Arthotec® forte

Arthotec forte ist angezeigt bei Patienten, die der Be­handlung mit dem nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatikum (NSAR) Di­clo­fenac in Kombination mit Mi­so­pros­tol bedürfen.
Di­clo­fenac ist angezeigt für die symptomatische Be­handlung von

• ak­ti­vierter Arthrose,

• rheumatoider Ar­thri­tis/ chronischer Poly­ar­thri­tis.

Mi­so­pros­tol ist angezeigt bei Patienten, die ei­ner Prophylaxe von nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR)-induzierten Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bedürfen.

Nebenwirkungen kön­nen minimiert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene
Erwachsene nehmen zweimal täglich 1 Manteltablette Arthotec forte mit reichlich Flüs­sig­keit zum Essen ein. Die Manteltabletten sollen im Ganzen eingenommen und nicht zerbissen oder zerkaut werden.

Ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion oder mit leichter bis mä­ßi­ger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik nicht in klinisch relevantem Umfang beeinflusst wird. Allerdings müssen ältere Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sind die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Arthotec forte nicht untersucht worden.

Arthotec forte darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Di­clo­fenac, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS) und andere NSAR sowie Mi­so­pros­tol, andere Pros­ta­glan­dine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le des Arzneimit­tels,

• bekannten Reaktionen wie Asthma, Urtikaria oder aku­ter Rhinitis nach der Einnahme von ASS oder anderen NSAR in der Vergangenheit,

• be­ste­henden peptischen Ulzera oder Perforation,

• Patienten mit aku­ten gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder anderen aktiven Blutungen (z. B. ze­re­bro­vaskuläre Blutungen),

• schweren Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen,

• bekannter Herzinsuffizienz (NYHA II–IV), ischämischer Herzkrankheit, peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit und/ oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung,

• Schwangeren oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen (siehe Abschnitt 4.6),

• Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4, 4.6 und 4.8),

• Be­handlung postoperativer Schmerzen nach ei­ner koronaren Bypass-Operation (CABG).

Die gleichzeitige Anwendung von Arthotec forte mit systemischen NSARs, einschließlich selek­ti­ven Cyclooxygenase-2-Hem­mern, sollte aufgrund fehlender Nachweise ei­nes synergistischen Nutzens und der Möglichkeit von additiven Nebenwirkungen vermieden werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (siehe Abschnitt 4.3)
Arthotec forte darf nicht bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (siehe Abschnitt 4.3) verwendet werden, es sei denn, dass sie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und über das Risiko ei­ner Einnahme des Arzneimit­tels während der Schwangerschaft unterrichtet wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Nebenwirkungen kön­nen re­du­ziert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gas­tro­in­tes­ti­nale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Wirkungen auf den Gastroin­tes­ti­naltrakt
Schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen einschließlich gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen, Entzündungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit le­talem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Das Risiko ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen sowie bei älteren Patienten. Außerdem ist Vorsicht angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimit­tel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen kön­nen, wie z. B. andere NSAR, Cor­ti­co­ste­roide (z. B. Glucocorticoide), selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer, Antikoagulanzien wie War­farin oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie ASS (siehe Abschnitt 4.5). Ein hö­he­res Risiko be­steht ebenso für Patienten mit aktiven gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen oder gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen in der Anamnese, wie z. B. Ulzeration, Magen-Darm-Blutung oder -Entzündung und für Patienten, insbesondere im hö­he­ren Alter, mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen in der Anamnese. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die an Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn leiden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann. In diesen Fällen ist Arthotec forte mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten sollten die Be­handlung mit der nied­rigsten verfügbaren Dosis beginnen und jegliche ungewöhnlichen Symptome im Bauchraum (vor allem gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

Wenn es bei Patienten unter Arthotec forte zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Be­handlung abzusetzen.

NSAR, einschließlich Di­clo­fenac, kön­nen mit ei­nem erhöhten Risiko für ein Anas­to­mo­sen­leck des Gastroin­tes­ti­naltrakts assoziiert sein. Bei Anwendung von Di­clo­fenac nach ei­nem operativen Eingriff im Gastroin­tes­ti­naltrakt werden eine engmaschige me­di­zinische Überwachung sowie besondere Vorsicht empfohlen.

