Liskantin^® Saft, 25 mg/ml Suspension zum Einnehmen

• Epileptische Anfälle, besonders Grand-mal-Anfälle, fokale Anfälle (Jackson-Anfälle, Adversiv­krämpfe, psychomo­to­ri­sche Anfälle u.a.), myoklonische Anfälle des Jugendalters (Impulsiv-Petit-mal).

• Bei Absencen und anderen kindlichen Petit-mal-Epilepsien ist Pri­mi­don bei ent­sprechenden EEG-Anzeichen als Grand-mal-Prophylaxe indiziert.

Die Therapie wird einschleichend bis zur optimal wirksamen Dosis aufgebaut. Es empfiehlt sich, mit Tagesdosen von 60 – 125 mg zu beginnen und individuell die Dosis um im Mittel 125 mg zu erhöhen.

Die Gabe der durchschnittlichen Erhaltungsdosis erfolgt üblicherweise in 2 - 3 Einzeldosen und beträgt bei Kindern 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, bei Erwachsenen 15 mg/kg Körpergewicht/Tag. Das ent­spricht ei­ner Tagesgesamtdosis von 125 – 250 mg für Kinder bis zu 2 Jahren, 250 – 500 mg für Kinder von 2 – 5 Jahren, 500 – 750 mg für Kinder von 6 – 9 Jahren bzw. 750 – 1500 mg für Kinder ab 9 Jahre sowie Erwachsene.

Soweit nicht anders verordnet, wird folgende Dosierung für nicht vorbehandelte Patienten empfohlen: s. Tabelle.

Liskantin Saft (1 Ap­pli­kationsspritze = 5 ml Suspension enthalten 125 mg Pri­mi­don)

*) bei wei­te­rer Dosissteigerung kann mit Liskantin Ta­blet­ten behandelt werden.

Kinder ab 6 Jahren und Erwachsene sollten mit Liskantin Ta­blet­ten behandelt werden.

Bei einigen Patienten kann es ratsam sein, dann eine hö­he­re Dosis zu geben, wenn die Anfallshäufigkeit am größten ist, z.B. sollte bei vorwiegend nächtlichen Anfällen die hö­he­re oder sogar die gesamte Dosis abends eingenommen werden. Auch bei Anfällen, die mit bestimmten Er­eignissen einhergehen, z.B. mit der Regelblutung, kann es ratsam sein, die Dosis zu der ent­sprechenden Zeit zu erhöhen.

Wenn die Be­handlung mit ei­nem anderen Antikonvulsivum allein nicht aus­reicht oder ein anderes Arzneimit­tel durch Liskantin ersetzt werden soll, z.B. wegen störender Nebenwirkungen, erhalten die Patienten in den ersten 3 Tagen abends 1-2 Ap­pli­kationsspritzen Liskantin Saft (ent­sprechend 125 – 250 mg Pri­mi­don) zu der bereits be­ste­henden Be­handlung. In Abständen von 3 Tagen kann um die gleiche Men­ge gesteigert werden, bis et­wa die Hälfte der als notwendig angesehenen Gesamtdosis erreicht ist. Dann kann innerhalb von 2 Wochen das bisherige Medikament schrittweise abgesetzt und die Steigerung der Liskantin-Dosis fortgesetzt werden. Wird das zuvor verabreichte Arzneimit­tel zu schnell abgesetzt, kann eine Reihe epileptischer Anfälle (Status epilepticus) ausgelöst werden. Wenn die vorherige Be­handlung mit ei­nem Barbiturat erfolgte, sollte jedoch das Absetzen des Barbiturates und der Ersatz durch Liskantin rascher erfolgen, weil Pri­mi­don zu ei­nem Barbiturat abgebaut wird, und dadurch, wegen übermä­ßi­ger Be­nom­men­heit des Patienten, die Festlegung der bestwirksamen Liskantin-Dosis erschwert werden kann.

Bei schlechtem Allgemeinzustand, eingeschränkter Le­ber- oder Atemfunktion und bei älteren Patienten kann die Reduzierung der Dosis erforderlich sein.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis unter Kontrolle der Plasmakon­zentration ent­sprechend dem Serumkreatinin-Spiegel zu verringern. Bei Werten über 8,0 mg/dl sollte nicht mehr als 2 Ap­pli­kationsspritzen Liskantin Saft (ent­sprechend 250 mg Pri­mi­don) gegeben werden.

Die Einstellung und Überwachung der Therapie sollte unter Kontrolle der Plasmakon­zentration erfolgen. Der generell akzeptierte therapeutische Bereich liegt für Pri­mi­don zwischen 3 und 12 mg/l, für Phe­no­bar­bi­tal zwischen 10 und 30 mg/l; für PEMA wird kein therapeutischer Bereich angegeben.

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen des Blutbildes und der Le­ber­en­zym­ak­ti­vi­tä­ten sind insbesondere in der Anfangsphase und bei Langzeittherapie angezeigt.

