Leucovorin® 15 mg Tabletten

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen (mit­tel-) hoch dosierter Me­tho­tre­xat-Therapie oder bei anhaltend hohen Me­tho­tre­xat-Serumspiegeln (auch bei nied­rig dosierten Me­tho­tre­xat-Therapien)

Hinweis:
Mit anhaltend hohen Me­tho­tre­xat-Serumspiegeln ist insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüs­sig­keitszufuhr während ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie zu rechnen.

2. Be­handlung von Intoxikationserscheinungen ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie, die auf Tetrahydrofolsäure-Mangel zurückgeführt werden kön­nen

3. Be­handlung von Fol­säu­remangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind

Hinweise:

1. Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vi­ta­min-B₁₂-Mangel differenzialdia­gnos­tisch ausgeschlossen werden.

2. Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Fol­säu­re aus­reichend.

Dosierung

Die pro­phy­laktische Anwendung bei vorheriger Me­tho­tre­xat-Ap­pli­kation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über aus­reichende Er­fahrungen in der hoch dosierten Me­tho­tre­xat-Therapie verfügen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie (Cal­cium­fo­li­nat-Rescue):

Ab ei­ner Me­tho­tre­xat-Dosis von et­wa 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF) muss dieser Be­handlung die Gabe von Cal­cium­fo­li­nat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Cal­cium­fo­li­nat als Antidot in der hoch dosierten Me­tho­tre­xat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, sodass folgende Dosierungsempfehlung exemplarisch gegeben wird:

Cal­cium­fo­li­nat-Rescue nach Me­tho­tre­xat(MTX)-Therapie:

Die Ap­pli­kation von Cal­cium­fo­li­nat kann i.m., p.o. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von ei­nem oralen Cal­cium­fo­li­nat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral appliziertem Cal­cium­fo­li­nat unterliegt ei­nem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Ap­pli­kation von Cal­cium­fo­li­nat-Dosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

Beginn des Rescues:

Spätestens 18 bis 30 Stunden nach Beginn der Me­tho­tre­xat-Infusion

Ende des Rescues:

Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Me­tho­tre­xat-Infusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Me­tho­tre­xat-Serumspiegel unter 10^-7 mol/l, besser unter 10^-8 mol/l liegen.

Ein Over-Rescue kann zur Beeinträchtigung der Wirk­samkeit von Me­tho­tre­xat führen, bei unzureichendem Rescue ist bei der hoch dosierten Me­tho­tre­xat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen (siehe Fachinformation Me­tho­tre­xat-haltiger Arzneimit­tel).

2. Be­handlung der Intoxikationserscheinungen ei­ner nied­rig dosierten Me­tho­tre­xat-Therapie (Einzeldosis < 100 mg/m² KOF), die auf Tetrahydrofolsäure-Mangel zurückgeführt werden können:

Sofort eine 6 bis 12 mg Folinsäure ent­sprechende Men­ge Cal­cium­fo­li­nat i.v. oder i.m. geben. Danach mehr­fach (mindestens viermal) die gleiche Dosis in 3- bis 6-stündigen Abständen applizieren.

Zum intensivierten Cal­cium­fo­li­nat-Rescue bei verzögerter Me­tho­tre­xat-Ausscheidung unter mit­telhoch- oder hochdosierter Me­tho­tre­xat-Therapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Hinweis:

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination verursacht sein (z. B. [aku­te] Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/ Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden.

3. Be­handlung von Folsäuremangelzuständen:

5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich

Art der Anwendung

Zur peroralen Anwendung.

Angaben zur Dauer der Anwendung sind unter Abschnitt 4.2 beschrieben.

Zu beachten:

Die pro­phy­laktische Gabe von Cal­cium­fo­li­nat in der Me­tho­tre­xat-Therapie setzt die Möglichkeit ei­ner Bestimmung des Me­tho­tre­xat-Serumspiegels voraus.

Cal­cium­fo­li­nat-Therapie ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Perniziöser An­ämie oder anderen megaloblastischen An­ämien durch Vi­ta­min‑B₁₂‑Mangel. Hämatologische Remissionen kön­nen zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Hinsichtlich der Be­handlung schwangerer oder stillender Frauen mit Cal­cium­fo­li­nat und Me­tho­tre­xat oder Flu­oro­ura­cil siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Me­tho­tre­xat- und Flu­oro­ura­cil-haltigen Arzneimit­teln.

Allgemein
Cal­cium­fo­li­nat sollte zusammen mit Me­tho­tre­xat nur unter der direkten Aufsicht ei­nes Arztes, der Er­fahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, an­ge­wendet werden.

