LUMIGAN^® 0,1 mg/ml Augentropfen, Lösung

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei chronischem Of­fen­win­kel­glau­kom und okulärer Hypertension bei Erwachsenen (als Mo­notherapie oder als Zusatzmedikation zu ei­nem Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker).

Dosierung

Es wird empfohlen, einmal täglich abends einen Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung sollte nicht häufiger als einmal täglich erfolgen, weil eine häufigere Ver­ab­rei­chung die augeninnendrucksenkende Wirkung vermindern kann.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von LUMIGAN bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion

LUMIGAN wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder mäßig bis schwer eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht und sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Le­bererkrankung oder anormalen Ala­nin­amino­trans­fer­ase(ALT)-, As­par­tat­amino­trans­ferase(AST)- und/oder Bilirubin-Ausgangswerten hatte Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung über 24 Monate keine unerwünschten Wirkungen auf die Le­berfunktion.

Art der Anwendung

Wird mehr als ein topisches Augenarzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

LUMIGAN 0,1 mg/ml ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, bei denen zuvor eine Nebenwirkung von Benz­al­ko­nium­chlo­rid vermutet wurde, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch geführt hat.

Augen

Patienten sollten vor Be­handlungsbeginn über die Möglichkeit ei­ner Pros­ta­glan­din­ana­loga-assoziierten Periorbitopathie (PAP) und ei­ner verstärkten Irispigmentierung informiert werden, da diese Ver­än­de­run­gen während der Be­handlung mit LUMIGAN be­ob­ach­tet wurden. Einige dieser Ver­än­de­run­gen kön­nen bleibend sein und ein eingeschränktes Blickfeld sowie – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Be­handlung mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung wurde ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) über ein zystisches Ma­ku­la­ödem berichtet. LUMIGAN sollte daher nur mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Ma­ku­la­ödem (z. B. aphake Patienten, pseudophake Patienten mit Ruptur des hinteren Kapselsacks) an­ge­wendet werden.

Bei Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung gab es seltene Spontanberichte über eine Reaktivierung früher vorhandener Hornhautinfiltrate oder Augeninfektionen. LUMIGAN sollte bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte erheblicher Vi­rus­in­fek­tio­nen des Auges (z. B. Herpes sim­plex) oder Uveitis/Iritis mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

LUMIGAN wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, mit neovaskulärem und mit entzündlich bedingtem Glaukom, mit Win­kel­block­glau­kom, mit kongenitalem Glaukom sowie mit Eng­win­kel­glau­kom nicht untersucht.

Haut

In Bereichen, in denen LUMIGAN-Lö­sung wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, be­steht die Möglichkeit von Haarwachstum. Daher ist es wichtig, LUMIGAN nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass Flüs­sig­keit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.

Atemwege

LUMIGAN wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion untersucht. Während die Informationen zu Patienten mit anamnestisch be­kann­tem Asthma oder COPD begrenzt sind, gab es nach der Markteinführung Berichte über eine Verschlechterung von Asthma, Dyspnoe oder COPD sowie Berichte über Asthma. Die Häufigkeit dieser Symptome ist nicht bekannt. Patienten mit COPD, Asthma oder ei­ner durch andere Ursachen eingeschränkten Atemfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Kardiovaskuläres System

LUMIGAN wurde bei Patienten mit AV-Block 2. und 3. Gra­des oder bei unkontrollierter kongestiver Herzinsuffizienz nicht untersucht. Es gab eine begrenzte Zahl an Spontanberichten über Bradykardie oder Hypotonie nach Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung. LUMIGAN sollte bei Patienten mit Prä­dis­po­sition für nied­rige Herzfrequenz oder nied­rigen Blutdruck mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Weitere Informationen

Studien zu Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension haben gezeigt, dass die häufigere Exposition des Auges ge­genüber mehr als ei­ner Bi­ma­to­prost-Do­sis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die LUMIGAN in Kombination mit anderen Pros­ta­glan­din­ana­loga verwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.

LUMIGAN 0,1 mg/ml enthält das Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Benz­al­ko­nium­chlo­rid (200 ppm), das von weichen Kontaktlinsen absorbiert werden kann. Durch das Vorhandensein von Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann es auch zu Augenreizungen und Verfärbung weicher Kontaktlinsen kommen. Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen herausgenommen und kön­nen 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden.

