INOmax® 800 ppm mol/mol, Gas zur medizinischen Anwendung

INOmax ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirk­stof­fen angezeigt:

• für die Be­handlung von Neugeborenen, die nach ei­ner Schwangerschaftsdauer von ≥ 34 Wochen entbunden wurden, mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit ex­tra­korporaler Mem­branoxygenierung.

• als Teil der Be­handlung ei­ner peri- und postoperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen und bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, Alter 0–17 Jahre, in Verbindung mit ei­ner Herzoperation, um selektiv den pulmonal-ar­te­ri­ellen Druck zu senken sowie die rechtsven­trikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern.

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)
Die Ve­rordnung von Stick­stoffmon­oxid muss von ei­nem Arzt überwacht werden, der über Er­fahrung in der intensivme­di­zi­ni­schen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Ve­rordnung sollte auf solche Neugeborenenstationen be­schränkt werden, die in der Anwendung ei­nes Stick­stoffmon­oxidabgabesystems ange­mes­sen geschult wurden. INOmax darf nur nach Ve­rordnung ei­nes Neonatologen abgegeben werden.

INOmax sollte bei Säuglingen an­ge­wendet werden, die erwartungsgemäß > 24 Stunden künstlich beatmet werden müssen. INOmax darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-"recruitment" (Sur­fac­tant, Hochfrequenzbeatmung, und positiver endexspiratorischer Druck).

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit ei­ner Herzoperation
Die Ve­rordnung von Stick­stoffmon­oxid muss unter Aufsicht ei­nes in der Herz-Thorax-Anästhesie und in der Intensivme­di­zin erfahrenen Arztes erfolgen. Eine Ve­rordnung sollte nur in kardiologischen Abteilungen erfolgen, die ange­mes­sen in der Anwendung des Abgabesystems für Stick­stoffmon­oxid geschult sind. INOmax darf nur gemäß der Ve­rordnung ei­nes Anästhesisten oder Intensivme­di­ziners verabreicht werden.

Dosierung
Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)
Die empfohlene Höchstdosis für INOmax beträgt 20 ppm, und diese Dosis sollte nicht überschritten werden. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Bei möglichst schnellem Beginn und innerhalb von 4-24 Therapiestunden sollte die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die ar­te­ri­elle Oxygenierung ist bei dieser nied­rigen Dosis adäquat. Die Therapie mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid sollte auf ei­ner Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis eine Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, wie z. B. eine FiO₂ (Fraktion des eingeatmeten Sauer­stoffs) < 0,60.

Die Be­handlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden oder bis die zugrunde liegende Sauer­stoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der INOmax-Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert, üblicherweise liegt sie aber unter 4 Tagen. Bei ausbleibendem Ansprechen auf inhaliertes Stick­stoffmon­oxid, siehe Abschnitt 4.4.

Entwöhnung
Wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich vermindert wurde, spätestens aber nach 96 Therapiestunden, sollte versucht werden, das Neugeborene von INOmax zu entwöhnen. Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid wird die Dosis für 30 Minuten bis 1 Stunde auf 1 ppm re­du­ziert. Wenn sich während der Ver­ab­rei­chung von INOmax mit ei­ner Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO₂ um 10 % erhöht, die Zugabe von INOmax abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypox­ämie überwacht. Sinkt die Oxygenierung um > 20 %, wird die Therapie mit INOmax mit ei­ner Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen, und ein erneuter Abbruch der INOmax-Therapie sollte nach 12 bis 24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von INOmax entwöhnt werden kön­nen, sollten ei­ner sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit ei­ner Herzoperation
INOmax darf erst nach Optimierung der konservativen Beatmung an­ge­wendet werden. In klinischen Studien wurde INOmax zusätzlich zu anderen pe­ri­ope­ra­ti­ven Standardbehandlungsmaßnahmen, einschließlich ino­tro­per und vasoaktiver Arzneimit­tel, verabreicht. INOmax ist unter engmaschiger Überwachung der Hämodynamik und Oxygenierung anzuwenden.

Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, Alter 0–17 Jahre
Die Anfangsdosis von inhaliertem Stick­stoffmon­oxid beträgt 10 ppm (parts per million) Inhalationsgas. Die Dosis kann auf 20 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keine aus­rei­chen­den klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis an­ge­wendet werden und die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, dass der Pul­mo­nal­ar­te­rien­druck und die systemische ar­te­ri­elle Oxygenierung bei dieser nied­rigen Dosis adäquat bleiben.

Klinische Daten, die die empfohlene Dosierung im Altersbereich von 12 bis 17 Jahren belegen, sind begrenzt.

Erwachsene
Die Anfangsdosis von inhaliertem Stick­stoffmon­oxid beträgt 20 ppm (parts per million) Inhalationsgas. Die Dosis kann auf 40 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keine aus­rei­chen­den klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis an­ge­wendet werden und die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, dass der Pul­mo­nal­ar­te­rien­druck und die systemische ar­te­ri­elle Oxygenierung bei dieser nied­rigen Dosis adäquat bleiben.

Die Wirkungen von inhaliertem Stick­stoffmon­oxid setzen schnell ein, nach 5–20 Minuten ist eine Verminderung des Pul­mo­nal­ar­te­rien­drucks und eine verbesserte Oxygenierung zu beobachten. Im Falle ei­nes unzureichenden Ansprechens kann die Dosis nach frühestens 10 Minuten erhöht werden.
Falls sich nach ei­nem 30-minütigen Therapieversuch keine positiven physiologischen Wirkungen zeigen, sollte ein Absetzen der Be­handlung erwogen werden.

Die Be­handlung kann zu jedem Zeitpunkt im pe­ri­ope­ra­ti­ven Verlauf eingeleitet werden, um den pulmonalen Druck zu senken. In klinischen Studien wurde die Be­handlung häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine begonnen. Inhaliertes NO wurde im Rahmen der pe­ri­ope­ra­ti­ven Versorgung bis zu 7 Tage lang verabreicht, die übliche Be­handlungszeit beträgt aber 24–48 Stunden.

Entwöhnung
Sobald sich die Hämodynamik in Verbindung mit ei­ner Entwöhnung von Beatmungsgerät und ino­tro­per Unterstützung stabilisiert hat, sollte eine Entwöhnung von INOmax versucht werden. Das Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid sollte schrittweise erfolgen. Die Dosis ist für 30 Minuten unter engmaschiger Beobachtung des systemischen und zen­tra­len Drucks auf 1 ppm zu verringern und anschließend abzusetzen. Wenn der Patient unter ei­ner nied­ri­geren INOmax-Dosis stabil ist, sollte mindestens alle 12 Stunden eine Entwöhnung versucht werden.

Eine zu schnelle Entwöhnung von der Therapie mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid birgt das Risiko ei­ner erneuten Zunahme des Pul­mo­nal­ar­te­rien­drucks (Rebound-Effekt) mit an­schlie­ßen­der Kreislaufinstabilität.

Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von INOmax bei Frühgeborenen, die nach ei­ner Schwangerschaftsdauer von weni­ger als 34 Wochen entbunden wurden, ist noch nicht nachgewiesen. Die aktuelle Datenlage ist in Abschnitt 5.1 dargestellt, jedoch kön­nen keine Be­handlungs- oder Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Art der Anwendung
Zur endotracheopulmonalen Anwendung.

Stick­stoffmon­oxid wird dem Patienten über ein künst­li­ches Beatmungssystem nach Verdünnung mit ei­nem Sauer­stoff-/Luftgemisch unter Verwendung ei­nes zugelassenen (CE-markierten) Systems für die Abgabe von Stick­stoffmon­oxid verabreicht. Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Kon­zen­tra­tion am Abgabegerät die gleiche ist wie die, die im Druckbehältnis herrscht.