Eine Be­handlung mit Cal­cium­fo­li­nat kann eine perniziöse An­ämie und andere megaloblastische An­ämien, die durch Vi­ta­min-B₁₂-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimit­tel – direkte oder indirekte Hem­mer der DNS-Synthese – führen zu ei­ner Makrozytose (Hy­dro­xy­car­ba­mid, Cytara­bin, Mer­cap­to­pu­rin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Fo­lin­säu­re behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Pri­mi­don und Succinimiden behandelt werden, be­steht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakon­zentrationen der antiepileptischen Arzneimit­tel, zunimmt. Während der Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig, eine Dosis­an­pas­sung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Cal­cium­fo­li­nat/ Me­tho­tre­xat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Me­tho­tre­xat-Toxizität beachten Sie bitte die Fachinformation von Me­tho­tre­xat.

Eine versehentliche Überdosierung ei­nes Fol­säu­re-Antagonisten wie Me­tho­tre­xat sollte als me­di­zinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitin­tervall zwischen der Me­tho­tre­xat-Anwendung und der Cal­cium­fo­li­nat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirk­samkeit von Cal­cium­fo­li­nat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Cal­cium­fo­li­nat hat keinen Einfluss auf die nicht hämatologischen Toxizitäten von Me­tho­tre­xat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Me­tho­tre­xat und/ oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit ei­ner verzögerten frühen Me­tho­tre­xat-Elimination be­steht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nie­ren­ver­sa­gen und alle mit Me­tho­tre­xat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Me­tho­tre­xat). Das Vorhandensein ei­ner vorbe­ste­henden oder Me­tho­tre­xat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit ei­ner verzögerten Exkretion von Me­tho­tre­xat verbunden und kann die Notwendigkeit hö­he­rer Dosen oder ei­ner länger dauernden Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat notwendig machen.

Zu hohe Cal­cium­fo­li­nat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumoraktivität von Me­tho­tre­xat herabsetzen kön­nen. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Cal­cium­fo­li­nat nach wiederholten Be­handlungszyklen anreichert.

Me­tho­tre­xat-Resistenz als Folge ei­nes verminderten Mem­brantransports legt auch eine Resistenz ge­gen die Fo­lin­säu­re-Rescue nahe, da beide Arzneimit­tel den glei­chen Transportmechanismus haben.

Labortests
Im Folgenden finden Sie allgemeine Hinweise zur Kontrolle der Patienten. Die spezifischen Kontrollempfehlungen kön­nen jedoch je nach me­di­zinischer Praxis lokal variieren.

Überwachung der Me­tho­tre­xat/ Cal­cium­fo­li­nat-Therapie
Serumkreatininkon­zentration und Serummethotrexatkon­zentration: mindestens einmal täglich.

Urin-pH-Wert: Bei Überdosierung von Me­tho­tre­xat oder verzögerter Ausscheidung sollte gegebenenfalls der Patient überwacht werden, um einen pH-Wert von größer gleich 7,0 zu gewährleisten.

Leucovorin enthält Lac­to­se und Na­tri­um
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Leucovorin 15 mg Ta­blet­ten nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist
nahezu „natri­umfrei“.

Die gleichzeitige Therapie mit ei­nem Fol­säu­reantagonisten (z. B. Co­tri­moxa­zol, Pyri­meth­amin) und Cal­cium­fo­li­nat ist nicht zu empfehlen, da die Wirk­samkeit des Fol­säu­reantagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann.

Cal­cium­fo­li­nat kann die Effekte der antiepileptischen Arzneimit­tel Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Phe­ny­toin und Succinimid vermindern und so zu ei­nem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimit­tel kann be­ob­ach­tet werden, da der Le­bermetabolismus erhöht ist, weil Folate ei­ner der Co-Faktoren sind) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Chlor­am­phe­ni­col und Fol­säu­re bei Patienten mit Folatmangel kann zu ei­nem Antagonismus der hämatopoetischen Reaktion auf Fol­säu­re führen. Cal­cium­fo­li­nat kann die Toxizität von Flu­oro­ura­cil erhöhen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Fo­lin­säu­re schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird.
Während ei­ner Schwangerschaft sollte Me­tho­tre­xat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimit­tels für die Mutter ge­gen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, an­ge­wendet werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Be­handlung mit Me­tho­tre­xat oder anderen Fol­säu­re-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entge­genzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von Flu­oro­ura­cil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Cal­cium­fo­li­nat mit Flu­oro­ura­cil.