Einfluss auf die Nierenfunktion
Bei Patienten mit Herz-, Le­ber- oder Nierenschäden und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da der Einsatz von NSAR zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann. Bei folgenden Er­krankungen sollte Arthotec forte nur in Ausnahmefällen und nur unter strenger Überwachung an­ge­wendet werden:

• fortgeschrittene Herz-, Le­ber- oder Nierenerkrankung,

• stark de­hy­drierte Patienten.

Die Metaboliten von Di­clo­fenac werden haupt­säch­lich über die Niere ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde nicht untersucht, in welchem Ausmaß die Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz akkumulieren könnten. Wie bei anderen NSAR, deren Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden, müssen Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

In seltenen Fällen wurden unter NSAR, einschließlich Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol, interstitielle Nephritis, Glomerulitis, Papillennekrosen und nephrotisches Syn­drom be­ob­ach­tet. NSAR unterbinden die Synthese von renalem Pros­ta­glan­din, welches eine unterstützende Rolle beim Erhalt der Nierendurchblutung bei Patienten mit verminderter Nierendurchblutung und vermindertem Blutvolumen hat. Bei diesen Patienten kann die Gabe von NSAR eine üblicherweise reversible aku­te Niereninsuffizienz auslösen. Bei älteren Patienten und Patienten mit folgenden Er­krankungen be­steht diesbezüglich ein besonders hohes Risiko: dekompensierte Herzinsuffizienz, Le­berzirrhose, nephrotisches Syn­drom und aku­te Nierenerkrankung. Diese Patienten müssen bei Therapie mit NSAR engmaschig überwacht werden.

Kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Wirkungen
Eine ange­mes­sene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/ oder leichter bis mit­tel­schwe­rer Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese ist erforderlich, da Flüs­sig­keitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Patienten mit signifikanten Risikofak­toren (z. B. Hypertonie, Hyper­lipid­ämie, Diabetes mellitus, Rauchen) für kardiovaskuläre Er­eignisse sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Di­clo­fenac behandelt werden. Da die kardiovaskulären Risiken von Di­clo­fenac mit der Dosis und der Dauer der Anwendung steigen kön­nen, sollte die nied­rigste wirksame tägliche Dosis über den kür­zes­ten möglichen Zeitraum an­ge­wendet werden. Es sollte regelmäßig überprüft werden, ob der Patient noch ei­ner Symptomlinderung bedarf und wie er auf die Therapie anspricht.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Di­clo­fenac, insbesondere bei ei­ner hohen Dosis (150 mg täglich) und im Rahmen der Langzeitbehandlung, möglicherweise mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko von schwerwiegenden ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignissen (zum Beispiel Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist.

Ärzte und Patienten sollen auf Anzeichen solcher Er­krankungen achten, auch wenn in der Anamnese keine kardiovaskulären Beschwerden vorlagen. Patienten müssen über die Anzeichen von kardiovaskulärer Toxizität und geeignete Maßnahmen aufgeklärt werden.

Blut­hoch­druck
Wie alle NSAR kann Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol zu Hypertonie oder ei­ner Verschlechterung ei­nes be­ste­henden Blut­hoch­drucks führen. Beides kann zu ei­nem erhöhten Auftreten von kardiovaskulären Er­eignissen beitragen. NSAR, einschließlich Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol, sind bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck muss zu Beginn und während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Hautreaktionen
Schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschließlich Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom, toxisch-epidermaler Nekrolyse und ge­ne­ra­li­sier­tem bullösem fixem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Di­clo­fenac in sehr seltenen Fällen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu be­stehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im 1. Be­handlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Haut­aus­schlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion muss Arthotec forte abgesetzt werden.