Das Abgabesystem muss eine konstante Kon­zen­tra­tion von INOmax bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät. Bei ei­nem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durch einen nied­rigen Fluss von INOmax in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgerätekreislaufs erreicht werden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss kön­nen zu Spitzen in der Stick­stoffmon­oxidkon­zentration führen. Das Stick­stoffmon­oxidabgabesystem für die Beatmung mit intermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stick­stoffmon­oxidkon­zentration ange­mes­sen verhindern.

Die eingeatmete Kon­zen­tra­tion von INOmax muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten ge­mes­sen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stick­stoffdioxid (NO₂)-Kon­zen­tra­tion und FiO₂ unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE‑markierter) Überwachungsgeräte ge­mes­sen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für INOmax (± 2 ppm der verschriebenen Dosis), NO₂ (1 ppm) und FiO₂ (± 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der INOmax-Behältnisdruck muss angezeigt werden, damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckbehältnisses ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung möglich ist. Ersatzdruckbehältnisse müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die INOmax-Therapie muss auch für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Für den Fall ei­nes Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollte eine Reserve-Batterie als Stromversorgung sowie ein wei­te­res Stick­stoffmon­oxidabgabesystem als Reserve vorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.

Die Obergrenze für die Stick­stoffmon­oxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in den meisten Ländern bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m³), das ent­sprechende Limit für NO₂ liegt bei 2–3 ppm (4–6 mg/m³).

Schulung in der Ver­ab­rei­chung
Bei der Schulung des Krankenhauspersonals müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:

Korrekter Aufbau und Verbindungen

• Verbindungen zum Druckbehältnis und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgeräts.

Bedienung

• Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmit­telbar vor Beginn bei jedem Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordnungsgemäß arbeitet und dass NO₂ aus dem System herausgespült wird)

• Einstellung des Geräts auf die korrekte Kon­zen­tra­tion des zu verabreichenden Stick­stoffmon­oxids

• Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO₂ und O₂ für hohe und nied­rige Alarmgrenzen

• Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesystems

• Verfahren für korrektes Austauschen der Druckbehältnisse und des Spülsystems

• Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung

• Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO₂ und O₂

• Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb)
Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Ak­ti­vi­tät von Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb ei­ner Stunde nach Beginn der INOmax-Therapie mit Hil­fe ei­nes Analysengerätes ge­mes­sen werden, das zuverlässig zwischen fötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt er bei > 2,5 %, muss die INOmax-Dosis re­du­ziert werden und die Anwendung von reduzierenden Wirk­stof­fen wie Me­thy­lenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht signifikant ansteigt, wenn die erste Messung nied­rig war, sollten die Messungen des Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle 1–2 Tage wiederholt werden.

Bei Erwachsenen, die sich ei­ner Herzoperation unterziehen, muss der Methämoglobinwert innerhalb ei­ner Stunde nach Beginn der INOmax-Therapie ge­mes­sen werden. Steigt der An­teil an Methämoglobin auf einen Wert, der potentiell eine adäquate Sauer­stoffzufuhr beeinträchtigt, ist die INOmax-Dosis zu senken und die Anwendung reduzierender Wirkstoffe wie Me­thy­lenblau zu erwägen.

Überwachung der Bildung von Stick­stoffdioxid (NO₂)
Unmit­telbar vor Beginn der Be­handlung muss bei jedem Patienten NO₂ mit ei­nem geeigneten Verfahren aus dem System gespült werden. Die NO₂-Kon­zen­tra­tion muss so nied­rig wie möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO₂-Kon­zen­tra­tion über 0,5 ppm, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO₂-Analysengerät erneut kalibriert und INOmax und/oder FiO₂, wenn möglich, re­du­ziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der INOmax-Kon­zen­tra­tion auf, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht und das Analysengerät erneut kalibriert werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.

