TOVIAZ®

TOVIAZ wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Be­handlung von erhöhter Harnfrequenz und/oder imperativem Harndrang und/oder Dranginkontinenz, wie sie bei dem Syn­drom der überaktiven Blase vorkommen kön­nen.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.

Die volle Wirk­samkeit der Be­handlung wurde nach 2 bis 8 Wochen be­ob­ach­tet. Daher wird empfohlen, den individuellen Be­handlungserfolg nach 8 Wochen zu überprüfen.

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Le­berfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hem­mer erhalten, beträgt die Tageshöchstdosis von TOVIAZ 4 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion
Aus der folgenden Tabelle sind die Empfehlungen für die Tagesdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion mit und ohne gleichzeitige Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A4-Hem­mern (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.2) ersichtlich.

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung ist TOVIAZ kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TOVIAZ bei Kindern unter ei­nem Alter von 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TOVIAZ bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten werden einmal täglich mit et­was Flüssigkeit eingenommen und unzerkaut geschluckt. TOVIAZ kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen Erdnuss oder Soja oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Harnretention

• Magenretention

• Nicht aus­reichend behandeltes oder unbehandeltes Eng­win­kel­glau­kom

• Myasthenia gravis

• Schwere Einschränkung der Le­berfunktion (Child‑Pugh‑Klasse C)

• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hem­mern bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Einschränkung der Le­ber- oder Nierenfunktion

• Schwere Colitis ulcerosa

• Toxisches Megakolon

TOVIAZ sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit:

• klinisch relevanten obstruktiven Harn­ab­fluss­stö­run­gen mit dem Risiko ei­nes Harnverhalts (z. B. klinisch relevante Vergrößerung der Prostata bei benigner Prostatahyperplasie, siehe Abschnitt 4.3),

• obstruktiven gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen (z. B. Py­lo­rus­ste­no­se),

• gastroösophagealem Reflux und/oder gleichzeitiger Be­handlung mit Arzneimit­teln (wie oralen Bis­phos­pho­na­ten), die eine Ösophagitis verursachen oder verstärken kön­nen,

• verminderter gas­tro­in­tes­ti­naler Motilität,

• autonomer Neu­ropathie,

• aus­reichend behandeltem Eng­win­kel­glau­kom.

Bei der Verschreibung oder bei ei­ner Dosis­er­höhung von Fesoterodin bei Patienten, bei denen eine verstärkte Exposition mit dem aktiven Metaboliten zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.1), ist Vorsicht geboten:

• eingeschränkte Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2)

• eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2)

• gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Hem­mern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

• gleichzeitige Anwendung ei­nes starken CYP2D6-Hem­mers (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)

Dosis­er­höhungen
Bei Patienten mit mehreren dieser Faktoren gemeinsam ist eine zusätzliche Erhöhung der Exposition zu erwarten und dosis­ab­hängige antimuskarinische Nebenwirkungen sind wahrscheinlich. Bei Personen, bei denen die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden kann, sollten vor ei­ner Dosis­er­höhung das individuelle Ansprechen und die Verträglichkeit überprüft werden.

Bevor eine Be­handlung mit Antimuskarinika in Betracht gezogen wird, müssen or­ganische Ursachen ausgeschlossen werden. Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit wurden bei Patienten mit ei­ner neurogenen Ursache für die Detrusorüberaktivität noch nicht untersucht.

Andere Ursachen für häufiges Was­serlassen (Be­handlung von Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) müssen vor der Be­handlung mit Fesoterodin abgeklärt werden. Falls eine Harn­wegs­in­fektion vorliegt, müssen geeignete me­di­zinische Maßnahmen ergriffen bzw. eine antibakterielle Therapie eingeleitet werden.