Hepatische Wirkungen
In klinischen Studien von 4 bis 12 Wochen Dauer wurden bei 1,6 % oder weni­ger der Patienten unter Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol oder Di­clo­fenac/ Placebo klinisch signifikante (> 3-Fache der ULN) Erhöhungen von SGPT (ALT) und/ oder SGOT (AST) be­ob­ach­tet. In ei­ner großen Studie, in der die Patienten Di­clo­fenac im Durchschnitt über 18 Monate erhielten, wurde bei 3,1 % der Patienten eine Erhöhung von ALT/ AST be­ob­ach­tet. Die Erhöhungen von ALT/ AST treten üblicherweise innerhalb von 1 bis 6 Monaten auf. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Di­clo­fenac erhielten, He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet, und in den Er­fahrungen nach der Markteinführung wurden noch wei­te­re Le­berreaktionen berichtet (einschließlich Gelbsucht und Le­berversagen). Während der Therapie mit Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol sollte die Le­berfunktion regelmäßig überwacht werden. Wenn Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen eingesetzt wird, ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt. Wenn pathologische Le­berwerte anhalten oder sich verschlechtern, klinische Symptome auftreten, die auf eine Le­bererkrankung hinweisen, oder systemische Manifestationen auftreten, sollte die Therapie mit Di­clo­fenac abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Bei Patienten, die an Bronchialasthma oder allergischen Er­krankungen leiden oder früher einmal daran gelitten haben, kön­nen NSAR zu Bron­cho­spas­mus führen.

Anwendung mit oralen Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von NSARs, einschließlich Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol, mit oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler und nicht-gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen. Die Ver­ab­rei­chung hat mit Vorsicht zu erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien gehören Antikoagulanzien vom War­farin-/ Cumarin-Typ und neuartige orale Antikoagulanzien (z. B. Api­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Ri­va­ro­xa­ban). Antikoagulation/ INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio) sollte bei Patienten, die ein Antikoagulans vom War­farin-/ Cumarin-Typ einnehmen, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Allgemei­nes
Wie bei anderen NSAR kön­nen allergische Reaktionen, einschließlich ana­phy­laktischer/ ana­phy­laktoider Reaktionen, in seltenen Fällen auch bei Anwendung von Di­clo­fenac ohne frühere Exposition ge­genüber dem Arzneimit­tel auftreten. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen auch zum Kounis-Syn­drom fortschreiten, ei­ner schwerwiegenden allergischen Reaktion, die zum Herzinfarkt führen kann. Die Symptome solcher Reaktionen beim Vorstelligwerden des Patienten kön­nen unter anderem Brustkorbschmerzen sein, die im Zusammenhang mit ei­ner allergischen Reaktion auf Di­clo­fenac auftreten.

Di­clo­fenac, wie andere NSAR, kann die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion hemmen und die Blu­tungs­zeit erhöhen. Patienten mit Ge­rin­nungs­störungen, Störungen der Hämatopoese oder ze­re­bro­vaskulären Blutungen in der Anamnese sollten besonders engmaschig überwacht werden.

Wie andere NSAR kann Di­clo­fenac aufgrund sei­ner pharmakodynamischen Eigenschaften die Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion maskieren.
Wenn während der Anwendung von Arthotec forte Zeichen ei­ner Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/ antibiotische Therapie vorliegt.

Bei länger dauernder Gabe von Arthotec forte ist eine regelmäßige Kontrolle der Le­berwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbilds erforderlich.

Bei längerem Gebrauch von NSAR/ Schmerzmit­teln in hohen Dosen kön­nen Kopf­schmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimit­tels behandelt werden dürfen.

Bei Anwendung von NSAR kön­nen durch gleichzeitigen Konsum von Al­ko­hol wirkstoffbedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastroin­tes­ti­naltrakt oder das zen­tra­le Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len

Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Arthotec forte nicht einnehmen.

Hydriertes Ri­zi­nus­öl
Arthotec forte enthält außerdem hy­drier­tes Ri­zi­nus­öl, das Ma­gen­ver­stimmung und Durchfall verursachen kann.