Unzureichendes Ansprechen
Wenn 4–6 Stunden nach Beginn der INOmax-Therapie festgestellt wird, dass der Patient klinisch nicht aus­reichend auf die Be­handlung anspricht, sollten folgende Punkte in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus überführt werden sollen, muss während des Transports Stick­stoffmon­oxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustands durch plötzliches Absetzen von INOmax zu verhindern. Notfallmaßnahmen, wie ggf. die ex­tra­korporale Mem­branoxygenierung (ECMO), sollten bei ei­ner fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibender Besserung in Erwägung gezogen werden, definiert anhand von Kriterien je nach den lokalen Gegebenheiten.

Spezielle Patientenpopulationen
In klinischen Studien wurde keine Wirk­samkeit von inhaliertem Stick­stoffmon­oxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Die Be­handlung mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid kann eine Herzinsuffizienz bei Vorliegen ei­nes Links-Rechts-Shunts verschlimmern. Dies kommt von der durch inhaliertes Stick­stoffmon­oxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu ei­ner wei­te­ren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was folglich potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, vor der Ver­ab­rei­chung von Stick­stoffmon­oxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung der zen­tra­len Hämodynamik durchzuführen. Inhaliertes Stick­stoffmon­oxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

Inhaliertes Stick­stoffmon­oxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter links­ven­trikulärer Funktion und bereits be­ste­hendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) be­steht.

Abbruch der Therapie
Die INOmax-Dosis sollte nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu ei­nem Anstieg des Pul­mo­nal­ar­te­rien­drucks (PAP) und/oder ei­ner Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO₂) führen kann. Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf INOmax ansprechen, kann es zu ei­ner Verschlechterung der Oxygenierung und ei­nem Anstieg des PAP kommen. Inhaliertes Stick­stoffmon­oxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Bei Patienten, die im Verlauf ihrer Be­handlung mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid zu ei­ner wei­te­ren me­di­zi­ni­schen Versorgung verlegt werden und die inhaliertes Stick­stoffmon­oxid benötigen, sind auch während des Transports mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid zu versorgen. Der Arzt muss am Bett des Patienten Zugriff auf ein zusätzliches Reservesystem zur Abgabe von Stick­stoffmon­oxid haben.

Bildung von Methämoglobin
Ein großer An­teil des Stick­stoffmon­oxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endpro­dukte des Stick­stoffmon­oxids sind haupt­säch­lich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkon­zentration im Blut muss überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bildung von NO₂
Da es in Gasgemischen, die Stick­stoffmon­oxid und O₂ enthalten, schnell zur Bildung von NO₂ kommt, kön­nen Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die Stick­stoffmon­oxiddosis muss re­du­ziert werden, wenn die Kon­zen­tra­tion von NO₂ 0,5 ppm übersteigt.

Wirkung auf Thrombozyten
Tierversuche haben gezeigt, dass NO mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blu­tungs­zeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich, und in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz kam es nicht ver­mehrt zu Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen.

Eine regelmäßige Überwachung der Hämostase und Messung der Blu­tungs­zeit während der Anwendung von INOmax über mehr als 24 Stunden wird empfohlen bei Patienten mit funktionellen oder quantitativen Thrombozytenanomalien, ei­nem nied­rigen Ge­rin­nungs­fak­tor oder bei Patienten unter Antikoagulationstherapie.

Lungenvenenverschluss
Es wurden Fälle von lebensbedrohlichem Lungenödem bei der Anwendung von Stick­stoffmon­oxid bei Patienten mit Lungenvenenverschluss berichtet. Daher sollte die Möglichkeit ei­ner Venenverschlusskrankheit sorgfältig geprüft werden, wenn nach der Ver­ab­rei­chung von Stick­stoffmon­oxid an Patienten mit pulmonaler Hypertonie Anzeichen ei­nes Lungenödems auftreten. Bei Bestätigung ist die Be­handlung einzustellen.

