Qlaira® Filmtabletten

Orale Kon­tra­zep­ti­on.

Be­handlung starker Mens­tru­a­tionsblutungen ohne or­ganische Ursache bei Frauen, die eine orale Kon­tra­zep­ti­on wünschen.

Bei der Entscheidung, Qlaira zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Qlaira mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Dosierung

Einnahme von Qlaira

Die Ta­blet­ten müssen jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Die Ta­blet­teneinnahme erfolgt durchgehend. Über 28 aufeinander folgende Tage muss täglich eine Ta­blet­te eingenommen werden. Mit der je­weils nächsten Packung wird am Tag nach Einnahme der letzten Ta­blet­te aus der vorherigen Packung begonnen. Eine Abbruchblutung setzt üblicherweise während der Einnahme der letzten Ta­blet­ten ei­ner Walletpackung ein und kann noch andauern, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Walletpackung begonnen wird. Bei einigen Frauen beginnt die Blutung, nachdem die ersten Ta­blet­ten aus der neuen Walletpackung eingenommen wurden.

Beginn der Einnahme von Qlaira

Keine vorangegangene Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va (im letzten Monat)

Mit der Ta­blet­teneinnahme ist am 1. Tag des na­tür­li­chen Zyklus (d.h. am ersten Tag der Mens­tru­a­tionsblutung) zu beginnen.

Wechsel von ei­nem kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum (kombinierte orale kontrazeptive Pille/KOK, Vaginalring oder transdermales Pflaster)

Die Einnahme von Qlaira soll am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Ta­blet­te (die letzte Ta­blet­te, die Wirkstoffe enthält) des vorherigen KOK begonnen werden. Für den Fall, dass ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster an­ge­wendet wurde, sollte am Tag der Entfernung begonnen werden.

Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat (Minipille, In­jektionspräparat, Implantat) oder ei­nem gestagenfreisetzenden In­tra­ute­rin­pes­sar (IUP)

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden. Die Umstellung von ei­nem Implantat oder IUP muss am Tag der Entfernung erfolgen und die Umstellung von ei­nem In­jektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre. In jedem Fall ist während der ersten 9 Tage der Ta­blet­teneinnahme zusätzlich die Anwendung ei­ner nicht hor­mo­na­len Verhütungsmethode (Barrieremethode) erforderlich.

Nach ei­nem Abort im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme von Qlaira begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

Nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im zweiten Trimenon

Zur Anwendung bei stillenden Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Die Frauen sollen angewiesen werden, an den Tagen 21 bis 28 nach ei­ner Geburt oder nach ei­nem Abort im zweiten Trimenon mit der Einnahme zu beginnen. Bei ei­nem späteren Einnahmebeginn soll die Frau während der ersten 9 Tage der Ta­blet­teneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Mens­tru­a­tionsblutung von der Frau abgewartet werden.

Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme

Die vergessene Einnahme der (wei­ßen) Placebotabletten kann vernachlässigt werden. Die vergessenen Placebotabletten sollten jedoch verworfen werden, um eine versehentliche Verlängerung des Intervalls zwischen der Einnahme wirkstoffhaltiger Ta­blet­ten zu vermeiden.

Die folgenden Hinweise beziehen sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Ta­blet­ten:

Wird innerhalb von 12  Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, dass die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen wurde, muss die Ta­blet­te sofort eingenommen werden. Alle darauf folgenden Ta­blet­ten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist nicht eingeschränkt.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12  Stunden überschritten wurde, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr vollumfänglich gewährleistet.

Abhängig vom in der aktuellen Walletpackung angezeigten Zyklustag, an dem die Einnahme der Ta­blet­te vergessen wurde (Details siehe nachfolgende Tabelle), finden folgende Grundregeln und zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen Anwendung (z. B. eine Barriere-Methode wie z. B. ein Kondom):

An ei­nem Tag sollten nicht mehr als zwei Ta­blet­ten eingenommen werden.

Wurde der Beginn der Einnahme von Ta­blet­ten aus ei­ner neuen Walletpackung oder die Einnahme von ei­ner oder mehre­rer Ta­blet­ten an den Tagen 3 – 9 der Walletpackung vergessen, ist die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht zu ziehen (vorausgesetzt, dass in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat). Das Risiko ei­ner Schwangerschaft ist umso größer, je mehr Ta­blet­ten (mit den beiden kombinierten Wirk­stof­fen an den Tagen 3 – 24) vergessen wurden und je näher diese im Bereich des Intervalls liegen, in dem die wirkstofffreien Ta­blet­ten einzunehmen sind.

