Aromasin®, 25 mg überzogene Tablette

Aro­masin ist angezeigt für die adjuvante Be­handlung ei­nes Östrogenrezeptor-positiven, invasiven frühen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen.

Aro­masin ist angezeigt für die Be­handlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit na­tür­li­cher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung. Bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptor-Status ist die Wirk­samkeit nicht belegt.

Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen
Die empfohlene Dosierung von Aro­masin beträgt 1 Ta­blet­te (ent­sprechend 25 mg Exe­mes­tan) und sollte einmal täglich, vorzugsweise nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Be­handlung mit Aro­masin bis zum Abschluss der 5-jährigen, kombinierten, sequenziellen, adjuvanten Hormontherapie (Tamoxifen gefolgt von Aro­masin) bzw. bis zum Auftreten ei­nes Tumorrezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Be­handlung mit Aro­masin so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tu­mor­er­kran­kung ersichtlich ist.

Bei Le­ber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Eine Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• prämenopausale Frauen, schwangere oder stillende Frauen.

Aro­masin soll nicht bei Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus an­ge­wendet werden. Daher soll, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Bestimmung der
LH-, FSH- und Östrogen-Werte bestätigt werden.

Aro­masin soll nur mit Vorsicht bei Patientinnen mit Störungen der Le­ber- oder Nierenfunktion an­ge­wendet werden.

Aro­masin enthält Sucro­se und soll nicht an Patientinnen mit ei­nem der seltenen erblichen Krankheitsbilder ei­ner Fruc­to­se-Intoleranz, ei­ner Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder ei­ner Sucrase-Iso­maltase-Insuffizienz verabreicht werden.

Aro­masin enthält Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, das allergische Reaktionen (möglicherweise vom verzögerten Typ) auslösen kann.

Aro­masin verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung und nach sei­ner Anwendung wurden eine Verringerung der Knochendichte (BMD, Bone Mineral Density) sowie eine erhöhte Frakturrate be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Zu Beginn ei­ner adjuvanten Therapie mit Aro­masin sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko eine Be­handlung auf Grundlage der Bewertung der mineralischen Knochengesundheit, basierend auf aktuellen klinischen Richtlinien und klinischer Praxis durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Er­krankung sollte die Knochendichte nach in­di­vi­du­el­ler Entscheidung bestimmt werden. Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Be­handlung ei­nes durch Aro­masin verursachten Verlusts an Knochendichte vorliegen, sollten mit Aro­masin behandelte Patientinnen sorgfältig überwacht werden, und bei Risikopatienten sollte eine Osteoporosebehandlung oder –prophylaxe eingeleitet werden.

Vor Be­handlungsbeginn mit ei­nem Aro­matasehemmer sollten aufgrund der hohen Prävalenz ei­ner schweren Mangelerscheinung bei Frauen mit frühem Mammakarzinom Routinemessungen der 25-Hy­dro­xy-Vi­ta­min-D-Blutspiegel in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vi­ta­min-D-Mangel sollten eine Nahrungsergänzung mit Vi­ta­min D erhalten.

Die Anwendung von Aro­masin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Aro­masin als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist
nahezu „natri­umfrei“.

In vitro wurde nachgewiesen, dass dieses Arzneimit­tel durch Cytochrom P 450 CYP3A4 und Aldoketoreduktasen (siehe Abschnitt 5.2) metabolisiert wird und andere wichtige CYP-Isoenzyme nicht hemmt. In ei­ner klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP3A4 durch Ke­to­con­azol keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exe­mes­tan. Wahrscheinlich katalysiert CYP3A4 einen untergeordneten Abbauweg bei der Verstoffwechselung von Exe­mes­tan.

In ei­ner Therapiestudie zur Interaktion von Rifampicin, ei­nem potenten CYP3A4-Induktor in ei­ner Dosis von 600 mg täglich und Exe­mes­tan 25 mg/Tag wurde die AUC von Exe­mes­tan um 54 % und die C_max um 41 % re­du­ziert. Da die klinische Relevanz dieser Interaktion bisher nicht untersucht wurde, könnte die Gabe von CYP3A4-induzierenden Sub­stan­zen, wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z. B. Phe­ny­toin oder Car­bama­ze­pin) oder pflanz­lichen Arzneimit­teln, die Hy­pe­ri­cum per­fora­tum (Jo­han­nis­kraut) enthalten, die Wirk­samkeit von Aro­masin reduzieren.

