Bicalutin® 150 mg Filmtabletten

Bicalutin 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene Männer einschließlich älterer Patienten
Einmal täglich 150 mg (1 Film­ta­blet­te) immer zur glei­chen Zeit (im Allgemeinen morgens oder abends).

Kinder und Jugendliche
Bi­ca­lu­ta­mid ist bei Kindern und Jugendlichen kon­tra­in­di­ziert.

Art der Anwendung

Die Film­ta­blet­te sollte unzerkaut mit et­was Flüs­sig­keit eingenommen werden.

Die Mindesttherapiedauer beträgt zwei Jahre.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Bi­ca­lu­ta­mid bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung:
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­ren bis schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kann eine erhöhte Kumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bi­ca­lu­ta­mid ist bei Frauen und Kindern kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.6).

Bi­ca­lu­ta­mid darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol und Cisaprid an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine An­dro­gendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte über eine Verlängerung des QT-Intervalls, bei Patienten mit Risikofak­toren für eine QT-Intervall Verlängerung und bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern kön­nen (siehe Abschnitt 4.5) sollten die behandelnden Ärzte vor dem Beginn ei­ner Therapie mit Bicalutin 150 mg das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Potenzials für Torsade de pointes bewerten.

Bi­ca­lu­ta­mid wird extensiv in der Le­ber metabolisiert. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass die Elimination bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung verlangsamt sein kann, was möglicherweise zu ei­ner Kumulation des Wirk­stoffs führt. Bei der Gabe von Bi­ca­lu­ta­mid bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung ist daher besondere Vorsicht geboten.

Wegen möglicher Le­berveränderungen sollten regelmäßige Le­berfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Es wird erwartet, dass die Mehrzahl der Ver­än­de­run­gen in den ersten 6 Monaten der Bi­ca­lu­ta­mid-Therapie auftritt.

Schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und Le­berversagen wurden bei der Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid selten be­ob­ach­tet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren Ver­än­de­run­gen sollte die Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid abgebrochen werden.
Bei Patienten mit ei­ner Progression der Er­krankung und ei­ner PSA-Wert-Erhöhung sollte die Beendigung der Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid in Betracht gezogen werden.

Bi­ca­lu­ta­mid hemmt Cytochrom P450 (CYP 3A4), daher ist bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit Arzneimit­teln die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ist bei Patienten mit ei­ner Herzerkrankung ratsam.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Da eine An­dro­gendeprivationstherapie das QTc-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Bicalutin 150 mg mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, oder Arzneimit­teln, die Torsade de pointes hervorrufen kön­nen wie Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Antipsy­chotika usw. sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass das R-Enantiomer von Bi­ca­lu­ta­mid die Ak­ti­vi­tät von CYP 3A4 und in geringerem Ausmaß die Ak­ti­vi­tät von CYP 2C9, 2C19 und 2D6 hemmt.

Obwohl klinische Studien mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom-P-450 (CYP)-Ak­ti­vi­tät keine Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit Bi­ca­lu­ta­mid ergaben, erhöhte sich die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Mi­da­zo­lam um bis zu 80 % nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Bi­ca­lu­ta­mid über 28 Tage. Ein der­ar­ti­ger Anstieg könnte für Arzneimit­tel mit ei­ner geringen therapeutischen Breite relevant sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kon­tra­in­di­ziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bi­ca­lu­ta­mid mit Verbindungen wie Ci­clo­spo­rin und Cal­cium­an­ta­go­nist­en ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimit­teln kann eine Dosisreduktion notwendig sein, insbesondere, wenn es Hinweise auf verstärkte oder unerwünschte Arzneimit­telwirkungen gibt. Bei Ci­clo­spo­rin wird empfohlen, nach Beginn oder Beendigung ei­ner Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid die Plasmakon­zentrationen und den klinischen Zustand engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die den Oxidationsprozess in der Le­ber hemmen, wie z. B. Ci­me­ti­din und Ke­to­con­azol, sollte Bi­ca­lu­ta­mid mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Theoretisch könnte dies die Plasmakon­zentration von Bi­ca­lu­ta­mid erhöhen und zu ver­mehrten Nebenwirkungen führen.

In-vitro-Studien zeigten, dass Bi­ca­lu­ta­mid War­farin, ein Antikoagulans vom Cumarin-Typ, aus sei­ner Pro­te­inbindung verdrängen kann. Daher wird empfohlen, zu Beginn ei­ner Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid bei Patienten, die bereits Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten, die Pro­throm­bin­zeit engmaschig zu überwachen.

Bi­ca­lu­ta­mid ist bei Frauen kon­tra­in­di­ziert und darf daher auch nicht an Schwangere oder stillende Mütter verabreicht werden.