Angioödem
Unter Fesoterodin wurde über das Auftreten ei­nes Angio­ödems berichtet, in einigen Fällen bereits nach der ersten Einnahme. In einigen Fällen kann es zum Anschwellen der oberen Atemwege kommen, was lebensgefährlich sein kann. Wenn ein Angioödem auftritt, sollte Fesoterodin abgesetzt und unverzüglich eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Starke CYP3A4‑Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin mit starken CYP3A4‑Induktoren (d. h. Car­bama­ze­pin, Rifampicin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

QT-Verlängerung
TOVIAZ ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko ei­ner QT-Verlängerung be­steht (z. B. Hypokaliämie, Bradykardie und gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern), und bei Patienten mit manifesten vorbe­ste­henden Herzerkrankungen (z. B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt ganz besonders, wenn starke CYP3A4-Hem­mer eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Lac­to­se
TOVIAZ Re­tard­ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, Lapp-Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Pharmakologische Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und anderen Antimuskarinika oder Arzneimit­teln mit anticho­linergen Wirkungen (z. B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu verstärkten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen kommen kann (z. B. Verstopfung, Mundtro­ckenheit, Be­nom­men­heit, Harnverhalt).

Fesoterodin kann die Wirkung von Arzneimit­teln vermindern, die die Motilität des Gastroin­tes­ti­naltrakts anregen, wie z. B. Me­to­clo­pra­mid.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimit­teln, die von diesen En­zy­men metabolisiert werden.

CYP3A4-Hem­mer

Starke CYP3A4-Hem­mer
Bei Hemmung von CYP3A4 durch gleichzeitige Gabe von Ke­to­con­azol 200 mg zweimal täglich kam es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern zu ei­nem Anstieg von C_max (Plasmaspitzenkon­zentration) und der AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um das 2,0- bzw. 2,3-Fache, bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern zu ei­ner Zunahme um das 2,1- bzw. 2,5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4‑Hem­mer (z. B. Ata­za­na­vir, Clari­thro­mycin, Indinavir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir [und alle durch Ri­to­na­vir verstärkten Therapien mit Pro­te­asehemmern], Sa­qui­na­vir und Teli­thro­my­cin) an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mäßige CYP3A4-Hem­mer
Bei Blockade von CYP3A4 durch gleichzeitige Gabe des mäßigen CYP3A4-Hem­mers Flu­cona­zol 200 mg zweimal täglich über 2 Tage kam es zu ei­nem Anstieg von C_max und der AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ungefähr 19 % bzw. 27 %. Eine Anpassung der Dosierung in Gegenwart mä­ßi­ger CYP3A4-Hem­mer (z. B. Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil und Gra­pe­fruitsaft) wird nicht empfohlen.

Schwache CYP3A4-Hem­mer
Die Auswirkung schwacher CYP3A4-Hem­mer (z. B. Ci­me­ti­din) wurde nicht untersucht; ein über den von mäßigen In­hi­bi­toren hinausgehender Effekt ist nicht zu erwarten.

CYP3A4-Induktoren
Bei Induktion von CYP3A4 durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin 600 mg einmal täglich kam es nach oraler Anwendung von Fesoterodin 8 mg zu ei­ner Reduzierung von C_max und der AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ungefähr 70 % bzw. 75 %.

Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4‑Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Rifampicin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2D6-Hem­mer
Die Wechselwirkung mit CYP2D6‑Hem­mern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere C_max und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1,7- bzw. 2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung ei­nes starken CYP2D6-Hem­mers kann zu ei­ner verstärkten Exposition und unerwünschten Er­eignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Fesoterodin beeinträchtigt die Ovulationshemmung durch orale hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht. In Gegenwart von Fesoterodin kommt es zu keinen Ver­än­de­run­gen der Plasmakon­zentrationen von oralen Kombinationskontrazeptiva, die Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel enthalten.

War­farin
Eine klinische Studie an gesunden Probanden hat ergeben, dass die einmal tägliche Gabe von 8 mg Fesoterodin keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die gerinnungshemmende Wirkung ei­ner Einzeldosis von War­farin hat.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fesoterodin zeigen eine geringe Embryotoxizität. In Reproduktionsstudien an Tieren führte eine perorale Gabe von Fesoterodin bei trächtigen Mäusen und Ka­nin­chen während der Organogenese zu Fetotoxizität bei maternalen Expositionen, die je­weils dem 6- und 3-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Men­schen (MRHD, maximum recommended hu­man dose) ent­sprachen, basierend auf der AUC (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Daher wird die Anwendung von TOVIAZ während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin/ Metaboliten beim Men­schen in die Muttermilch übergehen; daher wird empfohlen, während der Be­handlung mit TOVIAZ nicht zu stillen.

Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Fesoterodin auf die Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Ergebnisse bei Mäusen bei Expositionen von et­wa dem 5- bis 19-Fachen der MRHD zeigen Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse bei Tieren sind jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten auf das Fehlen von Daten zur Fertilität beim Men­schen hingewiesen werden und TOVIAZ nur nach in­di­vi­du­el­ler Nutzen-Risiko-Abwägung erhalten.

TOVIAZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Beim Lenken ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da es zu Nebenwirkungen wie verschwommenem Sehen, Schwindel und Som­no­lenz kommen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Fesoterodin wurde im Rahmen von placebokontrollierten klinischen Studien an insgesamt 2.859 Patienten mit überaktiver Blase untersucht, von denen 780 Placebo erhielten.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Be­handlung leichte bis mit­tel­schwe­re antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtro­ckenheit, tro­ckene Augen, Dyspepsie und Verstopfung. Ein Harnverhalt kann ge­le­gentlich auftreten.

Mundtro­ckenheit, die einzige sehr häufige Nebenwirkung, trat mit ei­ner Häufigkeit von 28,8 % in der Fesoterodin-Grup­pe im Vergleich zu 8,5 % in der Placebo-Grup­pe auf. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat im 1. Be­handlungsmonat auf, mit Ausnahme von Fällen von Harnverhalt oder ei­nem Restharnvolumen nach Blasenentleerung von mehr als 200 ml, die auch nach längerer Be­hand­lungs­dauer auftreten konnten, und zwar bei Männern häufiger als bei Frauen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle gibt die Häufigkeit der unter der Be­handlung aufgetretenen Nebenwirkungen aus placebokontrollierten klinischen Studien wieder und aus den Er­fahrungen nach der Markteinführung. Den in dieser Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen liegen folgende Angaben zur Häufigkeit zugrunde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit Fesoterodin wurden Fälle von markanten Le­ber­enzymerhöhungen gemeldet, wobei sich die Auftrittshäufigkeit nicht von derjenigen in der Placebo-Grup­pe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Be­handlung ist unklar.

Bei 782 Patienten unter Be­handlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Be­handlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Be­handlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elek­tro­kar­dio­gramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT‑Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Grup­pe unterschied sich nicht von demjenigen in der Placebo-Grup­pe. Die Inzidenz ei­nes QTc ≥ 500 ms nach Be­handlungsbeginn bzw. ei­nes Anstiegs des QTc um ≥ 60 ms betrug 1,9 % (bei 4 mg Fesoterodin), 1,3 % (bei 8 mg Fesoterodin), 1,4 % (bei 12 mg Fesoterodin) und 1,5 % (bei Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofak­toren und der Emp­find­lichkeit des einzelnen Patienten ab (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Markteinführung wurden, vorwiegend während der ersten Wochen ei­ner Therapie mit Fesoterodin, Fälle von Harnverhalt be­ob­ach­tet, die eine Katheterisierung notwendig machten. Diese betrafen hauptsächlich ältere männliche Patienten (≥ 65 Jahre) mit ei­ner Anamnese, die eine benigne Prostatahyperplasie vermuten ließ (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich 
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen 
Traisengasse 5 
1200 WIEN 
ÖSTERREICH 
Fax: +43 (0) 50 555 36207 
Website: https://www.basg.gv.at/ 

Eine Überdosierung mit Antimuskarinika einschließlich Fesoterodin kann zu schweren anticho­linergen Wirkungen führen. Die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Im Fall ei­ner Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Zudem müssen unterstützende Standardmaßnahmen ergriffen werden, um ei­ner QT-Verlängerung wirksam zu begegnen. Fesoterodin wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 28 mg/Tag sicher an­ge­wendet.