Aro­masin darf nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster besitzen. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Aro­masin mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimit­teln vor.

Aro­masin darf nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimit­teln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Aro­masin aufheben.

Schwangerschaft
Für Aro­masin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien haben reproduktionstoxikologische Eigenschaften aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aro­masin ist daher bei schwangeren Frauen kon­tra­in­di­ziert.

Stillzeit
Es ist unbekannt, ob Exe­mes­tan in die Muttermilch übergeht. Aro­masin darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.

Frauen in der Perimenopause/ Frauen, die schwanger werden kön­nen
Bis zum vollständigen Eintritt der Postmenopause muss der Arzt Frauen, die schwanger werden kön­nen (einschließlich Frauen in der Perimenopause und Frauen, bei denen die Postmenopause erst vor Kurzem eingetreten ist), auf die Notwendigkeit ei­ner effektiven Kon­tra­zep­ti­on hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Exe­mes­tan hat mäßige Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Exe­mes­tan wurde über Be­nom­men­heit, Som­no­lenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass, falls dies eintritt, ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Fahren ei­nes Kraftfahrzeugs erforderlichen physischen und/ oder mentalen Fä­higkeiten beeinträchtigt sein kön­nen.

Aro­masin wurde in allen klinischen Studien mit der Standarddosis von 25 mg/Tag generell gut vertragen; die aufgetretenen Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark.

Die Abbruchrate wegen unerwünschter Er­eignisse lag bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom unter adjuvanter Therapie mit Aro­masin nach adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen bei 7,4 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hit­ze­wal­lun­gen (22 %), Ge­lenk­schmer­zen (18 %) und Erschöpfung (16 %).

Die Abbruchrate wegen unerwünschter Er­eignisse lag bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bei 2,8 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hit­ze­wal­lun­gen (14 %) und Übelkeit (12 %).

Die meisten Nebenwirkungen können mit den normalen pharmakologischen Folgen ei­nes Östrogenentzugs erklärt werden (z. B. Hit­ze­wal­lun­gen).

Nachfolgend sind die aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems

Er­krankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Psychiatrische Er­krankungen

Er­krankungen des Nervensystems

Gefäßerkrankungen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

Untersuchungen

⁽*⁾ Einschließlich Ge­lenk­schmer­zen und weni­ger häufig Schmerz in ei­ner Extremität, Osteoarthrose, Rückenschmerzen, Ar­thri­tis, Muskelschmerzen und Ge­lenk­stei­figkeit
^(**) Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde selten über Throm­bo­zyto­pe­nie und Leukopenie berichtet. Bei et­wa 20 % der Patientinnen ist unter Aro­masin ein ge­le­gentlicher Abfall der Lym­pho­zy­tenwerte be­ob­ach­tet worden. Davon besonders betroffen waren Patientinnen mit ei­ner bereits be­ste­henden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lym­pho­zy­ten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine ent­sprechende Zunahme an Vi­rus­in­fek­tio­nen be­ob­ach­tet. Derartige Effekte wurden bei Patientinnen, die in Studien mit frühem Mammakarzinom behandelt wurden, nicht be­ob­ach­tet.
^(***) Häufigkeit berechnet nach der 3/X-Regel.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von im Voraus definierten Nebenwirkungen und Er­krankungen in der Studie mit frühem Mammakarzinom (Intergroup Exe­mes­tane Study, IES), die, unabhängig von ei­nem Kausalzusammenhang, bei Patientinnen während und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung berichtet wurden.

In der IES-Studie lag die Häufigkeit von ischämischen kardialen Er­eignissen im Exe­mes­tan-Arm bei 4,5 % und im Tamoxifen-Arm bei 4,2 %. Für jedes einzelne kardiovaskuläre Er­eignis, einschließlich Hypertonie (9,9 % vs. 8,4 %), Myo­kard­infarkt (0,6 % vs. 0,2 %) oder Herzinsuffizienz (1,1 % vs. 0,7 %) wurde kein signifikanter Unterschied be­ob­ach­tet.

