ka­nin­chen hinge­gen traten Deformationen am Skelett bzw. viszerale Missbildungen auf, die quantitativ und qualitativ denen unter der alleinigen Gabe von Le­vo­do­pa ähnlich waren.

Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 10/20, 10/50 oder 10/100mg/kg/Tag, hatten weder auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten noch auf das Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Jungen irgendwelche nach­tei­li­gen Auswirkungen.

d) Mutagenität

Car­bi­do­pa
Car­bi­do­pa wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Car­bi­do­pa erwies sich im mikrobiellen Mutagenitästest als nicht mutagen.

Le­vo­do­pa
Le­vo­do­pa wurde nicht getestet, da es sich um eine na­tür­li­cherweise vorhandene Substanz handelt.

e) Kanzerogenität

Car­bi­do­pa
In Ratten ergab die perorale Ver­ab­rei­chung von Car­bi­do­pa während 96 Wochen in den Dosierungen 25, 45 oder 135 mg/kg/Tag hinsichtlich der Mortalität und der Kanzerogenität keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontroll-Tieren.

Kombination von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa
Ratten erhielten peroral Kombinationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa während 106 Wochen in Dosen von 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Hinsichtlich der Mortalität, des Auftretens von Neo­pla­sien sowie deren Art ergaben sich keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontroll-Tieren.

NACOM 100 mg/25 mg Re­tard­ta­blet­ten:
Hypro­lo­se, Poly[(E)-but-2-en­säu­re-co-vi­nyl­ace­tat] (0,05:1), Ma­gne­si­um­stea­rat und Farb­stoff Ei­sen(III)-oxid (E172).

NACOM 200 mg/50 mg Re­tard­ta­blet­ten:
Hypro­lo­se, Poly[(E)-but-2-en­säu­re-co-vi­nyl­ace­tat] (0,05:1), Ma­gne­si­um­stea­rat, Farb­stof­fe Ei­sen(III)-oxid (E172) und Chi­no­lin­gelb (E104).

Nicht zutreffend

3 Jahre

Keine.

100 Re­tard­ta­blet­ten

Klinikpackung: 30 Re­tard­ta­blet­ten

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.