Art der Anwendung
Der Liskantin Saft kann während der Mahlzeiten eingenommen werden (z.B. Einrühren in den Milchbrei).

Die Liskantin-Saftflasche ist mit ei­nem Druck-Drehkappenverschluss versehen und ent­spricht damit der behördlichen Auflage als kindergesichertes, wiederverschließbares Behältnis. Eine Ap­pli­kationsspritze liegt jeder Liskantin Saft Packung bei.

Vor Gebrauch kräftig schüt­teln!
Zum Öffnen: Kappe nach unten drücken und gleichzeitig aufdrehen.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie. Die Einstellung, die Be­hand­lungs­dauer und das Absetzen von Liskantin richtet sich nach dem Krankheitsbild und ist im Einzelfall vom Facharzt (Neurologe, Neu­ropädiater) zu entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Me­di­kation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder kön­nen der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosis­an­pas­sung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Liskantin Saft darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Barbiturate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• aku­ter Vergiftung mit zen­tral dämpfend wirksamen Pharmaka (wie z.B. Schlafmit­tel, An­alge­ti­ka, Psychopharmaka) sowie Al­ko­hol

• aku­ter hepatischer Porphyrie

• schweren Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

• schweren Myokardschäden

Bei schlechtem Allgemeinzustand, eingeschränkter Le­ber- oder Atemfunktion sollte Liskantin mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Abhängigkeit von der glomerulären Filtrationsrate bzw. dem ent­sprechenden Plasmakreatininwert unter Plasmaspiegelkontrolle erfolgen (siehe auch Dosierungsanleitung).

Hinweise
Regelmäßige Kontrolluntersuchungen des Blutbildes und der Le­ber­enzymwerte sind in der Anfangsphase und in der Langzeittherapie angezeigt. Zusätzliche Kontrollen werden empfohlen, wenn klinische Auffälligkeiten auftreten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Pri­mi­don kann bei Anwendung in der Schwangerschaft den Fötus schädigen. Eine pränatale Exposition ge­genüber Pri­mi­don kann das Risiko für angeborene Missbildungen ca. um das Zwei- bis Dreifache erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).
Pri­mi­don sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nur an­ge­wendet werden, wenn unter Berücksichtigung geeigneter Therapiealterna­ti­ven der po­ten­zielle Nutzen für größer erachtet wird als die Risiken. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen vollständig über die po­ten­ziellen Risiken für den Fötus bei Einnahme von Pri­mi­don während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten vor Beginn der Be­handlung mit Pri­mi­don einen Schwangerschaftstest durchführen lassen.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und bis zwei Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund von En­zym­in­duk­tion kann die therapeutische Wirkung von östrogen- und/oder progesteronhaltigen oralen Kon­tra­zep­ti­va unter Pri­mi­don ausbleiben. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, andere Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).
Frauen, die planen, schwanger zu werden, sollten sich zuvor mit ihrem Arzt beraten, sodass vor ei­ner Schwangerschaft oder Beendigung der Verhütung alterna­ti­ve Therapiemöglichkeiten besprochen werden kön­nen.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu informieren, wenn sie mit Pri­mi­don behandelt werden und schwanger sind oder meinen, schwanger sein zu kön­nen.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Pri­mi­don nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwere Hautreaktionen
Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Pri­mi­don berichtet.
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder ei­nes DRESS-Syn­droms ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder ein DRESS-Syn­drom auftreten (z. B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Pri­mi­don beendet werden.
Der Verlauf von SJS, TEN und des DRESS-Syn­droms wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimit­tel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten ei­nes SJS, ei­ner TEN oder ei­nes DRESS-Syn­droms in Zusammenhang mit der Anwendung von Pri­mi­don (oder Phe­no­bar­bi­tal) darf der Patient nie wieder mit Pri­mi­don behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Informationen zu sonstigen Be­stand­tei­len
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Liskantin Saft enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ap­pli­kationsspritze Saft (5 ml), d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pri­mi­don und sein Metabolit Phe­no­bar­bi­tal sind potente Induktoren der hepatischen mi­kro­so­ma­len En­zy­me. Als Folge davon kann es zur beschleunigten Metabolisierung verschiedener endogener oder exogen zugeführter Sub­stan­zen kommen. Daneben sind aber auch Hemmwirkungen von Pri­mi­don auf den Metabolismus verschiedener Medikamente sowie eine Beeinflussung des Pri­mi­don-Metabolismus durch andere Arzneimit­tel bekannt.

Folgende Wechselwirkungen sind besonders zu beachten:
Antikonvulsiva:
Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal:
Durch En­zym­in­duk­tion kann Pri­mi­don den Abbau dieser Stoffe beschleunigen und dadurch deren Kon­zen­tra­tion ernied­rigen. In Einzelfällen wird aber auch eine Hemmung des Metabolismus dieser Stoffe beschrieben. Durch Beschleunigung des Pri­mi­don-Metabolismus durch diese Stoffe kann es zu ei­ner Erhöhung der Phe­no­bar­bi­tal-Kon­zen­tra­tion kommen.