In der IES-Studie kam es unter Exe­mes­tan häufiger zu ei­ner Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3,7 % vs. 2,1 %).

In ei­ner wei­te­ren ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie wurden postmenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom über 24 Monate mit Exe­mes­tan (n = 73) oder Placebo (n = 73) behandelt. Hierbei kam es unter Exe­mes­tan zu ei­nem durchschnittlichen Abfall der Plasma-HDL-Cholesterin-Werte um 7 bis 9 % im Vergleich zu ei­nem 1%igen Anstieg unter Placebo. Das Apolipoprotein A1 war in der Exe­mes­tan-Grup­pe ebenfalls um 5 bis 6 % ernied­rigt ge­genüber 0 bis 2 % unter Placebo. Die Auswirkungen auf die anderen untersuchten Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Tri­gly­ze­ride, Apolipoprotein B und Lipo­pro­te­in A) waren in den beiden Be­handlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Im Vergleich zu Tamoxifen traten in der IES-Studie im Be­handlungsarm mit Exe­mes­tan mehr Magengeschwüre auf (0,7 % vs. < 0,1 %). Die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exe­mes­tan erhielt nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika als Begleitmedikation und/ oder hatte eine Ulkusanamnese.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien mit Aro­masin erhielten gesunde weibliche Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg/Tag und Frauen in der Postmenopause mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 600 mg/Tag. Beide Dosierungen sind gut vertragen worden. Die Einzeldosis von
Aro­masin, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hätte, ist beim Men­schen bisher nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden sind nach peroraler Gabe von Aro­masin Todesfälle beim 2.000- bis 4.000-Fachen der beim Men­schen empfohlenen Dosis, bezogen auf m² Körperoberfläche, aufgetreten. Bei Überdosierung von Aro­masin ist kein spezifisches Gegenmit­tel bekannt. Die Be­handlung von Überdosierungserscheinungen erfolgt symptomorientiert und schließt unterstützende Maßnahmen, regelmäßige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen und eine genaue Beobachtung der Patientin ein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: steroidaler Aro­matasehemmer; antineoplastische Substanz
ATC-Code: L02BG06

Wirkmechanismus
Exe­mes­tan ist ein irreversibler steroidaler Aro­matasehemmer und gleicht in sei­ner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion.

Bei Frauen in der Postmenopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Ge­we­ben. Dabei werden An­dro­gene durch das Enzym Aro­matase in Östrogene umgewandelt. Der Östrogenentzug durch Aro­matasehemmung stellt daher eine wirksame und spezifische Maßnahme zur Be­handlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Die Serumöstrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen werden beginnend mit ei­ner Dosis von 5 mg Aro­masin p. o. signifikant unterdrückt, bei täglichen Dosen zwischen 10 und 25 mg wird der Serumöstrogenspiegel um mehr als 90 % gesenkt. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu ei­ner Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98 %.

Exe­mes­tan hat kei­nerlei gestagene oder östrogene Wirkung. Die bei hohen Dosen be­ob­ach­tete leichte androgene Wirkung ist im Wesentlichen auf den 17-Hy­dro­xy-Androsten­dion-Metaboliten zurückzuführen. Als wei­te­ren Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere an der Steroidsynthese beteiligte En­zy­me zeigte Aro­masin, bei täglicher Mehrfachdosierung, keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrindenhormone Kortisol und Aldosteron, vor oder nach ACTH-Stimulation ge­mes­sen.