Na­tri­um
Arthotec forte enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Manteltablette, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Diuretika, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Antagonisten und Betablocker
NSAR kön­nen die Wirkung von Diuretika und anderer Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Antagonisten und Betablocker, abschwächen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Einnahme ei­nes ACE-Hem­mers oder Angiotensin-II-Antagonisten und/ oder von Diuretika mit ei­nem Arzneimit­tel, das die Cyclooxygenase hemmt, zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) führen, welche gewöhnlich reversibel ist. Deshalb sollte die Kombination mit Vorsicht erfolgen und die Patienten, insbesondere ältere Patienten, sollten ihren Blutdruck regelmäßig kontrollieren lassen. Patienten sollten ent­sprechend hy­driert werden und die Nierenfunktion sollte nach Initiierung ei­ner Begleittherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, wobei dies aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner Nephrotoxizität insbesondere für Diuretika und ACE-Hem­mer gilt. NSAR kön­nen den natriuretischen Effekt von Diuretika abschwächen, da sie die renale Pros­ta­glan­din-Biosynthese hemmen. Eine gleichzeitige Be­handlung mit kaliumsparenden Diuretika kann zu erhöhten Serumkaliumwerten führen. Daher sollten die Serumkaliumwerte überwacht werden.

Ci­clo­spo­rin
NSAR (wie Di­clo­fenac) kön­nen aufgrund ihrer Wirkung auf die renale Pros­ta­glan­din­syn­the­se die Nierentoxizität von Ci­clo­spo­rin erhöhen. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Ci­clo­spo­rin verdoppelt sich die systemische Exposition von Di­clo­fenac. Deshalb sollte Arthotec forte in nied­ri­geren Dosen verabreicht werden als bei Patienten, die kein Ci­clo­spo­rin erhalten. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden.

Ta­cro­li­mus
Bei gleichzeitiger Gabe von Ta­cro­li­mus be­steht die Möglichkeit ei­ner erhöhten Nephrotoxizität.

Di­go­xin, Li­thi­um und Phe­ny­toin
Die gleichzeitige Anwendung von Arthotec forte und Di­go­xin, Li­thi­um oder Phe­ny­toin kann die Kon­zen­tra­tion dieser Arzneimit­tel im Blut erhöhen. Die Kontrolle der Serumspiegel wird daher empfohlen.

Colestipol und Cholestyramin
Diese Sub­stan­zen kön­nen eine verzögerte oder verminderte Absorption von Di­clo­fenac verursachen. Daher wird empfohlen, Arthotec forte mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme von Colestipol/ Cholestyramin einzunehmen.

Antimykotika
Bei gleichzeitiger Gabe von Arthotec forte kön­nen die Plasmaspiegel von Ke­to­con­azol ernied­rigt sein.

Antikoagulanzien, Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer und selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer (SSRI)
Wegen der verminderten Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion ist Vorsicht und eine ange­mes­sene Überwachung geboten, wenn Arthotec forte mit Antikoagulanzien zusammen verabreicht wird. NSAR kön­nen die Wirkung von Antikoagulanzien wie War­farin, von Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und von SSRI verstärken und somit zu ei­nem erhöhten Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Di­clo­fenac wird durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re von seinen Pro­te­inbindungsstellen verdrängt, wodurch nied­ri­gere Plasmakon­zentrationen und AUC-Werte resultieren. Daher wird die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re nicht empfohlen.

Antidiabetika
Klinische Studien haben gezeigt, dass Di­clo­fenac gleichzeitig mit oralen Antidiabetika verabreicht werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypo- und hyperglykämische Reaktionen nach Gabe von Di­clo­fenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung nötig machten. Daher wird bei gleichzeitiger Therapie eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Me­tho­tre­xat
Die Gabe von Arthotec forte innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Me­tho­tre­xat kann, insbesondere bei Patienten, die hohe Dosen Me­tho­tre­xat erhalten, zu ei­ner erhöhten Kon­zen­tra­tion von Me­tho­tre­xat im Blut und ei­ner möglichen Zunahme sei­ner toxischen Wirkung führen.

Glucocorticoide und andere NSAR
Eine gleichzeitige Therapie mit Glucocorticoiden oder anderen NSAR kann das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Ulzera oder Blutungen sowie die Nebenwirkungsrate insgesamt erhöhen.

Ant­azida
Ant­azida kön­nen die Absorption von Di­clo­fenac verzögern. Ma­gne­si­umhaltige Ant­azida kön­nen Mi­so­pros­tol-bedingte Durchfälle verstärken.