Bei vergessener Ta­blet­teneinnahme und anschließendem Ausbleiben ei­ner Abbruchblutung am Ende der Walletpackung / Beginn ei­ner neuen Walletpackung, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen

Bei schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen (z. B. Erbrechen oder Durchfall) werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und zusätz­liche kontrazeptive Maßnahmen sind erforderlich.

Bei Erbrechen in den ersten 3 – 4 Stunden nach der Einnahme ei­ner wirkstoffhaltigen Ta­blet­te sollte die nächste Ta­blet­te so schnell wie möglich eingenommen werden. Die Einnahme dieser Ta­blet­te sollte, wenn möglich, innerhalb von 12 Stunden nach der normalen Einnahmezeit erfolgen. Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, empfiehlt sich die im Abschnitt 4.2 unter "Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme" genannte Vorgehensweise für vergessene Ta­blet­ten. Wenn die Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatz­tablette(n) aus ei­ner anderen Walletpackung einnehmen.

Zusätzliche Informationen für besondere Anwendergruppen
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten für die Anwendung bei Jugendlichen unter 18°Jahren vor.

Geriatrische Patienten
Qlaira ist nach der Menopause nicht indiziert.

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Qlaira ist für Frauen mit schweren Le­bererkrankungen kon­tra­in­di­ziert. Siehe auch Abschnitte 4.3.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Qlaira wurde nicht speziell bei Anwenderinnen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen getestet.

Kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine dieser Er­krankungen während der KHK-Anwendung zum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimit­tel sofort abgesetzt werden.

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC‑Resistenz (einschließlich Faktor‑V‑Leiden), Anti­throm­bin‑III‑Mangel, Pro­te­in‑C‑Mangel oder Pro­te­in‑S‑Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin‑Antikörper, Lu­pus­anti­ko­agu­lans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben

• Bestehende oder vorausgegangene Le­bertumoren (benigne oder maligne)

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalor­gane oder der Brust)

• Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Warnhinweise

Die Eignung von Qlaira sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.

Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Qlaira beendet werden sollte.

Bei vermuteter oder bestätigter Thrombose ist das KHK abzusetzen. Wegen der Teratogenität der antikoagulatorischen Therapie (Kumarine) ist auf geeignete alterna­ti­ve Empfängnisverhütung umzusteigen.

Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung beruhen haupt­säch­lich auf den klinischen und epidemiologischen Daten von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen KOKs.

Kreislauferkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Begrenzte Daten legen nahe, dass Qlaira ein Risiko für eine VTE in der glei­chen Größenordnung haben könnte. Die Entscheidung, ein anderes Arzneimit­tel (wie z. B. Qlaira) anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden.
Bei dem Gespräch ist sicherzustellen, dass sie Folgendes versteht:

• das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Qlaira,

• wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen, und

• dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist.

Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei einzelnen Frauen kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten).
Epidemiologische Studien mit Frauen, die nied­rig dosierte (< 50 µg Ethinyl­es­tra­diol) kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, ergaben, dass im Verlauf ei­nes Jahres bei ca. 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, dass im Verlauf ei­nes Jahres ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5 – 7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für Le­vo­nor­ges­trel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6 von 10.000 Frauen, die ein Le­vo­nor­ges­trel‑haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Begrenzte epidemiologische Evidenz legt nahe, dass das mit der Anwendung von Qlaira verbundene Risiko für eine VTE in der glei­chen Größenordnung sein könnte wie das anderer KHK, einschließlich Le­vo­nor­ges­trel-haltiger KHK. Die Anzahl an VTE pro Jahr unter nied­rig dosierten KHK ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.
VTE verlaufen in 1 – 2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).
Qlaira ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt. In diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen-Risiko‑Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.
Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6‑wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.
Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene;

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

• plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

• ste­chen­der Brustschmerz;

• starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl;

• schneller oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und kön­nen als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).
Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss kön­nen plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Ex­tre­mi­tät sein.
Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, kön­nen die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen tödlich verlaufen.

Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). Qlaira ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt. In diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen-Risiko‑Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliche Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite;

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen;

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

• plötzliche Seh­stö­run­gen in ei­nem oder beiden Augen;

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache;

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums;

• in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von KOKs (> 5 Jahre) berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das Sexualverhalten und andere Faktoren wie eine Infektion mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV) beeinflusst wurde.

Eine Metaanalyse von 54  epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell KOKs anwenden. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KOK allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40  Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOKs oder solchen, die früher KOKs eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken. Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risiko kann an ei­ner früheren Di­a­gno­se des Brustkrebses bei KOK-Anwen­derinnen, den biologi­schen Wirkungen von KOKs oder ei­ner Kombination beider Faktoren liegen. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein KOK verwendet haben, scheint klinisch weni­ger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KOK verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von KOKs gutartige und noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Le­ber­vergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung bei Frauen auftreten, die KOKs einnehmen, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

He­pa­ti­tis C

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungen

Frauen mit ei­ner Hypertriglyzeridämie oder ei­ner diesbezüg­lich positiven Familienanamnese kön­nen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis haben, wenn sie KOKs einnehmen.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOKs einnehmen, ein geringer Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blut­druck­er­höhungen selten. Wenn sich jedoch bei Anwendung ei­nes KOK eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie entwickelt, muss das Kon­tra­zeptivum abgesetzt und die Hypertonie ärztlich behandelt werden. Wenn es ange­mes­sen erscheint, kann die Einnahme des KOK wieder begonnen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie nor­ma­li­siert haben.

Die folgenden Er­krankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung ei­nes KOK auftreten bzw. sich verschlechtern. Jedoch konnte ein Zusammenhang mit der Anwendung von KOKs nicht bewiesen werden: Ikterus und/oder Pruritus in Zusammenhang mit Cholestase; Gallensteinbildung; Porphyrie; systemischer Lupus erythema­todes; hämolytisch-urämisches Syn­drom; Sydenham-Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingte Schwerhörigkeit.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen eine Unterbrechung der Anwendung des KOK erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben. Auch ein Re­zi­div ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen von KOKs erforder­lich.

Obwohl KOKs einen Einfluss auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz haben kön­nen, liegen keine Hinweise auf die Notwendigkeit ei­ner Änderung der Therapieregime bei Diabetikerinnen vor, die nied­rig dosierte KOKs anwenden (mit < 0,05 mg Ethinyl­es­tra­diol). Diabetikerinnen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden während sie KOKs einnehmen, insbesondere in der ersten Zeit der Anwendung ei­nes KOK.

Bei Anwendung von KOKs wurde über eine Verschlechterung endogener De­pressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Chloasmen kön­nen ge­le­gentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Ve­ranlagung sollten sich daher während der Einnahme von KOKs nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention verursachen und aus diesem Grund müssen Patientinnen mit ei­ner Herz- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz sollten engmaschig be­ob­ach­tet werden, da nach der Anwendung von Qlaira die Men­ge des zirkulierenden Es­tro­gens erhöht sein kann.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 50 mg Lac­to­se pro Ta­blet­te. Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­absorption sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit Qlaira muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Qlaira im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.
Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.
Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV‑Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von KOKs kann beispielsweise in folgenden Fällen herabgesetzt sein: wenn wirkstoffhaltige Ta­blet­ten vergessen wurden (Abschnitt 4.2), bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden (Abschnitt 4.2) während der Einnahme wirkstoffhaltiger Ta­blet­ten oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimit­tel eingenommen werden (Abschnitt 4.5).

Zykluskontrolle
Bei allen KOKs kann es, insbe­sondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine diagnos­tische Abklärung dieser Zwischenblutungen ist deshalb erst nach ei­ner Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Basierend auf den Angaben in Patientinnentagebüchern aus ei­ner verglei­chenden klinischen Studie lag der An­teil der Frauen, die während ei­nes Zyklus Zwischenblutungen hatten, bei 10 – 18 % unter den Qlaira-Anwenderinnen.

Bei den Anwenderinnen von Qlaira kann Amenorrhoe auftreten, obwohl sie nicht schwanger sind. Gemäß den Angaben in Patientinnentagebüchern tritt eine Amenorrhoe in ungefähr 15 % der Zyklen auf.

Wenn Qlaira wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme von Qlaira vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder in zwei aufeinander folgenden Zyklen die Entzugsblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung von Qlaira fortgesetzt wird.