Bislang wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimit­teln, die bei der Be­handlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz an­ge­wendet werden, kann daher auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stick­stoffmon­oxid-Donatoren, einschließlich Nitroprussidnatri­um und Nitroglyzerin, zusammen mit INOmax kön­nen das Risiko, eine Met­hämo­globin­ämie zu entwickeln, möglicherweise verstärken. INOmax wurde bisher mit Tolazolin, Do­pa­min, Do­bu­ta­min, Steroiden, Sur­fac­tant und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.

Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z. B. Sil­de­na­fil) wurde nicht umfassend untersucht. Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen auf den zen­tra­len Kreislauf, den Pul­mo­nal­ar­te­rien­druck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels nahe. Bei Anwendung von inhaliertem Stick­stoffmon­oxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP- oder cAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.

Es be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner Methämoglobinbildung, wenn Arzneimit­tel mit ei­ner bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkon­zentration (z. B. Al­kylni­trate und Sul­fon­amide) gleichzeitig mit Stick­stoffmon­oxid verabreicht werden. Daher sollten Sub­stan­zen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkon­zentration führen, während der Therapie mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Pri­lo­cain kann oral, parenteral oder topisch verabreicht Met­hämo­globin­ämie verursachen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn INOmax gleichzeitig mit Arzneimit­teln, die Pri­lo­cain enthalten, verabreicht wird.

In Gegenwart von Sauer­stoff oxidiert Stick­stoffmon­oxid schnell zu Derivaten, welche toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist NO_2; sie kann Entzündungen und Schädigungen der Atemwege hervorrufen. Tierexperimentelle Studien haben auf eine erhöhte Anfälligkeit für Atem­wegs­in­fektionen nach Exposition ge­genüber NO₂ in geringen Kon­zen­tra­tio­nen hingewiesen. Während der Be­handlung mit Stick­stoffmon­oxid sollte die NO₂-Kon­zen­tra­tion < 0,5 ppm betragen im Stick­stoffmon­oxiddosierungsbereich < 20 ppm. Wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt die NO₂–Kon­zen­tra­tion 1 ppm übersteigt, muss die Stick­stoffmon­oxiddosis umgehend re­du­ziert werden. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur NO₂-Überwachung.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Stick­stoffmon­oxid bei Schwangeren vor. Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Ob Stick­stoffmon­oxid in die menschliche Milch übertritt, ist unbekannt.

INOmax sollte während Schwangerschaft und Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stick­stoffmon­oxid kann Rebound-Reaktionen, eine verschlechterte Sauer­stoffversorgung und eine Erhöhung des zen­tra­len Drucks mit anschließendem Rückgang des systemischen Blutdrucks bewirken, Rebound-Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von INOmax. Rebound-Reaktionen kön­nen in den frühen wie in den späteren Stadien der Be­handlung be­ob­ach­tet werden.

In ei­ner klinischen Studie (NINOS) waren sich die Be­handlungsgruppen ähnlich im Hinblick auf die Häufigkeit und Schwere von in­tra­kra­ni­el­len Blutungen, Blutungen Stufe IV, periven­trikulärer Leukomalazie, Hirninfarkt, epileptischen Anfällen, die eine antikonvulsive Therapie nötig machen, pulmonalen oder gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen.

Tabelle der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Anwendung von INOmax entweder aus der CINRGI-Studie, an der 212 Neugeborene teilnahmen oder aus der Überwachung des Arzneimit­tels im Markt nach sei­ner Zulassung bei Neugeborenen (Lebensalter < 1 Monat) berichtet wurden. Die Häufigkeiten sind gemäß fol­gen­der Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a: Im Rahmen der klinischen Studie.
b: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimit­tels im Markt.
c: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimit­tels im Markt bei me­di­zinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.
d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimit­tels und/oder mit Störungen des Ver­ab­rei­chungssystems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stick­stoffmon­oxid-Therapie wurden berichtet, die zu ei­nem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Be­handlung mit inhaliertem Stick­stoffmon­oxid kann einen Anstieg des Methämoglobinspiegels bewirken.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Eine Überdosierung von INOmax manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin- und NO₂-Werte. Erhöhte NO₂-Werte kön­nen aku­te Lungenverletzungen verursachen. Erhöhte Methämoglobinwerte reduzieren die Fä­higkeit des Blutes, Sauer­stoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO₂–Werten von > 3 ppm oder Methämoglobinwerten von > 7 % die INOmax-Dosis re­du­ziert oder die Be­handlung abgebrochen.