Während ei­ner Therapie mit Aro­masin ist es folglich auch nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralkortikoide zu substituieren. Selbst bei nied­rigen Dosen konnte eine nicht dosis­abhängige leichte Erhöhung der LH- und FSH-Serumspiegel be­ob­ach­tet werden: Dieser Effekt ist jedoch für die pharmakologische Grup­pe nicht unerwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis ei­ner auch bei postmenopausalen Frauen von Östrogenen gesteuerten Rückkoppelung an das Hypothalamus-Hypophysen-System mit der Folge ei­ner reaktiven Erhöhung von Go­na­do­tro­pinen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Adjuvante Be­handlung des frühen Mammakarzinoms
In ei­ner multizentrischen ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie (IES) erhielten 4.724 postmenopausale Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder Östrogenrezeptor-Status-unbekanntem, primärem Mammakarzinom, die unter ei­ner adjuvanten Tamoxifen-Therapie über 2 bis 3 Jahre ohne Krankheitszeichen waren, randomisiert 2 bis 3 Jahre entweder Aro­masin (25 mg/Tag) oder 20 bis 30 mg Tamoxifen/Tag bis zum Abschluss ei­ner insgesamt 5‑jährigen Hormonbehandlung.

Nachbeobachtung der IES (52-Monate-Median)
Nach ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von ca. 30 Monaten und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von et­wa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass, nach ei­ner 2‑ bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Be­handlung, die sequenzielle Therapie mit Aro­masin mit ei­ner klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Be­handlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Aro­masin während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko ei­nes Mammakarzinomrezidivs um 24 % verringerte (Hazard Ratio 0,76; p = 0,00015). Der positive Effekt von Exe­mes­tan ge­genüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder ei­ner vorangegangenen Chemotherapie.

Darüber hinaus verringerte Aro­masin signifikant das Risiko ei­nes kon­tra­la­te­ralen Mammakarzinoms (Hazard Ratio: 0,57; p = 0,04158).

In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich mit Tamoxifen (262 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exe­mes­tan (222 Todesfälle) ab (Hazard Ratio: 0,85; Log-rank-Test: p = 0,07362). Dies ent­sprach ei­ner 15%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exe­mes­tan. Nach ei­ner Adjustierung ent­sprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatztherapie und die Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten) wurde mit 23 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exe­mes­tan im Vergleich mit Tamoxifen be­ob­ach­tet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben: 0,77; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0069).

IES-Nachbeobachtung (52-Monate-Median): Wichtigste Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei allen Patientinnen (intention to treat population) und den Östrogenrezeptor-positiven (ER⁺) Patientinnen.

In ei­ner wei­te­ren Analyse der Patientenpopulation mit Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das nicht adjustierte Gesamtüberleben 0,83 (Log-rank-Test: p = 0,04250), was ei­ner klinisch und statistisch signifikanten 17%igen Verringerung des Sterberisikos ent­spricht.

Die Ergebnisse ei­ner IES-Knochen-Substudie zeigten, dass es bei Frauen, die nach 2 bis 3 Be­handlungsjahren mit Tamoxifen anschließend mit Aro­masin weiterbehandelt wurden, zu ei­nem leichten Verlust an Knochendichte kommt. In der Gesamtstudie war die be­ob­ach­tete therapiebedingte Frakturhäufigkeit bei den Patientinnen, die Aro­masin erhielten, in den 30 Be­handlungsmonaten höher als unter Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %; p = 0,038).

Die Ergebnisse ei­ner IES-Endometri­um-Substudie weisen darauf hin, dass bei den mit Aro­masin behandelten Patientinnen nach 2 Be­handlungsjahren die Dicke des Endometri­ums um median 33 % abgenommen hat ge­genüber keinen sichtbaren Veränderungen bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen. Nach Be­handlungsbeginn mit Aro­masin nor­ma­li­sierte (< 5 mm) sich in 54 % der Fälle eine zuvor be­ob­ach­tete Verdickung des Endometri­ums wieder.

Nachbeobachtung der IES (87-Monate-Median)
Nach ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von ca. 30 Monaten und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von et­wa 87 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass nach ei­ner 2‑ bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Be­handlung die sequenzielle Therapie mit Exe­mes­tan mit ei­ner klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Be­handlung verbunden war. Die Ergebnisse zeigten, dass Aro­masin während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko ei­nes Mammakarzinomrezidivs signifikant um 16 % verringerte (Hazard Ratio: 0,84; p = 0,002).