La­mo­tri­gin:
Wird Pri­mi­don zusätzlich während ei­ner Therapie mit La­mo­tri­gin eingenommen, kann sich die Wirkung von La­mo­tri­gin abschwächen. Eine Dosis­an­pas­sung von La­mo­tri­gin kann erforderlich werden.

Tiagabin:
Pharmakokinetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Tiagabin bei gleichzeitiger Einnahme von Pri­mi­don bis zu 60 % schneller verstoffwechselt wird.

Val­pro­in­säu­re:
Durch Erhöhung des Phe­no­bar­bi­tal-Plasmaspiegels kann starke Müdigkeit bis hin zum Koma auftreten. Gegebenenfalls muss die Pri­mi­dondosis re­du­ziert werden. Bei chronischer Ver­ab­rei­chung von Pri­mi­don kann der Metabolismus der Val­pro­in­säu­re stimuliert und die Kon­zen­tra­tion dieses Antikonvulsivums ernied­rigt werden. In Einzelfällen werden aber auch Hemmungen des Abbaus beschrieben.

Clo­na­ze­pam, Di­aze­pam:
Bei chronischer Ver­ab­rei­chung von Pri­mi­don kann der Metabolismus dieser Arzneimit­tel stimuliert und die Kon­zen­tra­tion ernied­rigt werden. In Einzelfällen werden aber auch Hemmungen des Abbaus beschrieben.

Psychopharmaka, Hypnotika, Al­ko­hol:
Die zen­traldämpfende Wirkung von Psychopharmaka, Schlafmit­teln und Al­ko­hol kann durch Pri­mi­don verstärkt werden; andererseits kann die Wirkung eini­ger Psychopharmaka durch beschleunigte Metabolisierung vermindert werden.

Antikoagulantien, Di­gi­to­xin:
Die Wirkung von Medikamenten zur Blut­ge­rinnungshemmung oder Herzglykosiden kann unter Pri­mi­don vermindert werden. Deshalb ist eine Änderung der Pri­mi­don-Dosis, vor allem eine Reduktion, mit Vorsicht und ggfs. eine ent­sprechende Dosis­änderung der Komedikation vorzunehmen.

Griseofulvin, Do­xy­cyc­lin, Chlor­am­phe­ni­col, Zytos­tatika, Pa­ra­ceta­mol, Cyclosporin, Disopyramid, Mexiletin, Le­vo­thy­ro­xin, Me­tro­ni­da­zol, Xanthine (Theo­phyl­lin, Ami­no­phyl­lin):
Die Wirkung dieser Medikamente kann durch beschleunigte Metabolisierung vermindert werden. Bei der Kombinationsbehandlung mit Pri­mi­don und Pa­ra­ceta­mol be­steht darüber hinaus ein erhöhtes Risiko hepatotoxischer Reaktionen.

Steroidhormone, hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va:
Steroidhormone kön­nen beschleunigt eliminiert werden. Die Zuverlässigkeit der antikonzeptiven Wirkung von Ovulationshemmern kann eingeschränkt werden. Vor allem beim Auftreten von Zwischenblutungen wird empfohlen, einen zusätzlichen Schutz zur Empfängnisverhütung zu verwenden, ggfs. auch Kon­tra­zep­ti­va mit höhe­rem Hormongehalt zu wählen.

Iso­ni­azid:
Ísoniazid kann über eine Hemmung des Pri­mi­donmetabolismus zu erhöhten Pri­mi­donspiegeln führen. Klinische Symptome ei­ner Pri­mi­don-Intoxikation kön­nen auftreten.

Me­thyl­phe­ni­dat, Chlor­am­phe­ni­col:
Diese Sub­stan­zen kön­nen durch eine Erhöhung des Phe­no­bar­bi­tal-Plasmaspiegels zu Symptomen ei­ner Phe­no­bar­bi­talintoxikation führen.

Car­boanhydrasehemmer (z.B. Ace­ta­zo­la­mid):
Car­boanhydrasehemmer kön­nen eine durch Pri­mi­don induzierte Osteopenie verstärken.

MAO-Hem­mer:
MAO-Hem­mer kön­nen durch eine Hemmung des Barbituratmetabolismus zu ei­ner Verstärkung der Pri­mi­donwirkung führen. Das epileptische Anfallsmuster kann sich ändern und eine Dosis­an­pas­sung von Pri­mi­don erforderlich werden.

Phe­nyl­bu­ta­zon:
Phe­nyl­bu­ta­zon kann durch eine Steigerung des Pri­mi­donmetabolismus zu ei­ner Abnahme der Pri­mi­donwirkung führen.