Bei anhaltenden unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten von Blutungs­unregel­mäßig­keiten bei bislang regelmäßigen Zyklen sollten nichthor­mo­na­le Ursachen in Betracht gezogen und ent­sprechende dia­gnos­tische Maß­nahmen ergriffen werden, um eine maligne Er­krankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Hinweis: Die Informationen zur Verschreibung der jeweiligen Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur für kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va im Allgemeinen beschrieben oder wurden in klinischen Studien mit Qlaira untersucht.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Qlaira
Es kön­nen Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und / oder kontrazeptivem Versagen führen.

Vorgehensweise
Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann der en­zym­in­du­zierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitige Be­handlung
Frauen, die mit Le­ber­enzym-induzierenden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimit­tel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Be­handlung verwendet werden. Wenn ei­nes dieser Arzneimit­tel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, sollte direkt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung des KOK begonnen werden.

Langzeitbehandlung
Bei Frauen, die längerfristig mit Le­ber­enzym-induzierenden Wirk­stof­fen behandelt werden, wird die Anwendung ei­ner anderen zuverlässigen, nichthor­mo­na­len Verhütungsmethode empfohlen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirk­samkeit von KOKs durch En­zym­in­duk­tion) wie z. B.:
Barbiturate, Bo­sen­tan, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Rifampicin und die zur Be­handlung ei­ner HIV-Infektion verwendeten Arzneimit­tel Ri­to­na­vir, Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und Produkte, die das pflanz­liche Heilmit­tel Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten).

In ei­ner klinischen Studie führte Rifampicin als starker Cytochrom-P450 (CYP)3A4-Induzierer zu ei­nem signifikanten Absinken der Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen und der systemischen Exposition von Die­no­gest und Es­tra­diol. Die AUC (0 – 24 h) von Die­no­gest und Es­tra­diol im Steady-State waren um 83 % beziehungsweise 44 % abgefallen.

Sub­stan­zen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOKs:
Viele HIV/HCV-Pro­te­aseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hem­mer kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit KOKs die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen erhöhen oder senken. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimit­tel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel sollte von Frauen während ei­ner Therapie mit Pro­te­aseinhibitoren oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hem­mern eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden.

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOKs verringern (Enzyminhibitoren):
Die­no­gest ist ein Substrat des Cytochrom P450 (CYP)3A4.

Die klinische Bedeutsamkeit von möglichen Interaktionen mit Enzyminhibitoren ist unbekannt.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von starken CYP3A4-In­hi­bi­toren kann die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens oder des Gestagens oder beider erhöhen.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung des starken CYP3A4-Enzym-In­hi­bi­tors Ke­to­con­azol führte zu ei­ner 2,9‑fachen (für Die­no­gest) bzw. 1,6‑fachen (für Es­tra­diol) Erhöhung der AUC (0 – 24 h) im Steady State. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung des mit­telstarken In­hi­bi­tors Ery­thro­my­cin führte zu ei­ner 1,6‑fachen (für Die­no­gest) bzw. 1,3‑fachen (für Es­tra­diol) Erhöhung der AUC (0 – 24 h) im Steady State

Wirkung von Qlaira auf andere Arzneimit­tel
Orale Kon­tra­zep­ti­va kön­nen die Metabolisierung anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend kön­nen Plasma- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder erhöht (z. B. Ci­clo­spo­rin) oder ernied­rigt (z. B. La­mo­tri­gin) werden.

Die Pharmakokinetik von Ni­fe­di­pin wurde durch die gleichzeitige Anwendung von 2 mg Die­no­gest + 0,03 mg Ethinyl­es­tra­diol nicht beeinträchtigt. Auf diese Weise wurden die Ergebnisse von in-vitro-Studien bestätigt, die zeigen, dass eine Hemmung von CYP-En­zy­men durch Qlaira bei therapeutischen Dosen unwahrscheinlich ist.

Sonstige Wechselwirkungen
Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchungen

Die Anwendung von steroidalen Kon­tra­zep­ti­va kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, die Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels sowie die Ge­rinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Ver­än­de­run­gen jedoch innerhalb des Normbereichs.