Insgesamt war der positive Effekt von Exe­mes­tan ge­genüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder ei­ner vorangegangenen Chemo- oder Hormontherapie. In einigen Subgruppen mit kleinen Fallzahlen blieb die statistische Signifikanz nicht erhalten. Diese zeigten einen Trend zugunsten von Exe­mes­tan bei Patienten mit mehr als 9 positiven Knoten oder vorangegangener CMF-Chemotherapie. Bei Patienten mit unbekanntem Nodalstatus, anderer vorheriger Chemotherapie sowie bei unbekanntem/ fehlendem Status vorheriger Hormontherapie wurde ein statistisch nicht signifikanter Trend zugunsten von Tamoxifen be­ob­ach­tet.

Zusätzlich verlängerte Exe­mes­tan signifikant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,82; p = 0,00263) und Überleben ohne Re­zi­dive von Metastasen (Hazard Ratio: 0,85; p = 0,02425).

Aro­masin verringerte auch das Risiko von kon­tra­la­te­ralem Brustkrebs, obwohl der Effekt in dieser be­ob­ach­teten Studienperiode nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,74; p = 0,12983). In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch Exe­mes­tan (373 Todesfälle) verglichen mit Tamoxifen (420 Todesfälle) bei ei­ner Hazard Ratio von 0,89 (Log-rank-Test: p = 0,08972) be­ob­ach­tet, ent­sprechend ei­ner 11%igen Verringerung des Todesrisikos zugunsten von Exe­mes­tan. Nach Adjustierung hinsichtlich der im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (z. B. ER-Status, Nodalstatus, vorherige Chemotherapie, Anwendung von HRT und Bis­phos­pho­na­ten) wurde eine statistisch signifikante 18%ige Verringerung des Sterberisikos (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben: 0,82; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0082) durch Exe­mes­tan im Vergleich zu Tamoxifen in der gesamten Studienpopulation be­ob­ach­tet.

In ei­ner zusätzlichen Analyse für eine Subgruppe von Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem oder ‑unbekanntem Status betrug die nicht adjustierte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,86 (Log-rank-Test: p = 0,04262), ent­sprechend ei­ner klinisch und statistisch signifikanten 14%igen Verringerung des Sterberisikos.

Die Ergebnisse ei­ner Knochensubstudie deuten darauf hin, dass nach ei­ner 2- bis 3‑jährigen Tamoxifen-Be­handlung die nachfolgende 2- bis 3-jährige Therapie mit Exe­mes­tan den Knochenschwund während der Be­handlung erhöht (mittlere prozentuale Veränderung zur Eingangsuntersuchung der Knochendichte [bone mineral density, BMD] nach 36 Monaten: ‑ 3,37 [Wirbelsäule], - 2,96 [gesamte Hüfte] bei Exe­mes­tan und - 1,29 [Wirbelsäule], - 2,02 [gesamte Hüfte] bei Tamoxifen). Jedoch gab es bei beiden Grup­pen bis zum Ende der 24‑monatigen Beobachtungsperiode nach Ende der Be­handlung minimale Unterschiede in den Änderungen der Knochendichte ge­genüber der Eingangsuntersuchung, wobei der Tamoxifen-Arm geringfügig größere finale Verringerungen der Knochendichte an allen Stellen aufwies (mittlere prozentuale Veränderung ge­genüber der Eingangsuntersuchung der Knochendichte [BMD] nach 24 Monaten nach Be­handlung: - 2,17 [Wirbelsäule], - 3,06 [gesamte Hüfte] bei Exe­mes­tan und - 3,44 [Wirbelsäule], - 4,15 [gesamte Hüfte] bei Tamoxifen).

Die Anzahl der gesamten Frakturen, die während der Be­handlung und der Nachbeobachtung berichtet wurden, war in der Exe­mes­tan-Grup­pe signifikant höher als unter Tamoxifen (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), aber es wurde keine Differenz bei der Anzahl an osteoporotisch klassifizierten Frakturen festgestellt.