Vi­ta­min D:
Die Wirkung von Vi­ta­min D kann aufgrund ei­nes beschleunigten Metabolismus bei gleichzeitiger Einnahme von Pri­mi­don vermindert werden. Obwohl eine Rachitis selten ist, kann eine Vi­ta­min D-Gabe zur Prophylaxe ei­ner Osteomalazie bei ei­ner Langzeitbehandlung mit Pri­mi­don notwendig werden.

Fol­säu­re, Cal­cium­fo­li­nat:
Während ei­ner antikonvulsiven Therapie kann der Fol­säu­rebedarf erhöht sein. Hohe Dosen an Fol­säu­re kön­nen die Wirkung von Pri­mi­don abschwächen und damit, vor allem bei Kindern, zu ei­ner Zunahme der Anfallshäufigkeit führen.

Rifampicin:
Die Wirkung von Pri­mi­don wird durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin abgeschwächt; eine Dosis­er­höhung von Pri­mi­don kann erforderlich werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung
Pri­mi­don sollte bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nur an­ge­wendet werden, wenn unter Berücksichtigung geeigneter Therapiealterna­ti­ven der po­ten­zielle Nutzen für größer erachtet wird als die Risiken.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten vor Beginn der Be­handlung mit Pri­mi­don einen Schwangerschaftstest durchführen lassen.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Pri­mi­don und bis zwei Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund von En­zym­in­duk­tion kann die therapeutische Wirkung von östrogen- und/oder progesteronhaltigen oralen Kon­tra­zep­ti­va unter Pri­mi­don ausbleiben. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Pri­mi­don andere Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden wie eine Barrieremethode, ein orales Kon­tra­zeptivum mit ei­ner erhöhten Östrogendosis oder ein nicht hormonelles In­tra­ute­rin­pes­sar) (siehe Abschnitt 4.5).
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen über die möglichen Risiken für den Fötus in Verbindung mit der Anwendung von Pri­mi­don während ei­ner Schwangerschaft und die Bedeutung der Schwangerschaftsplanung aufgeklärt werden.
Frauen, die planen, schwanger zu werden, sollten sich zuvor mit ihrem Facharzt beraten, sodass vor ei­ner Schwangerschaft oder Beendigung der Verhütung alterna­ti­ve Therapiemöglichkeiten besprochen werden kön­nen.
Die antiepileptische Therapie sollte regelmäßig kontrolliert werden. Dies gilt insbesondere, wenn eine Frau plant, schwanger zu werden.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu informieren, wenn sie mit Pri­mi­don behandelt werden und schwanger sind oder meinen, schwanger sein zu kön­nen.

Schwangerschaft

Allgemeine Risiken in Verbindung mit der Be­handlung mit Antiepileptika
Alle Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten über mögliche Risiken für den Fötus sowohl durch Krampfanfälle als auch durch die antiepileptische Be­handlung fachärztlich aufgeklärt werden. Dies gilt insbesondere für Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und für schwangere Frauen.
Ein abruptes Absetzen von Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Anfällen führen kann, die ernst­haf­te Folgen für Mutter und Kind haben könnten.
Während ei­ner Schwangerschaft sollte eine Epilepsie möglichst mit ei­ner Mo­notherapie behandelt werden, da eine Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination der Antiepileptika mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen kann als die Mo­notherapie.