Schwangerschaft
Qlaira ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls unter der Einnahme von Qlaira eine Schwangerschaft eintritt, muss die wei­te­re Einnahme sofort beendet werden. In umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen mit KOKs, die Ethinyl­es­tra­diol enthalten, fand sich jedoch weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOKs eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme von KOKs in der Schwangerschaft. Tierstudien weisen nicht auf ein repro­duktionstoxikologisches Risiko hin (siehe Abschnitt 5.3).

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit
KOKs kön­nen die Laktation beein­flussen, da sie die Men­ge der Muttermilch vermindern und ihre Zusammensetzung verändern kön­nen. Daher wird die Anwendung von KOKs generell nicht empfohlen, solange eine Mutter ihr Kind nicht vollständig abgestillt hat. Geringe Men­gen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten kön­nen in die Muttermilch ausge­schieden werden. Diese Men­gen könnten das Kind beeinträchtigen.

Fertilität
Qlaira ist indiziert für die Verhinderung der Schwangerschaft. Zu Informationen über die Rückkehr der Fruchtbarkeit siehe Abschnitt 5.1.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von KOKs be­ob­ach­tet.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die bei der Anwendung von Qlaira als Kon­tra­zeptivum oder zur Be­handlung starker Mens­tru­a­tionsblutungen ohne or­ganische Ursache bei Frauen, die eine orale Kon­tra­zep­ti­on wünschen, am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Akne, Brustbeschwerden, Kopf­schmerzen, Zwischenblutungen, Übelkeit und Gewichtszunahme.

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind ar­te­ri­elle und venöse Thromboembolien, die in Abschnitt 4.4 beschrieben sind.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle wurden die Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (MedDRA SOCs) kategorisiert. Der geeignetste MedDRA-Begriff (Version 12.0) wurde verwendet, um eine bestimmte Nebenwirkung zu beschreiben. Synonyme oder in Zusammenhang stehende Er­krankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber auch berücksichtigt werden. Die Häufigkeiten basieren auf Daten klinischer Studien. Die Nebenwirkungen wurden in fünf klinischen Phase-III-Studien erfasst (N = 2.266 fertile Frauen, N = 264 Frauen mit dysfunktionellen uterinen Blutungen ohne or­ganische Ursache, die eine orale Kon­tra­zep­ti­on wünschten) und zumindest möglicherweise mit der Anwendung von Qlaira in einen kausalen Zusammenhang gebracht. Alle Nebenwirkungen, die unter „Selten“ angegeben sind, traten bei ein bis zwei Probandinnen auf, was < 0,1 % ent­spricht.

N= 2.530 Frauen (100,0 %)

1 einschließlich vulvovaginaler Candidiasis und identifizierter zervikaler Pilzproben
2 einschließlich Weinen und Affektlabilität
3 einschließlich Libidoverlust
4 einschließlich Stim­mungs­änderungen und Stimmungsschwankungen
5 einschließlich Spannungskopfschmerz und Sinuskopfschmerz
6 einschließlich Mi­grä­ne mit Aura und Mi­grä­ne ohne Aura
7 einschließlich abdominaler Distension, oberer Abdominalschmerz und unterer Abdominalschmerz
8 einschließlich Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht, As­par­tat­amino­trans­ferase erhöht und Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se erhöht
9 einschließlich pustulöser Akne
10 einschließlich ge­ne­ra­li­sier­tem Pruritus und juckendem Haut­aus­schlag
11 einschließlich fleckigem Ausschlag
12 einschließlich allergischer Dermatitis und Urtikaria
13 einschließlich Spannen der Haut
14 einschließlich Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit, Er­krankungen und Schmerzen der Brustwarzen
15 einschließlich unregelmä­ßi­ger Mens­tru­a­tion
16 einschließlich Brustschwellung
17 einschließlich vaginaler Hämorrhagie, genitaler Hämorrhagie und uteriner Hämorrhagie
18 einschließlich peripherer Ödeme
19 einschließlich erhöhtem Blutdruck und ernied­rigtem Blutdruck

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Das Auftreten von Amenorrhoe und Zwischenblutungen, basierend auf den Angaben in Patientinnentagebüchern, ist in Abschnitt 4.4 „Zykluskontrolle“ zusammengefasst.