Chinolon-Antibiotika
Tierversuche weisen darauf hin, dass NSAR zusammen mit Chinolon-Antibiotika das Risiko für Krämpfe erhöhen kön­nen. Patienten, die NSAR zusammen mit Chinolonen einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, Krämpfe zu entwickeln.

Mi­fe­pris­ton
NSAR kön­nen die Wirkung von Mi­fe­pris­ton abschwächen. Daher sollten NSAR nach der Einnahme von Mi­fe­pris­ton mit ei­nem Abstand von 8 bis 12 Tagen gegeben werden.

Starke CYP2C9-In­hi­bi­toren
Vorsicht bei gleichzeitiger Verschreibung von Di­clo­fenac und starken CYP2C9-In­hi­bi­toren (z. B. Sulfinpyrazon und Vo­ri­co­na­zol), da es dabei infolge der Hemmung des Di­clo­fenac-Stoffwechsels zu ei­nem ausgeprägten Anstieg der Spitzenplasmakon­zentrationen und der Exposition ge­genüber Di­clo­fenac kommen könnte.

Vo­ri­co­na­zol
Vo­ri­co­na­zol erhöht die c_max und die AUC von Di­clo­fenac (50-mg-Einzeldosis) um 114 % bzw. 78 %.

Schwangerschaft
Arthotec forte ist bei Schwangeren und Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kon­tra­in­di­ziert (s. Abschnitt 4.3).
Arthotec forte soll nicht bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde und die Patientin über die Bedeutung ei­ner zuverlässigen Kon­tra­zep­ti­on während der Be­handlung aufgeklärt wurde (s. Abschnitt 4.4). Wenn eine Schwangerschaft vermutet wird, ist Arthotec forte abzusetzen.

Mi­so­pros­tol
Mi­so­pros­tol induziert Uteruskontraktionen und wird mit Abort, Frühgeburt, Totgeburt und fe­taler Missbildung in Zusammenhang gebracht. Bei Schwangerschaften mit Exposition ge­genüber Mi­so­pros­tol im ersten Trimenon wurde über ein et­wa 3‑fach erhöhtes Risiko für Missbildungen berichtet, im Vergleich zu ei­ner Inzidenz von 2 % in der Kontrollgruppe. Eine pränatale Exposition ge­genüber Mi­so­pros­tol wurde insbesondere mit Möbius-Syn­drom (angeborene Fa­zi­a­lis­pa­re­se mit Hypomimie, Saug‑ und Schluckproblemen sowie Störungen der Augenbewegungen mit oder ohne Fehlbildungen an Gliedmaßen), Amnionbandsyndrom (unter anderem Deformation von Gliedmaßen/ Amputationen, insbesondere Klumpfuß, Ache­irie, Oligodaktylie, Gaumenspalte) und Anomalien des zen­tra­len Nervensystems (ze­re­brale und kraniale Anomalien, wie Anencephalie, Hy­drocephalus, Kleinhirnhypoplasie, Neuralrohrdefekte) in Verbindung gebracht. Es wurden auch andere Defekte einschließlich Arthrogrypose be­ob­ach­tet.

Infolgedessen:

• sollten Frauen über das Risiko ei­ner Teratogenität informiert werden.

• Wenn die Patientin eine Fortsetzung der Schwangerschaft nach der Exposition mit Mi­so­pros­tol in utero wünscht, sollte die Schwangerschaft engmaschig im Ultraschall überwacht werden, unter besonderer Kontrolle der Gliedmaßen und des Kopfes.

Di­clo­fenac
Die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann die Schwangerschaft und/ oder die em­bryo-fe­tale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gas­tro­schi­sis nach der Anwendung ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko kardiovaskulärer Missbildungen erhöhte sich von weni­ger als 1 % auf et­wa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu em­bryo-fe­taler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer erhielten.

Während des 2. oder 3. Trimenons der Schwangerschaft kön­nen NSARs den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die zu Nie­ren­ver­sa­gen mit Oligohydram­nion fortschreiten kann. Solche Wirkungen kön­nen kurz nach Be­handlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Absetzen reversibel.