Risiken, die mit Pri­mi­don und sei­nem Metaboliten Phe­no­bar­bi­tal in Verbindung gebracht werden
Über eine Mo­notherapie mit Pri­mi­don in der Schwangerschaft liegen bisher nur wenige dokumentierte Er­fahrungen vor. Gaumenspalten, Gesichtsdysmorphien, kardiovaskuläre Defekte, hypoplastische Fingernägel sowie Wachs­tums­re­tar­die­rung sind bei intrauterin exponierten Kindern beschrieben worden.
Darüber hinaus ist der Metabolit Phe­no­bar­bi­tal pla­cen­tagängig. Tierexperimentelle Untersuchungen (Literaturdaten) haben auch eine Repro­duktionstoxizität für Phe­no­bar­bi­tal bei Nagetieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Daten aus ei­ner Metaanalyse und Beobachtungsstudien für Phe­no­bar­bi­tal zeigten ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für schwere Fehlbildungen ge­genüber dem Grundrisiko in der Allgemeinbevölkerung, das 2-3 % beträgt. Das Risiko ist dosis­ab­hängig; es wurde jedoch keine Dosis ohne Risiko gefunden. Mit Phe­no­bar­bi­tal geht ein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen wie Lippen-Kie­fer-Gaumenspalten und kardiovaskuläre Missbildungen einher. Weiterhin wurden andere Missbildungen unterschiedlicher Organe wie Hypospadien, Gesichtsdysmorphien, Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Dysmorphien (Mikrozephalie), Fehlbildungen der Finger und Zehen berichtet.
Daten aus ei­ner Zulassungsstudie sprechen für ein hö­he­res Risiko für ein geringeres Geburtsgewicht und eine verminderte Körpergröße als bei der Mo­notherapie mit La­mo­tri­gin.
Bei Kindern, die während der Schwangerschaft mit Phe­no­bar­bi­tal in Kontakt gekommen sind, wurden neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen berichtet. Studien zum Risiko von neurologischen Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft mit Phe­no­bar­bi­tal in Kontakt gekommen sind, sind widersprüchlich. Ein Risiko ist nicht auszuschließen. In präklinischen Studien wurden ebenfalls negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung berichtet (siehe Abschnitt 5.3).
Pri­mi­don sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn unter Berücksichtigung geeigneter Therapiealterna­ti­ven der po­ten­zielle Nutzen für größer erachtet wird als die Risiken.
Falls nach ei­ner erneuten Beurteilung der Be­handlung mit Pri­mi­don eine andere Therapiemöglichkeit nicht geeignet ist, sollte die nied­rigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden.
Da die Inzidenz von Fehlbildungen möglicherweise von der Höhe des maternalen Plasmaspiegels abhängig ist, sollte die Tagesdosis, insbesondere während der sensiblen Phase, in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt gegeben werden. Die Plasmakon­zentration von Pri­mi­don und sei­nes Metaboliten Phe­no­bar­bi­tal fällt oft im ersten Monat der Schwangerschaft ab und steigt im Puerperium wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaspiegel ist daher ratsam.
Frauen müssen über die Risiken in Verbindung mit der Anwendung von Pri­mi­don während ei­ner Schwangerschaft vollumfänglich aufgeklärt werden und müssen diese verstanden haben.

Bei Anwendung im dritten Trimenon der Schwangerschaft kann es bei Neugeborenen zu ei­ner Entzugssymptomatik (z. B. Sedierung, Hypotonie und verminderter Saugreflex) kommen.
Bei Patientinnen, die Pri­mi­don einnehmen, ist vor und während der Schwangerschaft Fol­säu­re zu supplementieren.
Zur Vermeidung Vi­ta­min K_1-abhängiger Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen wird im letzten Schwangerschaftsmonat eine orale Vi­ta­min K₁-Prophylaxe empfohlen. Neugeborenen ist zusätzlich zu den bei den Vorsorgeuntersuchungen üblichen Dosen in den ersten beiden Lebenswochen oral alle 3 Tage 1 mg Vi­ta­min K₁ zu verabreichen.

Stillzeit
Pri­mi­don geht in die Muttermilch über. Bei der hö­he­ren Sensibilität des kindlichen Organismus kann die mit der Muttermilch aufgenommene Men­ge Pri­mi­don zu Som­no­lenz beim Säugling führen. Chronische Me­di­kation der Mutter kann zu Abhängigkeit des Neugeborenen führen. Im Fall ei­nes plötzlichen Abstil­lens bedarf der Säugling ei­ner besonderen Überwachung. Es kön­nen Entzugssymptome auftreten.

Während der Einstellungsphase, bei hö­he­rer Dosierung oder Kombination mit am Zen­tralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dieses gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Be­handlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Blutes und Lymphsystems
Häufig kommt es zu ei­ner megaloblastischen An­ämie, die bei Gabe von Fol­säu­re oder Vi­ta­min B₁₂ reversibel ist. Selten treten Störungen des Blutbildes wie Leukopenien oder Throm­bo­zyto­pe­nien auf.
Nicht bekannt: Ein Fall ei­ner Agra­nu­lo­zy­to­se wurde berichtet.

Er­krankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Das Auftreten ei­nes systemischen Lupus erythematodes wurde beschrieben.

Endokrine Er­krankungen
Häufig werden, wahrscheinlich auf Grund ei­nes beschleunigten Metabolismus, Ver­än­de­run­gen im Schilddrüsenhormonsystem mit ei­ner Ernied­rigung der gesamten und der freien Thyroxinkon­zentration (T₄ und FT₄) be­ob­ach­tet. Die Schilddrüsenfunktion selbst bleibt unverändert.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Häufig kommt es zu Ver­än­de­run­gen im Kalzium- und Vi­ta­min D-Stoffwechsel wie Hypo­kalz­ämien oder ei­ner Erhöhung der alkalischen Phos­phatase, ge­le­gentlich werden auch schwere Ver­än­de­run­gen - metaphysäre Osteodystrophien oder eine sog. ”Rachitis antiepileptica” - be­ob­ach­tet. In solchen Fällen, ebenso bei bestimmten Risikopatienten, z. B. Kindern oder Schwangeren, wird die Gabe von Vi­ta­min D empfohlen.
Selten wird durch Pri­mi­don eine Porphyrie induziert.