Es ist bekannt, dass Benz­al­ko­nium­chlo­rid, welches häufig als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel in Ophthalmika eingesetzt wird, Keratitis punctata und/oder toxische ulzerierende Keratitis auslösen kann. Da LUMIGAN 0,1 mg/ml 200 ppm Benz­al­ko­nium­chlo­rid enthält (4‑fach hö­he­re Men­ge als in Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung), ist bei Patienten mit Sicca-Syn­drom, bei Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut und bei Patienten, die mehrere BAK-haltige Augentropfen anwenden, Vorsicht angezeigt. Solche Patienten müssen darüber hinaus bei längerer Anwendung überwacht werden.

Es gab Berichte von bakterieller Keratitis bei Verwendung von Mehrdosenbehältnissen mit topischen Ophthalmika. Diese Behältnisse waren von Patienten, die in den meisten Fällen an ei­ner gleichzeitig vorliegenden Augenerkrankung litten, versehentlich kontaminiert worden. Bei Patienten mit Riss des Epithels der Augenoberfläche be­steht ein hö­he­res Risiko für die Entstehung ei­ner bakteriellen Keratitis.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Tropferspitze des Behältnisses nicht mit dem Auge oder dessen Umgebung in Berührung kommt, um eine Verletzung des Auges und eine Kontamination der Lö­sung zu vermeiden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Wechselwirkungen sind beim Men­schen nicht zu erwarten, da die systemischen Kon­zen­tra­tio­nen von Bi­ma­to­prost nach der Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung, am Auge extrem nied­rig sind (< 0,2 ng/ml). Bi­ma­to­prost wird durch mehrere En­zy­me und Stoffwechselwege metabolisiert, und in präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf die arzneistoffmetabolisierenden En­zy­me in der Le­ber be­ob­ach­tet.

In klinischen Studien fanden sich bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung mit ver­schie­de­nen ophthalmologischen Beta-Re­zep­to­ren­blo­ckern keine Anzeichen von Wechselwirkungen.

Der gleichzeitige Gebrauch von LUMIGAN und anderen Glaukom-Therapeutika, die keine topischen Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker sind, wurde während der Be­handlung ei­nes Glaukoms mit LUMIGAN als Zusatzmedikation nicht untersucht.

Bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension be­steht die Gefahr, dass die IOD-senkende Wirkung von Pros­ta­glan­din­ana­loga (z. B. LUMIGAN) vermindert wird, wenn sie in Kombination mit anderen Pros­ta­glan­din­ana­loga verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Bi­ma­to­prost bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen maternal-toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

LUMIGAN sollte in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bi­ma­to­prost beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Bi­ma­to­prost in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit LUMIGAN zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Über die Auswirkungen von Bi­ma­to­prost auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor.

LUMIGAN hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte wie auch bei anderen Augenarzneimitteln der Patient warten, bis er wieder klar sieht, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In ei­ner 12-monatigen klinischen Phase-III-Studie traten bei et­wa 38 % der mit LUMIGAN 0,1 mg/ml Augentropfen, Lösung, behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Bindehauthyperämie (meistens geringgradig bis leicht und von nicht-entzündlicher Natur) bei 29 % der Patienten. Etwa 4 % der Patienten in der 12-monatigen Studie brachen die Be­handlung wegen ei­nes unerwünschten Er­eignisses ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Aus klinischen Studien mit LUMIGAN 0,1 mg/ml Augentropfen, Lösung oder nach Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet. Diese betrafen meistens das Auge, waren leicht ausgeprägt und in kei­nem Fall schwerwiegend:

In Tabelle 1 sind sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentliche (≥ 1/1 000, < 1/100); seltene (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr seltene (< 1/10 000) und nicht bekannte (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Liste aller Nebenwirkungen mit LUMIGAN-Formulierungen (Multidosis und Einzeldosis)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Pros­ta­glan­din­ana­loga-assoziierte Periorbitopathie (PAP)

Pros­ta­glan­din­ana­loga einschließlich LUMIGAN können pe­ri­or­bi­tale Lipodystrophien verursachen, die zu ei­ner Vertiefung der Augenlidfurche, Ptose, Enophthalmus, Augenlidretraktion, Rückbildung von Dermatochalasis und Sichtbarkeit der Sklera oberhalb des Unterlids führen können. Die Veränderungen sind in der Regel leicht, können bereits einen Monat nach Beginn der Be­handlung mit LUMIGAN auftreten und können möglicherweise das Blickfeld einschränken, selbst wenn der Patient selbst dies nicht bemerkt. PAP wird auch mit periokulärer Hauthyperpigmentierung oder ‑verfärbung und Hypertrichose in Zusammenhang gebracht. Alle Veränderungen wurden als teil­weise oder vollständig reversibel berichtet, sobald die Be­handlung abgesetzt oder auf eine andere Be­handlung umgestellt wurde.