• Darüber hinaus gab es nach der Be­handlung im zweiten Trimenon Berichte über eine Verengung des Ductus arteriosus, von denen sich die meisten nach Beendigung der Be­handlung wieder zurückbildeten.

Während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/ vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben);

Am Ende der Schwangerschaft kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer die Mutter und das Neugeborene folgenden Risiken aussetzen:

• mögliche Verlängerung der Blu­tungs­zeit, ein throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­der Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge ei­nes verspäteten oder verlängerten Geburtsvor­gangs.

Daher ist Di­clo­fenac während des 3. Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters kon­tra­in­di­ziert.

Stillzeit
Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol sollte nicht an stillende Mütter verabreicht werden.

Mi­so­pros­tol
Mi­so­pros­tol wird schnell zu Mi­so­pros­tolsäure metabolisiert, die biologisch aktiv ist und in die Muttermilch übergeht und zu Nebenwirkungen (z. B. Durchfall) beim Säugling führen kann.

Di­clo­fenac
Wie andere nicht-steroidale Antirheumatika geht auch Di­clo­fenac in kleinen Men­gen in die Muttermilch über. Daher sollte Di­clo­fenac nicht während der Stillzeit verabreicht werden, um unerwünschte Auswirkungen beim Säugling zu vermeiden.

Fertilität
Die Anwendung von Di­clo­fenac kann, wie die Anwendung anderer Arzneimit­tel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/ Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Aufgrund des Mi­so­pros­tol-An­teiles ist die Anwendung von Arthotec forte bei Frauen, die schwanger werden möchten, kon­tra­in­di­ziert (s. Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen vor der Be­handlung mit Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol über das Risiko ei­ner Teratogenität aufgeklärt werden. Die Be­handlung darf erst begonnen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde, und die Frauen sind umfassend über die Bedeutung ei­ner ent­sprechenden Kon­tra­zep­ti­on während der Be­handlung zu unterrichten. Falls eine Schwangerschaft vermutet wird, ist die Be­handlung sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).

Patienten, die während der Einnahme von NSAR an Schwindel oder anderen zen­tral­ner­vösen Störungen leiden, dürfen keine Kraftfahrzeuge fahren oder Maschinen bedienen.

Bei den klinischen Studien, die mit dreimal täglicher Ver­ab­rei­chung von Di­clo­fenac/Mi­so­pros­tol durchgeführt wurden, war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten über 65 Jahren ge­genüber Patienten unter 65 Jahren generell erhöht. Dieser Effekt wurde wesentlich durch erhöhte Raten von gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen verursacht, welche zum Teil auf das 2‑3‑‑fache anstiegen (z. B. Leibschmerzen, Dyspepsie, Diarrhö und Blähungen).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen übereinstimmend auf ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle thrombotische Er­eignisse (beispielsweise Herzinfarkt oder Schlaganfall) hin, das mit der Anwendung von Di­clo­fenac assoziiert ist, insbesondere bei ei­ner hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeitanwendung (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome:
Die toxische Dosis von Arthotec forte wurde nicht bestimmt, und es liegen nur wenige Er­fahrungen zu Überdosierungen vor. Bei ei­ner Überdosierung kann es zur Verstärkung der pharmakologischen Effekte kommen. Die Symptome ei­ner Überdosierung durch die Einzelkomponenten wurden jedoch beschrieben.
Di­clo­fenac: Die klinischen Symptome ei­ner Di­clo­fenac-Überdosierung sind gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Kopf­schmerzen, Schwindel, Desorientierung, Erregung, Tinnitus, Ohnmachtsanfälle, Krämpfe, generelle Hypotonie oder Koma. Bei schwerer Vergiftung sind aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen und Le­berschädigung möglich.
Mi­so­pros­tol: Die klinischen Symptome ei­ner Überdosierung mit Mi­so­pros­tol sind Sedation, Tremor, Krämpfe, Dyspnoe, Ober­bauch­schmerzen, Diarrhö, Fieber, Palpitationen, Hypotonie oder Bradykardie.