Während der Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid sind Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich. Gelegentlich kann Som­no­lenz auftreten. Betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.

^a Der Großteil der Patienten, die Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg als Mo­notherapie erhalten, entwickelt eine Gynäkomastie und/oder bekommt Brustschmerzen. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5 % der Patienten als schwerwiegend erachtet. Die Gynäkomastie wird sich unter Umständen nach Abbruch der Therapie spontan nicht zurückbilden, insbesondere nach längerer Be­handlung.
^b Le­berveränderungen waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Be­handlung bzw. nach Absetzen der Therapie.
^c In den EPC-Studien wurde das unerwünschte Er­eignis 'tro­ckene Haut' anhand der COSTART-Kodierung unter dem Begriff 'Ausschlag' erfasst. Dadurch kann keine Differenzierung der Häufigkeit für 150 mg Bi­ca­lu­ta­mid vorgenommen werden. Es wird die gleiche Häufigkeit wie für die 50 mg Dosierung angenommen.
^d Bekannt als eine unerwünschte Arzneimit­telwirkung anhand von Post-Marketing Daten. Die Häufigkeit wurde anhand der Inzidenz der gemeldeten Verdachtsfälle von interstitieller Pneumonie festgelegt, die in den ran­do­mi­sier­ten Be­handlungsperioden der 150 mg EPC-Studien auftraten.
^e Bekannt als eine unerwünschte Arzneimit­telwirkung anhand von Post-Marketing Daten. Die Häufigkeit wurde anhand der Inzidenz der gemeldeten Verdachtsfälle von Le­berversagen festgelegt, die in dem unverblindeten Be­handlungsarm der 150 mg EPC-Studien auftraten.

Zusätzlich wurde in klinischen Prüfungen über Herzversagen (als mögliche Nebenwirkung nach Meinung des untersuchenden Arztes, mit ei­ner Häufigkeit von > 1 %) bei der Kombinationstherapie unter Bi­ca­lu­ta­mid und ei­nem LHRH-Analogon berichtet. Es gibt keine Evidenz für den kausalen Zusammenhang zur Arzneimit­telgabe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine Er­fahrungen bezüglich der Überdosierung beim Men­schen. Es gibt kein spezifisches Antidot; es muss eine symptomatische Be­handlung erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht wirksam, da Bi­ca­lu­ta­mid stark an Pro­te­ine ge­bun­den ist und im Urin nicht unverändert wiedergefunden wird. Indiziert sind allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der laufenden Überwachung der Vitalparameter.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiandrogene, Zytos­tatikum
ATC-Code: L02BB03

Bi­ca­lu­ta­mid ist ein nicht­ste­ro­idales Antiandrogen ohne andere endokrine Ak­ti­vi­tät. Es bindet an An­dro­genrezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt so die androgene Stimulation. Das Ergebnis dieser Hemmung ist die Rückbildung von Prostatatumoren. Aus klinischer Sicht kann eine Unterbrechung der Be­handlung bei einigen Patienten die Manifestation ei­nes Antiandrogen-Entzugssyndroms auslösen. Bi­ca­lu­ta­mid ist ein Racemat, für dessen antiandrogene Wirkung fast ausschließlich das (R)-Enantiomer verantwortlich ist.

Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg wurde bei Patienten mit lo­ka­li­sier­tem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in ei­ner kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, dop­pel­blinden Studien an 8113 Patienten untersucht, in denen Bi­ca­lu­ta­mid als unmit­telbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem ex­terne Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4 % und 30,7 % aller mit Bi­ca­lu­ta­mid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Er­krankung auf.

Eine Verminderung des Risikos ei­ner objektiven Progression der Er­krankung wurde bei den meisten Patientengruppen be­ob­ach­tet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach ei­ner radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hor­mo­na­len Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen ei­ner Krankheitsprogression die optimale Be­handlungsstrategie ist.

Bei ei­ner Mortalität von 22,9 % (HR = 0,99; 95 % CI 0,91 bis 1,09) wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben be­ob­ach­tet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Er­krankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1: Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Er­krankung nach Therapie-Subgruppen

Tabelle 2: Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Er­krankung nach Therapie-Subgruppen

Bei Patienten mit lokalisierter Er­krankung, die Bi­ca­lu­ta­mid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR = 1,16; 95 % CI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bi­ca­lu­ta­mid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.