Bildet sich eine Met­hämo­globin­ämie nicht von selbst nach Reduzierung oder Abbrechen der Therapie zurück, kann je nach klinischer Situation mit intravenösem Vi­ta­min C, intravenösem Me­thy­lenblau oder ei­ner Bluttransfusion behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Atemwegspro­dukte ATC-Code R07AX01

Stick­stoffmon­oxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es relaxiert die glatte Gefäßmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der in­tra­zellulären Kon­zen­tra­tio­nen von zyklischem Guanosin-3’,5’‑Mo­nophos­phat, was dann zur Vasodilatation führt. Das Einatmen von Stick­stoffmon­oxid bewirkt eine selektive pulmonale Vasodilatation. INOmax scheint den Partialdruck des ar­te­ri­ellen Sauer­stoffs (PaO₂) durch Dilatation der Pulmonalgefäße in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichen mit nied­rigen Ventilations/Perfusions-(V/Q)-Quotienten zu Bereichen mit normalen Quotienten.

Persistierende pulmonale Hypertonie von Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder als sekundäre Er­krankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspirationssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, hyaline Mem­brankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale vaskuläre Gefäßwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypox­ämie und als Folge sekundär zu ei­nem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt. Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert INOmax die Oxygenierung (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO₂).

Die Wirk­samkeit von INOmax wurde bei termingerechten und fast termingerechten Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz aufgrund verschiedener Ursachen untersucht.

In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100 % O₂ mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stick­stoffmon­oxid, meistens mit ei­ner Anfangskon­zentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf nied­ri­gere Dosen mit ei­ner medianen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. In dieser ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stick­stoffmon­oxid das Auftreten von Tod und/oder die Einleitung ei­ner ex­tra­kor­po­ra­len Mem­branoxygenierung (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stick­stoffmon­oxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Tod und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stick­stoffmon­oxid behandelte Grup­pe (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die hö­he­re Stick­stoffmon­oxiddosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Er­eignisse traten in beiden Grup­pen mit ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18‑24 Monaten waren in beiden Grup­pen hinsichtlich der geistigen, mo­to­ri­schen, audiologischen und neurologischen Bewertungen vergleichbar.

In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz und ohne Lungenhypoplasie entweder auf INOmax (n = 97) oder auf Stick­stoffgas (Placebo; n = 89) mit ei­ner Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der INOmax-Grup­pe benötigten signifikant weni­ger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die INOmax-Grup­pe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, ge­mes­sen anhand von PaO₂, OI und alveolarem-ar­te­ri­ellem Gradienten (p < 0,001 für alle Parameter). Von den 97 mit INOmax behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2 %) wegen Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Er­eignisse waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.

Bei Patienten, die sich ei­ner Herzoperation unterziehen, kommt es aufgrund ei­ner pulmonalen Vasokonstriktion häufig zu ei­ner Zunahme des Pul­mo­nal­ar­te­rien­drucks. Inhaliertes Stick­stoffmon­oxid vermindert nachgewiesenermaßen selektiv den pulmonalen Gefäßwiderstand und senkt den erhöhten Pul­mo­nal­ar­te­rien­druck. Dadurch kann sich die rechtsven­trikuläre Ejektionsfraktion erhöhen. Diese Wirkungen wiederum führen zu ei­ner verbesserten Blutzirkulation und Oxygenierung im Lungenkreislauf.