Bei Anwenderinnen von KOKs wurde über die folgenden schweren unerwünschten Er­eignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ erläutert werden:

Tumore

• Die Di­a­gno­sehäufigkeit von Brustkrebs ist bei Anwenderinnen von KOKs geringfügig erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko im Verhältnis zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken gering. Die Kausalität mit der Anwendung von KOKs ist nicht bekannt. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4;

• Le­bertumoren;

Andere Er­krankungen

• Ery­thema no­dosum, Ery­thema multiforme;

• Brustsekretion;

• Hypertonie;

• Auftreten oder Verschlechterung von Er­krankungen, für die ein Zusammenhang mit der Einnahme von KOKs nicht eindeutig nachgewiesen ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Mi­grä­ne, Uterusmyome, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch‑urämisches Syn­drom, cholestatischer Ikterus;

• bei Frauen mit hereditärem Angioödem kön­nen exogen zugeführte Es­tro­gene Symptome ei­nes Angio­ödems auslösen oder verschlimmern;

• aku­te oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen die Unterbrechung der Einnahme von KOKs erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funktionswerte wieder nor­ma­li­siert haben;

• Chloasma;

• Über­emp­find­lich­keit (inklusive Symptomen wie z. B. Hautauschlag, Urtikaria).

Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung kön­nen aufgrund von Wechselwirkungen von KOKs mit anderen Arzneimit­teln (en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5.).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Berichte über schwerwiegende schädliche Wirkungen ei­ner Überdosierung vor. Folgende Symptome kön­nen auftreten, wenn eine Überdosis wirkstoffhaltiger Ta­blet­ten eingenommen wurde: Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Mädchen leichte vaginale Blutungen. Es gibt kein Antidot und die wei­te­re Be­handlung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe (ATC): Gestagene und Es­tro­gene, Sequentialpräparat

ATC-Code: G03AB08

In klinischen Studien, die mit Qlaira in der Europäischen Union und in den USA/Kanada durchgeführt wurden, wurden folgende Pearl-Indices berechnet:

Pearl-Index (Alter 18 – 50 Jahre):
Methodenversagen: 0,42 (oberer Grenzwert 95 % KI 0,77)
Anwendungsfehler und Methodenversagen: 0,79 (oberer Grenzwert 95 % KI 1,23)

Pearl-Index (Alter 18 – 35 Jahre):
Methodenversagen: 0,51 (oberer Grenzwert 95 % KI 0,97)
Anwendungsfehler und Methodenversagen: 1,01 (oberer Grenzwert 95 % KI 1,59)

Die kontrazeptive Wirkung von KOKs beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung, die Veränderung des zervikalen Se­krets und Endometri­umsveränderungen als die wichtigsten anzusehen sind.

In ei­ner Ovulationshemmstudie über 3 Zyklen führte die Anwendung von Qlaira zu ei­ner Unterdrückung der follikulären Entwicklung in der Mehrzahl der Frauen. Die ovarielle Ak­ti­vi­tät kehrte im Zyklus nach der Einnahme wieder zu Werten vor der Einnahme zurück.

Das Qlaira-Therapieschema (allmähliches Absenken des Es­tro­gens und allmähliches Erhöhen des Gestagens) kann an­ge­wendet werden um starke Mens­tru­a­tionsblutungen ohne or­ganische Ursache zu behandeln, ein Symptom, welches manchmal als dysfunktionelle uterine Blutung (DUB) beschrieben wird.

Zwei multizentrische, ran­do­mi­sier­te Doppelblind-Studien mit ähnlichem Design wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Qlaira bei Frauen mit Symptomen ei­ner DUB, die orale Kon­tra­zep­ti­on wünschten, zu untersuchen. Insgesamt wurden 269 Frauen in die Qlaira-Grup­pe randomisiert und 152 Patientinnen in die Placebo-Grup­pe.

Nach 6 Monaten Be­handlung verminderte sich der mittlere menstruelle Blutverlust (MBL) um 88 % von 142 ml auf 17 ml in der Qlaira-Grup­pe verglichen mit 24 % von 154 ml auf 117 ml in der Placebo-Grup­pe.

Nach 6-monatiger Be­handlung war der An­teil an vollkommen von DUB-Symptomen geheilten Frauen 29 % in der Qlaira-Grup­pe, verglichen mit 2 % in der Placebo-Grup­pe.