Be­handlung:
Patienten müssen nach ei­ner Überdosierung von Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Es gibt keine spezifischen Gegenmit­tel. Die Anwendung von Ak­tiv­koh­le als Erstbehandlung kann helfen, die Resorption von Di­clo­fenac/ Mi­so­pros­tol zu reduzieren. Im Falle ei­ner Überdosierung muss die Nierenfunktion überwacht werden. Die Wirkung ei­ner Dialyse auf die Elimination von Di­clo­fenac (99 % Pro­te­inbindung) und Mi­so­pros­tolsäure (weni­ger als 90 % Pro­te­inbindung) ist zweifelhaft und nicht belegt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: NSAR in Kombination mit ei­nem Pros­ta­glan­din-Derivat
ATC-Code: M01AB55

Arthotec forte ist ein nicht­ste­ro­idales, entzündungshemmendes Arzneimit­tel und hat sich bei der symptomatischen Be­handlung von arthritischen Krankheitszuständen als wirksam erwiesen. Diese Wirk­samkeit ist durch den Ge­halt an Di­clo­fenac bedingt, das anti­in­flam­ma­to­rische und analgetische Eigenschaften besitzt.

Arthotec forte enthält zusätzlich als Magendarmschleimhaut-schützende Komponente Mi­so­pros­tol, ein syn­the­ti­sches Pros­ta­glan­din-E₁-Analogon. Es verstärkt mehrere Faktoren, die die Integrität der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut aufrechterhalten.

Bei Einnahme von zweimal täglich 1 Manteltablette Arthotec forte im Vergleich zur Gabe von dreimal täglich 50 mg Di­clo­fenac und 0,2 mg Mi­so­pros­tol (Arthotec) erhält ein Patient 0,2 mg weni­ger Mi­so­pros­tol bei gleicher Men­ge an Di­clo­fenac (150 mg). Arthotec forte kann somit für bestimmte Patienten eine verbesserte therapeutische Alterna­ti­ve bieten.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach Ver­ab­rei­chung von Di­clo­fenac und Mi­so­pros­tol in fixer Kombination als Arthotec forte sind vergleichbar mit jenen, die man erhält, wenn die beiden Arzneistoffe in separaten Ta­blet­ten verabreicht werden. Dabei hat man keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Arzneistoffen be­ob­ach­tet.

Resorption
Di­clo­fenac als Einzelsubstanz wird nach oraler Gabe auf nüchternen Magen vollständig aus dem GI-Trakt resorbiert. Wegen des First-pass-Mechanismus sind nur 50 % der resorbierten Men­ge systemisch verfügbar. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 (1 bis 4) Stunden erreicht, und die AUC-Werte sind im Bereich von 25 mg bis zu 150 mg dosisproportional. Das Ausmaß der Resorption von Di­clo­fenac wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.

Verteilung
Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt et­wa 2 Stunden. Clearance und Verteilungsvolumen betragen 350 ml/min bzw. 550 ml/kg. Über 99 % des Di­clo­fenac liegen reversibel an Plasmaeiweiß ge­bun­den vor. Das Ausmaß der Plasmaeiweißbindung ist altersunabhängig.

Di­clo­fenac wird haupt­säch­lich durch das Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in der Le­ber metabolisiert. Patienten, die aufgrund ihrer Vorgeschichte oder Er­fahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich CYP2C9-Langsammetabolisierer sind, muss Di­clo­fenac mit Vorsicht verabreicht werden. Dies ist durch möglicherweise anomal hohe Plasmaspiegel aufgrund re­du­zierter metabolischer Clearance begründet.

Elimination
Di­clo­fenac wird durch Metabolisierung und nachfolgende renale und biliäre Exkretion der konjugierten Metaboliten (Glucuronide und Sulfate) eliminiert. Etwa 65 % der Dosis werden renal und et­wa 35 % biliär ausgeschieden. Weni­ger als 1 % der ursprünglichen Dosis wird unverändert ausgeschieden.