Nachbeobachtung der IES (119-Monate abschließend)
Nach ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von ca. 30 Monaten und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von et­wa 119 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass nach ei­ner 2- bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Be­handlung die sequenzielle Therapie mit Exe­mes­tan Pfizer mit ei­ner klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Be­handlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Exe­mes­tan Pfizer während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko ei­nes Mammakarzinomrezidivs um 14 % verringerte (Hazard Ratio: 0,86; p = 0,00393). Der positive Effekt von Exe­mes­tan ge­genüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder ei­ner vorangegangenen Chemotherapie.

Zusätzlich verlängerte Exe­mes­tan signifikant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,83, p <0,00152) und das fernmetastasenfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,86, p = 0,02213). Exe­mes­tan Pfizer verringerte auch das Risiko von kon­tra­la­te­ralem Brustkrebs, obwohl der Effekt nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,75, p = 0,10707).

In der gesamten Studienpopulation war das Gesamtüberleben zwischen den beiden Grup­pen nicht statistisch unterschiedlich, mit 467 Todesfällen (19,9 %) in der Exe­mes­tan- und 510 Todesfällen (21,5 %) in der Tamoxifen-Grup­pe (Hazard Ratio 0,91, p = 0,15737, keine Anpassung für multiple Tests). Für eine Subgruppe von Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem oder ‑unbekanntem Status betrug die nicht adjustierte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,89 (Log-rank-Test: p = 0,07881) in der Exe­mes­tan- im Vergleich zur Tamoxifen-Grup­pe.

Nach ei­ner Adjustierung ent­sprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatztherapie und die Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten) wurde mit 14 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exe­mes­tan im Vergleich mit Tamoxifen be­ob­ach­tet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,86; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0257).

Eine nied­ri­gere Inzidenz anderer primärer Krebserkrankungen an anderen Stellen (d. h. nicht der Brust) wurde bei mit Exe­mes­tan behandelten Patienten im Vergleich zu nur mit Tamoxifen behandelten Patienten be­ob­ach­tet (9,9 % im Vergleich zu 12,4 %).

In der Hauptstudie mit medianer Nachbeobachtung von 119 Monaten bei allen Teilnehmern (0 bis 163,94) und medianer Dauer der Exe­mes­tan-Be­handlung von 30 Monaten (0 bis 40,41) wurde eine Inzidenz von Knochenfrakturen bei 169 (7,3 %) Patienten in der Exe­mes­tan- im Vergleich zu 122 (5,2 %) Patienten in der Tamoxifen-Grup­pe berichtet (p = 0,004).

Be­handlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Prüfung nach „peer review” zeigte Aro­masin, in ei­ner Dosierung von 25 mg/Tag, ge­genüber ei­ner Hormontherapie mit Megestrolace­tat eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zum Eintritt der Progression (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Be­handlung (TTF) bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Progression, nach oder während Tamoxifen-Gabe, entweder als adjuvante Therapie oder Primärbehandlung (First-line-Therapie) des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums.

Resorption
Nach oraler Anwendung von Aro­masin wird Exe­mes­tan schnell resorbiert. Der Dosisanteil, der aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert wird, ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Men­schen ist nicht bekannt, sie ist jedoch, vermutlich durch einen intensiven First-pass-Effekt, limitiert. Ein ähnlicher Effekt bedingte eine absolute Bioverfügbarkeit von 5 % bei Ratten und Hunden. Nach ei­ner Einzeldosis von 25 mg werden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml nach 2 Stunden erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Exe­mes­tan, nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert, beträgt ca. 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear, und die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 h. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 90 % und ist kon­zentrationsunabhängig. Exe­mes­tan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.

Nach wiederholter Gabe kommt es zu kei­ner nennenswerten Akkumulation.

Elimination
Am Abbau von Exe­mes­tan ist das CYP3A4-Isoenzym beteiligt, welches die Methylgruppe in Position 6 von Exe­mes­tan oxidiert, sowie die Aldoketoreduktase, welche die 17-Keto­gruppe von Exe­mes­tan re­du­ziert. Anschließend werden die Redoxprodukte konjugiert. Die Clearance von Exe­mes­tan beträgt ca. 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit. Die Metaboliten sind inaktiv bzw. die Aro­matasehemmung ist geringer als durch die Muttersubstanz. Der An­teil, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt 1 %. Innerhalb 1 Woche wurden mit dem Urin und den Faeces gleiche Men­gen (40 %) von ¹⁴C-markiertem Exe­mes­tan ausgeschieden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Alter
Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Aro­masin und dem Alter der Patientinnen wurde nicht be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die systemische Exposition ge­genüber Exe­mes­tan war bei Patientinnen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.
Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exe­mes­tan wird keine Dosis­an­pas­sung für erforderlich gehalten.