Psychiatrische Er­krankungen
Sehr häufig kann sich zu Beginn der Therapie auch eine Teilnahmslosigkeit zeigen. Vor allem bei Kindern kön­nen Störungen des emotionalen Verhaltens im Sinne ei­ner ver­mehrten Reizbarkeit und Verstimmung vorkommen. Kinder und ältere Leute zeigen nach Pri­mi­don-Gabe manchmal paradoxe Reaktionen mit Unruhe- und Erregungszuständen. Alle diese Erscheinungen sind meist leichter Natur. Sie bilden sich in der Regel auch bei fortgesetzter Therapie innerhalb weni­ger Tage vollständig zurück und lassen sich durch die empfohlene einschleichende Dosierung vielfach vermeiden.
Gedächtnis- und Kon­zen­tra­tionsstörungen, Wesensänderungen und psychische Reaktionen wurden nach Pri­mi­don-Gabe beschrieben.

Er­krankungen des Nervensystems
Zu Be­handlungsbeginn treten sehr häufig und meist bei zu hoher Ausgangsdosis Schwindel, Som­no­lenz und Ataxie auf. Diese Nebenwirkungen kön­nen bei einschleichender Therapie vermieden werden.
Nicht bekannt: Einzelfälle ei­ner Ophtalmoplegia ex­terna und Polyradikulitis wurden nach Pri­mi­don-Gabe beschrieben.

Augenerkrankungen
Sehr häufig kön­nen zu Beginn der Therapie Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen der Augen vorkommen, die meist gering ausgeprägt sind, sich bei fortgesetzter Be­handlung innerhalb weni­ger Tage vollständig zurückbilden und bei einschleichender Dosierung vermieden werden kön­nen.
Nicht bekannt: Nystagmus sowie das Sehen von Doppelbildern wurden nach der Einnahme von Pri­mi­don beschrieben.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig und meist bei zu hoher Ausgangsdosis kommt es bei Be­handlungsbeginn zu Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen kön­nen bei einschleichender Therapie vermieden werden.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Häufig kann als Folge der en­zym­in­du­zierenden Wirkung von Pri­mi­don die Se­rum­kon­zen­tra­tion der γ-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (γ-GT) und der alkalischen Phos­phatase (AP) erhöht sein. Diese Ver­än­de­run­gen gelten nicht als Zeichen ei­ner Le­berschädigung, solange die Transaminasen (GOT und GPT) nicht erhöht sind. Sie erfordern keine Änderung der Therapie.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig wird ein makulopapulöses Exanthem (fast ausnahmslos ohne allergische Allgemei­nerscheinungen) be­ob­ach­tet.
Nicht bekannt: Es sind aber auch vereinzelt schwere Haut­ver­änderungen nach Pri­mi­don-Gabe aufgetreten wie ein Fall von Dermatitis bullosa, Stevens-Johnson-Syn­drom, Lyell-Syn­drom und Dermatitis exfoliativa.
Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich treten intermittierende Pri­mi­don-induzierte Schulterbeschwerden auf. In seltenen Fällen kann eine Dupuytren’sche Kontraktur auftreten.
Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Pri­mi­don über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Pri­mi­don den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdruese
Nicht bekannt: Impotenz und verminderte Libido wurden beschrieben.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Während der Be­handlung treten sehr häufig Müdigkeit und Gleich­ge­wichts­störun­gen in 20 % der behandelten Fälle auf, gewöhnlich bei Plasmakon­zentrationen von über 8 mg Pri­mi­don/l.
Appetitlosigkeit bis hin zur An­orexie wurde beschrieben.

Pri­mi­don hat eine stark zen­tral­nervös dämpfende Wirkung und wird teil­weise zu Phe­no­bar­bi­tal verstoffwechselt. Die Einnahme von Liskantin über einen längeren Zeitraum kann zur Gewöhnung oder Abhängigkeit führen, bei abrupter Beendigung der Be­handlung kann es zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei der Beurteilung ei­ner Intoxikation muss auch an die Möglichkeit ei­ner Mehrfachintoxikation, z.B. durch Einnahme mehre­rer Arzneimit­tel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Symptome
Eine Überdosierung mit Pri­mi­don führt zu Intoxikationserscheinungen, die denen von Barbiturat-Vergiftungen ähneln. Schwerwiegende Folgen, unter Umständen mit le­talem Ausgang, sind erst bei mas­si­ver Überdosierung - bei Erwachsenen ab 20 - 30 g Pri­mi­don - zu erwarten, falls keine Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. Ein Patient überlebte die Einnahme von 22 g (ent­sprechend 367 mg/kg KG).

Bei Verdacht auf eine Intoxikation empfiehlt sich in jedem Fall eine Bestimmung der Plasmakon­zentration der Antiepileptika.