Mi­so­pros­tol wird rasch und vollständig resorbiert und schnell zu sei­nem aktiven Metaboliten Mi­so­pros­tolsäure metabolisiert, der mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 30 Minuten eliminiert wird. Nach mehr­facher Gabe von Mi­so­pros­tol wurde keine Kumulation von Mi­so­pros­tolsäure im Plasma festgestellt und die Steady-State-Plasmaspiegel wurden innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Serumproteinbindung von Mi­so­pros­tolsäure beträgt weni­ger als 90 %. Ungefähr 73 % der verabreichten Dosis werden, im Wesentlichen als biologisch inaktive Metaboliten, über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionseinschränkungen sind die Eliminationshalbwertszeit sowie c_max und AUC nur unwesentlich verändert im Vergleich zu ei­ner nierengesunden Kontrollgruppe. Die Korrelation zwischen AUC, Eliminationshalbwertszeit und dem Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war nur schwach. Bei Patienten mit vollständigem Nie­ren­ver­sa­gen ist die AUC jedoch 2‑fach erhöht.

Um die Pharmakokinetik von Arthotec forte mit der von getrennt verabreichten 75 mg Di­clo­fenac und 0,2 mg Mi­so­pros­tol zu verglei­chen, wurden Studien mit Einfach- und Mehrfachdosierung durchgeführt. Für Di­clo­fenac konnte dabei Bioäquivalenz bezüglich der AUC (Fläche unter der Kurve) und der Resorptionsgeschwindigkeit, in Form der Parameter c_max und AUC, nachgewiesen werden. Im Steady-State-Vergleich bei Gabe auf nüchternen Magen wurde für die AUC Bioäquivalenz für Arthotec forte im Vergleich zu getrennt verabreichtem Di­clo­fenac belegt. Nahrungsaufnahme vermindert Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption von Di­clo­fenac aus Arthotec forte bzw. aus separat verabreichtem Di­clo­fenac. Trotz der praktisch identischen Mittelwerte für die AUC unter Nahrungsaufnahme im Steady State konnte keine statistische Bioäquivalenz nachgewiesen werden. Ursache dafür sind die breiten Schwan­kun­gen in den Untersuchungen, die in den großen interindividuellen Schwan­kun­gen des Resorptionszeitpunktes und in dem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, dem Di­clo­fenac unterliegt, begründet sind.

Für den Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik zwischen Arthotec forte (zweimal täglich) und Di­clo­fenac 50 mg/ Mi­so­pros­tol 0,2 mg (dreimal täglich) konnte Bioäquivalenz in Bezug auf die AUC (0 bis 24 h) nachgewiesen werden. Beide Dosierungen ergeben eine tägliche Di­clo­fenac-Dosis von 150 mg.

In Bezug auf die Mi­so­pros­tol-Gabe wurde Bioäquivalenz belegt für eine Einfachdosis Arthotec forte im Vergleich zu alleini­ger Mi­so­pros­tol-Gabe. Unter Steady-State-Bedingungen wird durch Nahrungsaufnahme die maximale Plasmakon­zentration verringert und die Resorption von Mi­so­pros­tol geringfügig verzögert, ohne jedoch die AUC zu verändern.

In Tierstudien hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Mi­so­pros­tol die toxischen Effekte von Di­clo­fenac nicht erhöht. Die Kombination erwies sich auch als nicht teratogen oder mutagen. Die Einzelsubstanzen zeigten kei­nerlei Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Am Tier verursacht Mi­so­pros­tol in Dosen, die ei­nem Mehrfachen der empfohlenen therapeutischen Dosierung ent­sprechen, Hyperplasien der Magenmukosa. Diese charakteristische Reaktion auf Pros­ta­glan­dine der Grup­pe E ist nach Absetzen von Mi­so­pros­tol reversibel.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Mais­stär­ke
Po­vi­don K30
Ma­gne­si­um­stea­rat

Ta­blet­tenüberzug
Poly(acrylat, methacrylat)
Na­tri­um­hy­dro­xid
Tal­kum
Tri­ethyl­ci­trat
Hypro­mel­lo­se
Cros­po­vi­don
Hydriertes Ri­zi­nus­öl
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Trocken und nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Kaltgeformte Alu­mi­ni­umblister in Packungen zu 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Manteltabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.