Le­berfunktionsstörung
Die Exposition ge­genüber Exe­mes­tan war bei Patientinnen mit mäßigen oder schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zwei- bis dreimal höher als bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exe­mes­tan wird keine Dosis­an­pas­sung für erforderlich gehalten.

Toxikologische Studien
Die Ergebnisse aus toxikologischen Langzeituntersuchungen an Ratten und Hunden waren generell mit der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Exe­mes­tan zu erklären und schlossen Auswirkungen auf die Reproduktions- und akzessorischen Organe ein.
Andere toxikologische Wirkungen (auf Le­ber, Nieren oder das Zentralnervensystem) waren nur bei Expositionen zu beobachten, die als aus­reichend weit über der maximalen menschlichen Exposition liegend betrachtet werden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Mutagenität
Exe­mes­tan war nicht genotoxisch in Bak­te­rien (Ames-Test), an V79-Zel­len des chi­nesischen Hams­ters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Obwohl Exe­mes­tan in vitro klastogen auf Lym­pho­zy­ten wirkte, war es nicht klastogen in zwei In-vivo-Studien.

Reproduktionstoxikologie
Aro­masin zeigte eine em­bryotoxische Wirkung bei Ratten und Ka­nin­chen bei systemischen Expositionspiegeln, die mit denen beim Men­schen bei 25 mg/Tag vergleichbar waren. Es gab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Kanzerogenität
In ei­ner 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an weib­li­chen Ratten wurden keine therapieassoziierten Tumoren festgestellt. Bei den männlichen Ratten wurde die Studie wegen des Auftretens le­taler chronischer Nephropathien in der 92. Woche abgebrochen.

In ei­ner 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurde bei beiden Geschlechtern bei der mittleren und der hohen Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Häufigkeitszunahme von Le­bertumoren festgestellt. Dies wird mit ei­ner Induktion mikrosomaler Le­ber­enzyme erklärt, ei­ner Erscheinung, die bei Mäusen, jedoch nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurde. Weiterhin wurde eine Zunahme der Häufigkeit von renal-tubulären Adenomen bei den männlichen Mäusen unter der hohen Dosierung (450 mg/kg/Tag) festgestellt. Diese Ver­än­de­run­gen werden als art- und geschlechtsspezifisch eingestuft und traten bei ei­ner Dosis auf, die der 63‑fachen therapeutischen Humandosis ent­spricht. Keine dieser Ver­än­de­run­gen wird als klinisch relevant für mit Exe­mes­tan behandelte Patientinnen eingestuft.

Ta­blet­tenkern:
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid, Cros­po­vi­don (Typ A), Hypro­mel­lo­se, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), Man­ni­tol (Ph. Eur.), mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph. Eur.), Poly­sor­bat 80

Ta­blet­tenüberzug:
Hypro­mel­lo­se, Poly(vi­nylalkohol), Si­me­ti­con Emul­sion 30 %, Ma­cro­gol 6000, Sucro­se, leichtes basisches Ma­gne­si­um­car­bo­nat, Ti­tan­di­oxid (E 171) und Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 218), Al­kyl(C₁₄ - C₁₈)(te­tra­de­ca­noat/ pal­mi­tat/ stea­rat), Tal­kum, Car­nau­ba­wachs

Druck­tin­te:
Etha­nol, Schel­lack, Ei­sen­oxi­de und -hy­dro­xi­de (E 172) und Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Packungen mit 15, 20, 30, 90, 100 (N3) und 120 (AP) überzogenen Ta­blet­ten
in Blisterpackungen (Alu­mi­ni­um-PVDC/ PVC-PVDC)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.