Hyperpigmentation der Iris

Eine verstärkte Irispigmentierung ist wahrscheinlich bleibend. Die veränderte Pig­mentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeitwirkungen ei­ner verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Veränderungen der Irisfarbe aufgrund ei­ner ophthalmischen Anwendung von Bi­ma­to­prost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar. Typischerweise erstreckt sich die braune Pig­mentierung im Pupillenbereich kon­zentrisch in Richtung des Irisrandes und die gesamte Iris oder Tei­le davon werden bräunlicher. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Be­handlung beeinflusst zu werden. Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit ei­ner Hyperpigmentation der Iris nach Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lösung, 0,5 %. Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lösung, 1,5 % (siehe Abschnitt 4.8, Tabelle 2) und erhöhte sich nach 3-jähriger Be­handlung nicht.

In klinischen Studien wurden mehr als 1 800 Patienten mit LUMIGAN 0,3 mg/ml behandelt. Die in den zusammengefassten Daten aus der Anwendung von LUMIGAN 0,3 mg/ml in Phase III als Mo­notherapeutikum und als Zusatzmedikation am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren:

• Wachstum der Augenwimpern bei bis zu 45 % im ersten Jahr, mit abnehmender Inzidenz neuer Berichte auf 7 % im 2. Jahr und 2 % im 3. Jahr

• Bindehauthyperämie (meistens geringgradig bis leicht und vermutlich von nicht-entzündlicher Natur) bei bis zu 44 % im ersten Jahr, mit abnehmender Inzidenz neuer Berichte auf 13 % im 2. Jahr und 12 % im 3. Jahr

• Augenjucken bei bis zu 14 % der Patienten im ersten Jahr, mit abnehmender Inzidenz neuer Berichte auf 3 % im 2. Jahr und 0 % im 3. Jahr. Weni­ger als 9 % der Patienten brachen die Be­handlung im ersten Jahr wegen ei­nes unerwünschten Er­eignisses ab und die Inzidenz zusätzlicher Studienabbrüche durch Patienten lag im 2. und 3. Jahr bei 3 %.

In Tabelle 2 sind wei­te­re Nebenwirkungen aufgeführt, die mit LUMIGAN 0,3 mg/ml berichtet wurden. Die Tabelle enthält auch Nebenwirkungen, die bei beiden Formulierungen, aber mit unterschiedlicher Häufigkeit, aufgetreten sind. Diese betrafen meistens das Auge, waren leicht bis mit­telstark ausgeprägt und in kei­nem Fall schwerwiegend: Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Liste wei­te­rer Nebenwirkungen

Berichtete Nebenwirkungen bei phos­phat­haltigen Augentropfen

Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzifizierung unter der Therapie mit phos­phat­haltigen Augentropfen bei einigen Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet, was bei Anwendung am Auge auch nicht zu erwarten ist.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollte symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Falls LUMIGAN versehentlich oral eingenommen wurde, könnte die folgende Information hilfreich sein: In Studien hatten, bei zweiwöchiger oraler Ver­ab­rei­chung an Ratten und Mäusen, Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag kei­nerlei toxische Wirkungen. Diese Do­sis, ausgedrückt in mg/m², ist um das mindestens 210-Fache höher als die Do­sis, die bei versehentlicher Anwendung des Inhalts ei­ner Flasche LUMIGAN 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht erreicht wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika - Antiglaukompräparate und Miotika – Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga – Bi­ma­to­prost - ATC-Code: S01EE03

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, über den Bi­ma­to­prost beim Men­schen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveo-skleralen Abflusses. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt ungefähr vier Stunden nach der ersten Anwendung und erreicht nach ungefähr 8 – 12 Stunden eine maximale Wirkung. Die Wirkung hält mindestens über 24 Stunden an.

Bi­ma­to­prost ist eine Substanz mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein syn­the­ti­sches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Pros­ta­glan­din F_2α(PGF_2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Pros­ta­glan­dinrezeptoren wirkt. Bi­ma­to­prost ahmt selektiv die Wirkungen von vor kur­zem entdeckten körpereigenen Sub­stan­zen, sogenannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert.

Klinische Wirk­samkeit

Während ei­ner 12-monatigen Pivot-Studie bei Erwachsenen mit LUMIGAN 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung unterschieden sich die mittleren Tages-IOD-Werte, die bei jedem Besuch während des 12-monatigen Studienzeitraums ge­mes­sen wurden, im Tagesverlauf um nicht mehr als 1,1 mmHg und lagen nie über 17,7 mmHg.