Beachten Sie auch die Fachinformation für Me­tho­tre­xat und andere Fol­säu­re-Antagonisten- und Flu­oro­ura­cil‑enthaltende Arzneimit­tel.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cal­cium­fo­li­nat in die menschliche Muttermilch übergeht. Cal­cium­fo­li­nat kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Fertilität
Leucovorin (Fo­lin­säu­re) ist ein Zwischenprodukt im Fol­säu­re-Metabolismus und kommt na­tür­lich im Körper vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Cal­cium­fo­li­nat an Tieren durchgeführt.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Cal­cium­fo­li­nat die Fä­higkeit, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Cal­cium­fo­li­nat erhalten haben. Jedoch kön­nen exzessive Men­gen von Cal­cium­fo­li­nat den chemotherapeutischen Effekt von Fol­säu­re-Antagonisten aufheben.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Substanz, die der Toxizität ei­ner antineoplastischen Be­handlung entge­genwirkt, ATC-Code: V03AF03

Cal­cium­fo­li­nat ist das Cal­cium­salz der 5-Formylte­tra­hy­drofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der Fo­lin­säu­re und ein es­sen­zi­el­les Coenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Chemotherapie. Cal­cium­fo­li­nat wird häufig an­ge­wendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Me­tho­tre­xat herabzusetzen und ihrer Wirkung entge­genzuwirken. Cal­cium­fo­li­nat und Folat-Antagonisten teilen sich denselben Mem­brantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zel­len, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zel­len vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools re­du­zierter Folate. Cal­cium­fo­li­nat dient als vorre­du­zierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die ver­schie­de­nen Coenzym-Formen der Fol­säu­re darstellen. Cal­cium­fo­li­nat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt, um dessen zytotoxische Ak­ti­vi­tät zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Cal­cium­fo­li­nat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des in­tra­zellulären Folat-Pools, was den 5-FU/ TS-Kom­plex stabilisiert und dessen Ak­ti­vi­tät erhöht.

Resorption

Cal­cium­fo­li­nat wird nach oraler Ver­ab­rei­chung schnell im Gastroin­tes­ti­naltrakt absorbiert. Die orale Aufnahme von Cal­cium­fo­li­nat ist bei Dosen über 25 mg gesättigt. Die Bioverfügbarkeit von Cal­cium­fo­li­nat beträgt 97 % bei 25 mg, 75 % bei 50 mg und 37 % bei 100 mg.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Fo­lin­säu­re ist nicht bekannt.

Biotransformation

Cal­cium­fo­li­nat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-te­tra­hy­drofolsäure, L‑5‑formyl-THF) das aktive Enantiomer ist. Das metabolische Hauptprodukt der Fo­lin­säu­re ist 5-Methyl-te­tra­hy­drofolsäure (5‑Methyl‑THF), die vorwiegend in der Le­ber und der in­tes­ti­nalen Mukosa produziert wird. Diese Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase ge­bun­den und erfolgt nach oraler Ap­pli­kation rascher und vollständiger als nach paren­te­ra­ler.

Elimination

Die inaktive isomere Form D-5-Formylte­tra­hy­drofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die aktive isomere Form L-5-Formylte­tra­hy­drofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, jedoch überwiegend zu Fol­säu­re metabolisiert.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die aktive L-Form 32 - 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 - 485 Minuten.

Studien zu Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität und prä-/ postnataler Entwicklung wurden mit Cal­cium­fo­li­nat nicht durchgeführt.

Studien zur em­bryo-fe­talen Reproduktionstoxizität wurden an Ratten und Ka­nin­chen durchgeführt. Ratten wurde eine Dosis von bis zu 1.800 mg/m² verabreicht, was dem 9‑fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen ent­spricht, und Ka­nin­chen wurde eine Dosis von bis zu 3.600 mg/m² verabreicht, was dem 18‑fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen ent­spricht.
Bei Ratten wurde keine em­bryo-fe­tale Toxizität festgestellt. Bei der maximalen Dosis bei Ka­nin­chen gab es eine Erhöhung der em­bryonalen Resorptionsrate, und es gab keine anderen nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die em­bryo-fe­tale Entwicklung.
In Dosisgruppen mit dem 6‑fachen der für den Men­schen empfohlenen Höchstdosis wurden keine Resorptionen festgestellt.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Cel­lu­lo­se­pul­ver, Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke, Na­tri­um­salz, Mais­quell­stär­ke teil­ver­zu­ckert, Ma­gne­si­um­stea­rat

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Leucovorin 15 mg Ta­blet­ten sind verpackt in PVC/ Alu­mi­ni­um-Blister.

Packung mit 10 Ta­blet­ten (N1)
Packung mit 20 Ta­blet­ten
Packung mit 30 Ta­blet­ten (N2)
Packung mit 84 Ta­blet­ten
Packung mit 2 x 84 Ta­blet­ten
Packung mit 5 x 10 Ta­blet­ten
Packung mit 10 x 10 Ta­blet­ten
Packung mit 10 x 20 Ta­blet­ten
Packung mit 10 x 30 Ta­blet­ten
Packung mit 10 x 50 Ta­blet­ten
Packung mit 100 x 10 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.