Das in Qlaira enthaltene Es­tro­gen ist Es­tra­diol­va­le­rat, ein Es­ter des na­tür­lich beim Men­schen vor­kom­men­den 17ß-Es­tra­diols (1 mg Es­tra­diol­va­le­rat ent­spricht 0,76 mg 17ß-Es­tra­diol). Dieses Es­tro­gen unterscheidet sich von den Es­tro­genen Ethinyl­es­tra­diol oder dessen Prodrug Mestranol, die in anderen KOKs verwendet werden, durch die fehlende Ethinylgruppe in der 17-alpha-Position.

Die­no­gest ist ein 19-Nortestosteron-Derivat ohne androgene Ak­ti­vi­tät, sondern eher mit ei­ner antiandrogenen Ak­ti­vi­tät, die et­wa ei­nem Drittel der Ak­ti­vi­tät des Cy­pro­te­ron­ace­tats ent­spricht. Die­no­gest bindet an den Pro­ges­te­ron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10 % der relativen Affinität des Pro­ges­te­rons. Trotz sei­ner geringen Affinität zum Pro­ges­te­ron-Rezeptor, hat Die­no­gest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Die­no­gest hat keine signifikanten androgenen, mineralokortikoiden oder glukokortikoiden Eigenschaften in vivo.

Eine histologische Untersuchung des Endometri­ums bei ei­ner Untergruppe der Frauen (n=218) in ei­ner klinischen Studie nach 20 Be­handlungszyklen ergab keine anormalen Befunde.

Die­no­gest

Resorption
Die­no­gest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach oraler Gabe der Qlaira-Ta­blet­te mit 2 mg Es­tra­diol­va­le­rat + 3 mg Die­no­gest werden maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 90,5 ng/ml nach et­wa 1 Stunde erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 91 %. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Men­ge und das Ausmaß der Die­no­gest-Resorption.

Verteilung
Ein relativ hoher An­teil von 10 % des zirkulierenden Die­no­gest liegt in freier Form vor, während circa 90 % unspezifisch an Al­bu­min ge­bun­den sind. Die­no­gest bindet nicht an die spezifischen Transportproteine SHBG und CBG. Nach intravenöser Gabe von 85 µg ³H-Die­no­gest beträgt das Verteilungsvolumen im Steady-State (V_d,ss) von Die­no­gest 46 l.

Biotransformation
Die­no­gest wird fast vollständig über die bekannten Wege des Steroidmetabolismus (Hy­dro­xylierung, Konjugation), haupt­säch­lich durch CYP3A4, abgebaut. Die pharmakologisch inaktiven Metaboliten werden sehr schnell aus dem Plasma eliminiert, mit dem Ergebnis, dass Die­no­gest als Hauptanteil im Plasma et­wa 50 % der zirkulierenden, von Die­no­gest ab­ge­lei­teten Verbindungen ausmacht. Die Gesamt-Clearance nach intravenöser Gabe von ³H-Die­no­gest lag bei 5,1 l/h.

Elimination
Die Plasmahalbwertzeit von Die­no­gest liegt bei circa 11 Stunden. Die­no­gest wird weitestgehend metabolisiert und nur 1 % des Wirk­stoffs wird unverändert ausgeschieden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg ist das Verhältnis von renaler zu fäkaler Exkretion et­wa 3:1. Nach oraler Gabe werden 42 % der Dosis innerhalb der ersten 24 Stunden und 63 % innerhalb von 6 Tagen über die Nieren ausgeschieden. Über Urin und Fäzes werden nach 6 Tagen insgesamt 86 % der Dosis ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Die­no­gest wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach wiederholter täglicher Einmalgabe von 3 mg Die­no­gest in Kombination mit 2 mg Es­tra­diol­va­le­rat wird nach der dritten Gabe ein Steady-State von Die­no­gest mit ei­ner minimalen Se­rum­kon­zen­tra­tion von 11,8 ng/ml, ei­ner maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion von 82,9 ng/ml und ei­ner durchschnittlichen Kon­zen­tra­tion von 33,7 ng/ml erreicht. Der mittlere Akkumulationsfak­tor basierend auf AUC (0 – 24h) beträgt 1,24.