Das klinische Bild wird geprägt durch Störungen des zen­tra­len Nervensystems wie Schläfrigkeit, Lethargie, Ataxie, Nystagmus, Dys­ar­thrie, Übelkeit, Erbrechen, Hypox­ämie, Hypothermie, eingeschränkte Nierenfunktion, Schwindelgefühl und - sel­tener - von neurologischen Anfällen. Bei schwersten Intoxikationen kann es zum Koma, eventuell mit Areflexie und Kreislaufdepression, kommen. Es droht Exitus durch Atemstillstand.

Charakteristisch für eine Intoxikation mit Pri­mi­don ist die Ausscheidung von Pri­mi­don-Kris­tal­len im Urin, ab ei­ner Pri­mi­don-Plasma-Kon­zen­tra­tion über 80 mg/l.

Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei schwerer Vergiftung steht die Erhal­tung und Stabilisierung der Vitalfunktionen (Atmung, Herz-Kreislauf- und Nierenfunk­tion, Aspirations- und Pneumonie-Prophylaxe) im Vordergrund, gleichzeitig sollten Maßnahmen zur primären und sekundären Detoxikation eingeleitet werden: Magen­spülung, Instillation von Ak­tiv­koh­le, for­cier­te Diurese, Al­ka­lisierung des Harns, u.U. Peritoneal- oder Hämodialyse.

Nach ei­ner Intoxikation mit Pri­mi­don sollte die erneute Be­handlung von Epileptikern, falls keine Bestimmung des Pri­mi­don- und Phe­no­bar­bi­tal-Plasmaspiegels möglich ist, nicht vor dem dritten Tag wiederaufgenommmen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, Barbiturate und Derivate
ATC-Code: N03AA03

Pri­mi­don ist ein Desoxybarbiturat und besitzt wie seine Metaboliten Phe­no­bar­bi­tal und Phenylethylmalonamid (PEMA) antikonvulsive Wirkungen. Der Wirkungsmechanismus der antikonvulsiven Eigenwirkung ist noch nicht vollständig geklärt; es wird eine Hyperpolarisation der Mem­bra­nen angenommen. Neu­rophysiologisch hat Pri­mi­don - im Gegensatz zu Phe­no­bar­bi­tal - keinen Effekt auf die postsynaptische Wirkung/postsynaptische Hemmung von GABA. Neurochemisch verändert Pri­mi­don die Gehirnkon­zentration und den Stoffwechsel von GABA nicht.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Pri­mi­don rasch resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen werden nach oraler Gabe von Pri­mi­don nach 3 Stunden (Bereich 0,5 - 9 Stunden), von PEMA nach 7 - 8 Stunden und von Phe­no­bar­bi­tal erst nach 2 - 4 Tagen bei fortgesetzter Be­handlung erreicht.

Verteilung
Die Pro­te­inbindung von Pri­mi­don und PEMA ist geringfügig, die von Phe­no­bar­bi­tal beträgt et­wa 50 %. Ihr Verteilungsvolumen Vdß stellt sich auf 0,54 l/kg.
Die Kon­zen­tra­tion im Liquor ent­spricht der im Plasma ge­mes­senen Kon­zen­tra­tion.
Pri­mi­don geht in die Muttermilch über. Die Kon­zen­tra­tion liegt im Mittel bei 75 % der mütterlichen Plasmakon­zentration.

Biotransformation
In der Le­ber wird Pri­mi­don überwiegend oxidativ zu PEMA und Phe­no­bar­bi­tal biotransformiert. Daneben findet man auch noch in geringen Men­gen p-Hy­dro­xyprimidon, p-Hy­dro­xyphenobarbital und Konjugate sowie α-Phenyl-γ-butyrolac­ton und α-Phenylbutyramid als Metaboliten im Urin. Bei Mo­notherapie mit Pri­mi­don beträgt der durchschnittlich im Urin gefundene An­teil an PEMA 6,6 % und an Phe­no­bar­bi­tal 2,1 %.

Elimination
Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit für Pri­mi­don bei Mo­notherapie beträgt 15,2 h (range 8,9 - 22,4 h) nach oraler Gabe ei­ner 250-mg-Ta­blet­te (19 erwachsene Probanden). Bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika ist die Plasmahalbwertszeit von Pri­mi­don auf durchschnittlich 8,3 h verkürzt.

Die Ausscheidung erfolgt haupt­säch­lich über die Nieren. Nach 5 Tagen beträgt die Wiederfindungsrate im Urin 75,5 % der applizierten Dosis, wobei der größte Teil als unverändertes Pri­mi­don (64 %) ausgeschieden wird.
Nach ei­ner Langzeittherapie von 12 epileptischen Kindern wurden sogar durchschnittlich 92 % der täglich oral eingenommenen Dosis (10 - 25,5 mg/kg) im Urin wiedergefun­den, wobei 42,3 % unverändertes Pri­mi­don, 45,2 % PEMA und 4,9 % Phe­no­bar­bi­tal ge­mes­sen wurden.

Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1991 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit Liskantin Ta­blet­ten an 9 Probanden bzw. mit ei­ner Pri­mi­don-Suspension an 11 Probanden ergab die folgenden Daten:

Tabelle 1:
Pharmakokinetische Parameter von Pri­mi­don nach oraler Einmaldosis von 250 mg Wirkstoff

A = Liskantin Ta­blet­te, n = 9
B = Pri­mi­don-Suspension, n = 11

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite, t1/2 als Median und Streubreite

Abbildung 1: Mittlere Pri­mi­don-Plasmakon­zentrations-Zeitkurve nach oraler Einmalgabe von 250 mg.

Akute Toxizität
siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität
In Studien über 14 Tage sowie 14 Wochen zeigten sich nephrotoxische Effekte bei der Ratte und hepatotoxische Effekte bei Ratte und Maus. Die nephrotoxischen Effekte dürften auf die Akkumulation nephrotoxischer Metaboliten, wie schon aus Tierstudien von Phe­no­bar­bi­tal bekannt, beruhen. Das morphologische Erscheinungsbild der hepatozellulären Hypertrophie ist typisch für das Erscheinungsbild, das auch bei Tieren festgestellt wurde, die Phe­no­bar­bi­tal erhalten hatten.

Mutagenes und kanzerogenes Potential
Bei 600, 1300 und 2500 ppm konnten für Pri­mi­don keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential in weib­li­chen Ratten gefunden werden. Hinge­gen zeigte Pri­mi­don bei männlichen und weib­li­chen Mäusen deutliche Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Diese Hinweise basieren auf ei­ner erhöhten Anzahl hepatozellulärer Neoplasmen und ei­ner erhöhten Anzahl von Follikeladenomen der Schilddrüse bei männlichen Mäusen. Umfangrei­ches Datenmaterial zur Anwendung von Pri­mi­don und Phe­no­bar­bi­tal bei Men­schen weist nicht auf ein kanzerogenes Potential beim Men­schen hin. Die oben genannten Daten zur Kanzerogenität beim Tier werden daher als spezifisch für die betroffene Spezies betrachtet. Diese Schlussfolgerung wird durch in-vitro- und in-vivo-Tests zum mutagenen Potential gestützt.
Aus der Gesamtheit der vorliegenden Tests zur genetischen Toxikologie ergeben sich keine relevanten Hinweise, dass Pri­mi­don unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ein genotoxisches Potential aufweist.

Repro­duktionstoxizität
In Studien zur Embryotoxizität von Pri­mi­don an Mäusen wurden teratogene Effekte be­ob­ach­tet. Die Ver­än­de­run­gen (wie Fehlbildungen des Gaumens, vergrößerte cerebrale Ventrikel, subarachnoidale Blutungen) beruhen möglicherweise auf ei­ner Störung des Fol­säu­remetabolismus.
Studien zur Repro­duktionstoxikologie von Pri­mi­don an Mäusen zeigten bis zu 1500 ppm nur minimale Effekte, wie eine signifikante Verlängerung des Zyklus und ein vermindertes Gewicht der Bläschendrüsen.
Darüber hinaus wurden in veröffentlichten Studien auch teratogene Wirkungen (morphologische Defekte) bei Nagetieren, die ge­genüber dem Metabolit Phe­no­bar­bi­tal exponiert waren, berichtet. In allen klinischen Studien wurde übereinstimmend über Gaumenspalten und in einzelnen Studien oder bei einzelnen Arten auch über andere Missbildungen (z. B. Nabelhernie, Spina bifida, Exencephalie, Omphalozele mit Rippenfusionen) unter Phe­no­bar­bi­tal berichtet.
Ferner ging die Ver­ab­rei­chung von Phe­no­bar­bi­tal an Ratten/Mäuse während der Trächtigkeit oder kurz nach der Geburt mit negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung wie die mo­to­ri­sche Ak­ti­vi­tät, Kognition und Lernmuster einher. Allerdings war die Datenlage der veröffentlichten Studien uneinheitlich.
Für Informationen zur Anwendung von Pri­mi­don in der Schwangerschaft beim Men­schen siehe 4.6.

Liskantin Saft
Aro­ma, Do­cu­sat-Na­tri­um, Ka­li­um­di­hy­dro­gen­phos­phat, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 218), Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat, Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 216), Na­tri­um­cyc­la­mat, Xan­than­gum­mi, ge­rei­nigtes Was­ser.

Nicht zutreffend.

Liskantin Saft ist 3 Jahre haltbar. Nach Ablauf des Ver­falldatums nicht mehr anwenden (siehe Faltschachtel).
Liskantin Saft ist innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Für diese Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Liskantin Saft
Braunglasflasche mit 250 ml Suspension zum Einnehmen
Klinikpackung 750 ml (3 x 250 ml)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.