Die Effizienz von Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg bei der Be­handlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasiertem Prostatakarzinom, bei denen eine hor­mo­na­le Therapie indiziert war, wurde in ei­ner Metaanalyse von zwei Studien mit 480 noch nicht behandelten Patienten mit nicht-metastasiertem (M0) Prostatakarzinom gesondert beurteilt. Bei ei­ner Mortalität von 56 % ergab sich zwischen der mit Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg und der mit Orchiektomie behandelten Grup­pe weder beim Überleben (HR = 1,05 [CI = 0,81-1,36], p = 0,669) noch bei der Länge der Zeit bis zur Progression (HR = 1,20 (CI 0,96 - 1,51), p = 0,107) ein statistisch signifikanter Unterschied. Verglichen mit der Orchiektomie wurde hinsichtlich der Lebensqualität ein all­ge­mei­ner Trend zugunsten von Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg be­ob­ach­tet, der sich in den Subgruppen mit ent­sprechenden verfügbaren Daten in statistisch signifikant hö­he­rem sexuellem Verlangen (p = 0,029) und körperlicher Fitness (p = 0,046) zeigte.

Eine kombinierte Analyse von 2 klinischen Studien mit 805 noch nicht behandelten Patienten mit metastasiertem (M1) Prostatakarzinom und ei­ner erwarteten Mortalitätsrate von 43 % hat gezeigt, dass die Be­handlung mit Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg weni­ger wirksam ist als die Orchiektomie, was die Überlebenszeit anbetrifft (HR = 1,30 [CI 1,04-1,65]), wobei dieser geschätzte Unterschied bei ei­ner medianen Überlebenszeit von 2 Jahren 42 Tagen ent­spricht.

Bi­ca­lu­ta­mid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Vergleich zum R-Enantiomer schnell eliminiert. Letzteres hat eine Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertzeit von ungefähr ei­ner Woche.

Bei regelmä­ßi­ger täglicher Gabe von Bi­ca­lu­ta­mid kumuliert das R-Enantiomer wegen sei­ner langen Eliminationshalbwertszeit um et­wa das Zehnfache.

Bei täglicher Gabe von 150 mg Bi­ca­lu­ta­mid werden Steady-state-Plasmaspiegel des (R)-Enantiomers von et­wa 22 μg/ml erreicht. Von der Gesamtanzahl der im Steady-state im Plasma vorliegenden Enantiomere entfallen et­wa 99 % auf das (R)-Enantiomer, das einen vorherrschenden An­teil an der therapeutischen Wirkung hat.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter der Patienten, eine eingeschränkte Nierenfunktion oder eine leichte bis mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung nicht beeinflusst. Es wurde nachgewiesen, dass das (R)-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bi­ca­lu­ta­mid wird stark an Pro­te­ine ge­bun­den (Racemat zu 96 %, (R)-Bi­ca­lu­ta­mid zu 99,6 %) und größtenteils metabolisiert (durch Oxidation und Glukuronidierung): seine Metaboliten werden zu annähernd glei­chen Tei­len über Nieren und Galle ausgeschieden. Die Hy­drolyse der Glukuronide setzt nach der Ausscheidung in die Galle ein. Metabolisiertes Bi­ca­lu­ta­mid wird nur in geringen Men­gen im Urin gefunden.

Im Sperma von Männern, die Bi­ca­lu­ta­mid 150 mg einnahmen, wurde eine durchschnittliche Kon­zen­tra­tion von 4,9 µg/ml des (R)-Enantiomers gefunden. Die Men­ge an Bi­ca­lu­ta­mid, die der weib­li­chen Partnerin beim Sexualverkehr übertragen werden kann, ist gering und liegt bei et­wa 0,3 μg/kg. Damit ist sie geringer als die Men­ge, die erforderlich ist, um bei Labortieren Ver­än­de­run­gen bei den Nachkommen auszulösen.

Bi­ca­lu­ta­mid ist bei Versuchstieren und beim Men­schen ein rei­ner und stark wirksamer An­dro­gen-Rezeptor-Antagonist. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist eine Induktion der CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Le­ber. Beim Men­schen wurde keine Enzym-Induktion be­ob­ach­tet. Ver­än­de­run­gen an Zielor­ganen, einschließlich Tumor-Induktion (Leydig-Zel­len, Schilddrüse, Le­ber) bei Tieren stehen eindeutig im Zusammenhang mit der primären und sekundären pharmakologischen Wirkung von Bi­ca­lu­ta­mid. Eine En­zym­in­duk­tion wurde beim Men­schen nicht be­ob­ach­tet, und kei­ner dieser Befunde wird für die Be­handlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies be­ob­ach­tet. Hode­natrophien waren 24 Wochen nach ei­ner 12-monatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung an Ratten vollständig reversibel, obgleich die Wiederherstellung der Funktion in Repro­duktionsstudien 7 Wochen nach 11-wöchiger Be­hand­lungs­dauer ersichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial von Bi­ca­lu­ta­mid.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Po­vi­don (K-29/32)
Cros­po­vi­don (Typ A)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 4000

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC/Alu­mi­ni­um-Fo­lie)
Packungen mit 30 und 90 Film­ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.