Zur Be­handlung ei­ner Fesoterodin-Überdosierung müssen die Patienten ei­ner Magenspülung unterzogen werden und Ak­tiv­koh­le erhalten. Die Symptome sollten wie folgt behandelt werden:

• Schwere zen­tra­le anticho­linerge Nebenwirkungen (z. B. Halluzinationen, starke Erregung): mit Phy­so­stig­min behandeln

• Krämpfe bzw. ausgeprägte Erregung: mit Benzodiazepinen behandeln

• Respiratorische Insuffizienz: durch künstliche Beatmung behandeln

• Tachykardie: mit Be­ta­blo­ckern behandeln

• Harnretention: durch Katheterisierung behandeln

• My­dri­asis: mit Pi­lo­car­pin-Augentropfen und/oder durch Unterbringung des Patienten in ei­nem abgedunkelten Raum behandeln

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika, Urologische Spasmolytika, ATC‑Code: G04B D11

Wirkmechanismus
Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen größtenteils und schnell zu dem 5‑Hy­dro­xyme­thylderivat, sei­nem primären aktiven Metaboliten, hy­dro­ly­siert, bei dem es sich um die wichtigste pharmakologisch aktive Substanz von Fesoterodin handelt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit der fixen Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, dop­pel­blinden Phase-III-Studien über 12 Wochen untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79 % Frauen, 21 % Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19–91 Jahre). Insgesamt waren 33 % der Patienten ≥ 65 Jahre, und bei 11 % der Patienten lag das Alter bei ≥ 75 Jahren.

Am Ende der Be­handlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich mit den Patienten aus der Placebo-Grup­pe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden sowie der Dranginkontinenzereignisse je 24 Stunden auf. Ebenso war die Erfolgsrate (An­teil der Patienten, die ihre Er­krankung auf ei­ner 4‑Punkte-Skala zur Einstufung des Be­handlungserfolgs als „erheblich verbessert“ oder „verbessert“ beschrieben) unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher. Darüber hinaus konnte unter Fesoterodin die mittlere Veränderung des Ausscheidungsvolumens pro Miktion und die mittlere Veränderung in der Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (siehe folgende Tabelle 1) verbessert werden.

Tabelle 1: Mittlere Veränderungen primärer und ausgewählter sekundärer Endpunkte von den Ausgangswerten bis zum Be­handlungsende

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Mo­xi­flo­xa­cin) Parallelgruppenstudie mit einmal täglicher Be­handlung über 3 Tage an 261 Versuchspersonen beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren umfassend untersucht. Die mit­tels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung des QTc ge­genüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Grup­pe mit aktiver Be­handlung und der Placebo-Grup­pe.

Kinder und Jugendliche
Fesoterodin wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten Open-Label-Studie untersucht, die aus ei­ner 12-wöchigen Phase zur Beurteilung der Wirk­samkeit und ei­ner anschließenden 12-wöchigen Sicherheitsverlängerungsphase bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit neurogener Detrusorüberaktivität bestand. Es wurden zwei Kohorten untersucht. In Kohorte 1 erhielten 124 Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 25 kg eine fixe Dosis Fesoterodin mit 4 mg oder 8 mg Ta­blet­ten einmal täglich oder den aktiven Komparator Oxy­bu­ty­nin XL Ta­blet­ten. In der Sicherheitsverlängerungsphase wurden die ursprünglich auf die Ta­blet­ten des aktiven Komparators ran­do­mi­sier­ten Patienten auf Fesoterodin 4 mg oder 8 mg Ta­blet­ten umgestellt (Zuordnung durch den Prüfarzt). In Kohorte 2 erhielten 57 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≤ 25 kg einmal täglich eine fixe Dosis von 2 mg oder 4 mg Fesoterodin in ei­ner in der Erprobung befindlichen Formulierung (beads-in-capsule, BIC; Kügelchen in ei­ner Kapsel). In der Sicherheitsverlängerungsphase erhielten die Patienten weiterhin die Fesoterodin-Dosis, auf die sie randomisiert worden waren. Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten eine stabile neurologische Er­krankung und eine klinisch oder urodynamisch nachgewiesene neurogene Detrusorüberaktivität aufweisen (siehe Abschnitt 4.2).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt für beide Kohorten war die mittlere Veränderung der maximalen zystometrischen Blasenkapazität (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die Be­handlung mit Fesoterodin 4 mg oder 8 mg Ta­blet­ten führte bei den pädiatrischen Patienten in Kohorte 1 zu Verbesserungen des primären Wirk­samkeitsendpunkts MCBC vom Ausgangswert bis Woche 12, wobei die Veränderungen ge­genüber dem Ausgangswert bei Fesoterodin 8 mg Ta­blet­ten numerisch höher waren als bei Fesoterodin 4 mg Ta­blet­ten. Die Be­handlung mit Fesoterodin 2 mg und 4 mg BIC führte bei den pädiatrischen Patienten in Kohorte 2 zu Verbesserungen des primären Wirk­samkeitsendpunkts MCBC vom Ausgangswert bis Woche 12, wobei die Veränderungen ge­genüber dem Ausgangswert bei Fesoterodin 4 mg BIC numerisch höher waren als bei Fesoterodin 2 mg BIC.