LUMIGAN 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung enthält BAK in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 200 ppm.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von LUMIGAN bei Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom mit Pseudoexfoliations- und Pig­mentglaukom sowie mit chronischem Win­kel­block­glau­kom mit Patent-Iridotomie vor.

Klinisch relevante Wirkungen auf die Herzfrequenz und den Blutdruck wurden in den klinischen Studien nicht festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von LUMIGAN bei Kindern im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Resorption

Bi­ma­to­prost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge bei Erwachsenen ist die systemische Exposition ge­genüber Bi­ma­to­prost sehr gering, wobei eine Akkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je ei­nem Tropfen 0,3 mg/ml Bi­ma­to­prost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Ver­ab­rei­chung die Plasmaspitzenspiegel erreicht, innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Kon­zen­tra­tion im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von C_max und AUC_0-24 h waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng•h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht der Bi­ma­to­prost-Kon­zen­tra­tion eingestellt hatte.

Verteilung

Die Verteilung von Bi­ma­to­prost ins Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Men­schen beträgt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bi­ma­to­prost vor allem im Plasma gefunden. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Bi­ma­to­prost liegt bei ca. 88 %.

Biotransformation

Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bi­ma­to­prost gefunden. Die Metabolisierung von Bi­ma­to­prost erfolgt danach durch Oxidation, N-Deethylierung und Glucuronidierung zu ei­ner Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.

Elimination

Bi­ma­to­prost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden bis zu 67 % ei­ner in­tra­ve­nös verabreichten Do­sis über den Urin und 25 % der Do­sis über die Fäces ausgeschieden. Die nach in­tra­ve­nö­ser Gabe bestimmte Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut 1,5 l/h/kg.

Charakteristika bei älteren Patienten
Nach zweimal täglicher Ap­pli­kation von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung lag die mittlere AUC_0‑24 h bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng•h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng•h/ml). Diese Beobachtung ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen ei­ner Akkumulation von Bi­ma­to­prost im Blut, und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

In präklinischen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die als aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition angesehen wurden. Die Relevanz für den Men­schen wird als gering bewertet.

Bei Affen wurden nach täglicher, okulärer Anwendung von Bi­ma­to­prostkon­zentrationen ≥ 0,3 mg/ml über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung, sowie durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnete, reversible, dosis­ab­hängige periokuläre Effekte be­ob­ach­tet. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninproduktion in den Melanozyten, und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wurde. Es wurden keine Funktions- oder mikroskopischen Ver­än­de­run­gen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten be­ob­ach­tet, und der den periokulären Ver­än­de­run­gen zugrunde liegende Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Bi­ma­to­prost erwies sich in ei­ner Reihe von Untersuchungen in vitro und in vivo als weder mutagen noch kanzerogen.

Bei Ratten, die bis zu 0,6 mg/kg/Tag Bi­ma­to­prost (mindestens das 103-Fache der zu erwartenden Exposition beim Men­schen) erhielten, fanden sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. In Studien zur Embryonal- und Fetalentwicklung bei Mäusen und Ratten wurden unter Dosierungen, die mindestens das 860-Fache bzw. das 1 700-Fache der hu­mantherapeutischen Do­sis betrugen, zwar Aborte, aber keine Ent­wick­lungs­stö­run­gen, be­ob­ach­tet. Diese Dosierungen führten zu systemischen Expositionen, die mindestens um das 33-Fache bzw. 97-Fache höher lagen als die Exposition bei beabsichtigter hu­mantherapeutischer Anwendung. In Peri-/Postnatal-Studien bei Ratten führten bei ≥ 0,3 mg/kg/Tag (mindestens das 41-Fache ei­ner Exposition bei beabsichtigter hu­mantherapeutischer Anwendung) toxische Wirkungen bei den weib­li­chen Tieren zu verkürzter Gestationszeit, Fetustod, und vermindertem Körpergewicht der Jungtiere. Neurologisch bedingte Ver­hal­tens­änderungen wurden bei den Jungtieren nicht be­ob­ach­tet.

Benz­al­ko­nium­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 7 H₂O
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Salz­säu­re oder Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen: 4 Wochen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flaschen aus wei­ßem, lichtundurchlässigem LDPE, mit Polysty­rol-Schraubdeckel. 3 ml Füllvolumen pro Flasche.

Die folgenden Pa­ckungs­grö­ßen sind erhältlich: Faltschachtel mit 1 oder 3 Flaschen mit 3 ml Lö­sung.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.