Es­tra­diol­va­le­rat

Resorption
Nach oraler Gabe wird Es­tra­diol­va­le­rat vollständig resorbiert. Eine Aufspaltung zu Es­tra­diol und Valeriansäure findet während der Resorption über die Darmschleimhaut oder im Verlauf der ersten Le­berpassage statt. Dies führt zum Anstieg des Es­tra­diols und sei­ner Metaboliten Estron und Es­tri­ol. Nach einmaliger Einnahme ei­ner Ta­blet­te mit 3 mg Es­tra­diol­va­le­rat an Tag 1 werden die maximalen Es­tra­diolkon­zentrationen im Serum von 70,6 pg/ml nach 1,5 bis 12 Stunden erreicht.

Biotransformation
Die Valeriansäure wird sehr schnell metabolisiert. Nach oraler Gabe sind circa 3 % der Dosis direkt als Es­tra­diol bioverfügbar. Es­tra­diol unterliegt ei­nem ausgeprägten First-Pass-Effekt und ein beträchtlicher Teil der verabreichten Dosis wird bereits in der gas­tro­in­tes­ti­na­len Mukosa metabolisiert. Zusammen mit dem präsystemischen Metabolismus in der Le­ber werden circa 95 % der oral verabreichten Dosis metabolisiert, ehe sie den systemischen Kreislauf erreicht. Die Hauptmetaboliten sind Estron, Estronsul­fat und Estronglucuronid.

Verteilung
Es­tra­diol wird im Serum zu 38 % an SHBG und 60 % an Al­bu­min ge­bun­den; 2 – 3 % zirkulieren in freier Form. Es­tra­diol kann dosis­ab­hängig einen leichten Anstieg der SHBG-Se­rum­kon­zen­tra­tionen induzieren. Am 21. Tag des Be­handlungszyklus betrug SHBG circa 148 % des Ausgangswerts und sank auf circa 141 % des Ausgangswerts bis zum 28. Tag (Ende der Placebophase). Nach intravenöser Gabe betrug das scheinbare Verteilungsvolumen circa 1,2 l/kg.

Elimination
Die Plasmahalbwertzeit von zirkulierendem Es­tra­diol beträgt et­wa 90 Minuten. Nach oraler Gabe liegt jedoch eine andere Situation vor. Aufgrund der großen zirkulierenden Men­ge an Es­tro­gensul­faten und -glucuroniden sowie der enterohepatischen Rezirkulation ist die ter­mi­na­le Halbwertzeit von Es­tra­diol nach oraler Gabe ein zu­sam­men­ge­setzter Parameter, der von all diesen Pro­zes­sen abhängig ist und im Bereich von 13 – 20 Stunden liegt.

Es­tra­diol und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin und nur ca. 10 % mit den Fäzes ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Es­tra­diol wird durch die SHBG-Spiegel beeinflusst. Bei jungen Frauen setzen sich die ge­mes­senen Es­tra­diolplasmaspiegel aus endogenem Es­tra­diol und dem durch Qlaira zugeführten Es­tra­diol zusammen. Während der Be­handlungsphase mit 2 mg Es­tra­diol­va­le­rat + 3 mg Die­no­gest betrugen die maximalen und durchschnittlichen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Es­tra­diol im Steady-State 66,0 pg/ml bzw. 51,6 pg/ml. Während des gesamten 28-Tage-Zyklus wurden stabile Es­tra­diol-Minimalkon­zentrationen im Bereich von 28,7 pg/ml bis 64,7 pg/ml aufrechterhalten.

Besondere Patientenpopulationen
Die Pharmakinetik von Qlaira ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion nicht untersucht worden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Eine Kanzerogenitätsstudie mit Die­no­gest an Mäusen und eine wei­te­re begrenzt aussagefä­hi­ge Studie an Ratten zeigten keine Zunahme an Tumoren. Es ist jedoch bekannt, dass Sexualsteroide aufgrund ihrer hor­mo­na­len Ak­ti­vi­tät das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Ge­we­be und Tumoren fördern kön­nen.

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Transparente PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen in ei­ner Karton-Walletpackung

Packungsgrößen:

1 x 28  Film­ta­blet­ten
3 x 28  Film­ta­blet­ten
6 x 28  Film­ta­blet­ten

Jede Walletpackung (28 Film­ta­blet­ten) beinhaltet in der folgenden Reihenfolge: 2 dunkelgelbe Ta­blet­ten und 5 mit­telrote Ta­blet­ten und 17 hellgelbe Ta­blet­ten und 2 dunkelrote Ta­blet­ten und 2 wei­ße Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.