Sekundäre Endpunkte
Die Be­handlung mit Fesoterodin 4 mg oder 8 mg Ta­blet­ten führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen beim urodynamischen Messwert des sekundären Endpunkts Blasenvolumen bei der ersten unwillkürlichen Detrusorkontraktion.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in der Wirk­samkeitsphase waren Diarrhoe, Mundtro­ckenheit, Verstopfung, Abdominalschmerz (einschließlich Schmerzen im Oberbauch) und Kopf­schmerzen. Diese leichten bis mit­tel­schwe­ren Nebenwirkungen stehen im Einklang mit den pharmakologischen, antimuskarinischen Eigenschaften von Fesoterodin. Bei Patienten, die TOVIAZ erhielten, wurde ein Anstieg der Herzfrequenz be­ob­ach­tet, der nicht mit klinischen Symptomen verbunden war. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten mit neurogener Detrusorüberaktivität ähnlich wie bei Erwachsenen mit Syn­drom der überaktiven Blase.

Resorption
Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hy­drolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52 %. Nach oraler Einzel- oder Mehrfachgabe von Fesoterodin in Dosierungen von 4 mg bis 28 mg verhalten sich die Plasmakon­zentrationen des aktiven Metaboliten dosisproportional. Die Exposition im Steady State ge­genüber 5-HMT bei gesunden erwachsenen Probanden nach ei­ner Be­handlung mit Fesoterodin 4 mg and 8 mg Ta­blet­ten einmal täglich ist in Tabelle 3 zusammengefasst.

Plasmaspitzenkon­zentrationen werden nach et­wa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu kei­ner Kumulation.

Verteilung
Die Bindung des aktiven Metaboliten an Plas­ma­pro­tei­ne ist gering, wobei ungefähr 50 % an Al­bu­min und Alpha‑1-Säure-Glykoprotein ge­bun­den werden. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 169 l.

Biotransformation
Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu sei­nem aktiven Metaboliten hy­dro­ly­siert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Le­ber unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 ei­ner wei­te­ren Verstoffwechslung zu seinen Car­boxy-, Car­boxy‑N‑Desiso­pro­pyl- und N‑Desiso­pro­pyl-Metaboliten. Kei­ner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere C_max und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1,7- bzw. 2-Fache erhöht.

Elimination
Die Verstoffwechslung in der Le­ber und die renale Ausscheidung tragen signifikant zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Anwendung von Fesoterodin wurden ungefähr 70 % der an­ge­wendeten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16 %), Car­boxy-Metaboliten (34 %), Car­boxy-N‑Desiso­pro­pyl-Metaboliten (18 %) bzw. N‑Desiso­pro­pyl-Metaboliten (1 %) im Urin wiedergefunden; ein geringerer An­teil (7 %) fand sich in den Fäzes. Nach oraler Anwendung liegt die ter­mi­na­le Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden und ist abhängig von der Resorptionsrate.

Alter und Geschlecht
Alters- und geschlechtsspezifische Dosis­an­pas­sun­gen werden nicht empfohlen. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wird durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.

Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit neurogener Detrusorüberaktivität und ei­nem Körpergewicht von 35 kg, die extensive CYP2D6-Metabolisierer sind und Fesoterodin-Ta­blet­ten erhalten, werden die Mittelwerte der scheinbaren oralen Clearance, des Verteilungsvolumens und der Geschwindigkeitskonstante der Resorption von 5-HMT auf je­weils et­wa 72 l/h, 68 l bzw. 0,09 h^-1 geschätzt. Die T_max und die Halbwertszeit von 5-HMT werden auf ca. 2,55 h bzw. 7,73 h geschätzt. Wie bei Erwachsenen wurde die 5-HMT-Exposition bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu extensiven Metabolisierern auf et­wa das 2-Fache geschätzt.

Die Post-hoc-Schätzungen der 5-HMT-Expositionen im Steady State bei pädiatrischen Patienten nach Ver­ab­rei­chung von Fesoterodin 4 mg und 8 mg Ta­blet­ten einmal täglich sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (GFR 30 bis 80 ml/min) waren C_max und AUC des aktiven Metaboliten ge­genüber gesunden Probanden bis zu 1,5- bzw. 1,8‑fach erhöht. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) zeigt sich eine Erhöhung von C_max und AUC um das 2,0- bzw. 2,3-Fache.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit mäßiger Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh‑Klasse B) waren C_max und AUC des aktiven Metaboliten ge­genüber gesunden Probanden um das 1,4- bzw. 2,1-Fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz nicht untersucht.

In präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen be­ob­ach­tet, mit Ausnahme derer, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirk­stoffs zusammenhängen.

Eine geringe Embryotoxizität zeigte sich in Reproduktionsstudien bei Dosen, die nahe an den maternaltoxischen Dosen lagen (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation).

Es wurde nachgewiesen, dass supratherapeutische Kon­zen­tra­tio­nen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin in geklonten hERG‑Kanälen (hERG = hu­man ether-à-go-go-related gene) den Ka­li­umstrom hemmen und in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials verlängern (70 % und 90 % Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der hu­manen mittleren freien Plasmaspitzenkon­zentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21‑Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.

In ei­ner Studie zur Fertilität und zur frühen em­bryonalen Entwicklung bei Mäusen zeigte Fesoterodin bei Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag keinen Effekt auf die männliche Reproduktion oder Fertilität. Bei 45 mg/kg/Tag wurden weni­ger Gelbkörper, Implantationsstellen und le­bens­fä­hi­ge Feten bei weib­li­chen Mäusen verzeichnet, die Fesoterodin 2 Wochen lang vor der Paarung und bis einschließlich Tag 7 der Trächtigkeit erhielten. Der maternale No-Observed-Effect-Level (NOEL) und der NOEL für die Effekte auf die Reproduktion und die frühe em­bryonale Entwicklung betrugen beide 15 mg/kg/Tag. Bezogen auf die AUC war die systemische Exposition bei Mäusen 0,6- bis 1,5-mal höher als bei der MRHD (maximum recommended hu­man dose) beim Men­schen, während die Exposition, bezogen auf die maximalen Plasmakon­zentrationen, bei Mäusen 5- bis 9-mal höher war.

Ta­blet­tenkern
Xy­li­tol
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­mel­lo­se
Gly­ce­rol­di­be­he­nat
Tal­kum

Filmüberzug
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (3350)
Tal­kum
Ent­öl­te Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen
In­di­go­car­min, Alu­mi­ni­um­salz (E 132)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

TOVIAZ 4 mg und 8 mg Ta­blet­ten sind in Alu­mi­ni­um-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen in Umkartons mit 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 oder 100 Ta­blet­ten erhältlich. Zusätzlich sind TOVIAZ 4 mg und 8 mg Ta­blet­ten auch in HDPE-Flaschen mit 30 oder 90 Ta­blet­ten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.