In der INOT27-Studie wurden 795 Frühgeborene (GA < 29 Wochen) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf INOmax (n = 395) in ei­ner Dosis von 5 ppm oder Stick­stoff (Placebo; n = 400) randomisiert, beginnend mit den ersten 24 Lebensstunden und mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von mindestens 7 Tagen und bis zu 21 Tagen. Der primäre Zielparameter der kombinierten Wirk­samkeitsendpunkte für Tod oder Bronchopulmonale Dys­pla­sie (BPD) bei ei­nem Gestationsalter von 36 Wochen unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Grup­pen, selbst bei Anpassung nach Gestationsalter als Kovariate (p = 0,40) oder mit dem Geburtsgewicht als Kovariate (p = 0,41). Bei insgesamt 114 (28,9 %) der mit iNO behandelten Neugeborenen trat eine intraven­trikuläre Blutung (IVB) auf, im Vergleich zu 91 (22,9 %) in der Kontrollgruppe. Die Gesamtzahl der Todesfälle in Woche 36 war in der iNO-Grup­pe leicht erhöht; 53/395 (13,4 %) verglichen mit 42/397 (10,6 %) in der Kontrollgruppe. Die INOT25-Studie, welche die Wirkungen von iNO bei Frühgeborenen mit hypoxischer Insuffizienz untersuchte, zeigte keine Verbesserung hinsichtlich der Anzahl von Überle­ben­den ohne BPD. In dieser Studie wurde jedoch kein Unterschied bezüglich der Häufigkeit von IVB oder Todesfällen be­ob­ach­tet. Die BALLR1-Studie, die ebenfalls die Wirkungen von iNO bei Frühgeborenen beurteilte, bei der die Be­handlung mit iNO allerdings nach 7 Tagen in ei­ner Dosis von 20 ppm begonnen wurde, ergab in Gestationswoche 36 eine signifikant hö­he­re Anzahl le­ben­der Neugeborene ohne BPD: 121 (45 %) verglichen mit 95 (35,4 %), p < 0,028. Diese Studie ergab keine Hinweise auf ein ver­mehrtes Auftreten von Nebenwirkungen.

Stick­stoffmon­oxid geht mit Sauer­stoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stick­stoffdioxid ein.

Stick­stoffmon­oxid besitzt ein unge­bun­denes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Ge­we­be kann Stick­stoffmon­oxid mit Superoxid (O₂^-) Peroxynitrit bilden, eine instabile Verbindung, die durch wei­te­re Redoxreaktionen Ge­we­beschäden hervorrufen kann. Außerdem hat Stick­stoffmon­oxid eine Affinität zu Metalloproteinen und kann ebenso mit Sulfhydryl-Grup­pen in Pro­te­inen re­agieren und Nitrosylverbindungen bilden. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stick­stoffmon­oxid im Ge­we­be ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stick­stoffmon­oxid bei Atemwegskon­zentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Effekte auf die Lunge hat.

Die Europäische Arzneimit­telagentur (EMA) hat die Pflicht zur Einreichung von Studienergebnissen zu INOmax bei Neugeborenen und Säuglingen, Kindern und Jugendlichen für alle Untergruppen pä­di­atrischer Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie aufgehoben. Siehe Abschnitt 4.2 zur Verwendung bei pä­di­atrischen Patienten.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stick­stoffmon­oxid wurden an Erwachsenen untersucht. Stick­stoffmon­oxid wird nach dem Einatmen systemisch absorbiert. Der größte Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es Verbindungen mit 60-100%ig sauerstoffgesättigtem Hämoglobin eingeht. Bei diesem Niveau der Sauer­stoffsättigung geht Stick­stoffmon­oxid vorwiegend Verbindungen mit Oxyhämoglobin ein und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei nied­ri­ger Sauer­stoffsättigung kann Stick­stoffmon­oxid eine Verbindung mit Desoxyhämoglobin eingehen und bildet so übergangsweise Nitrosylhämoglobin, welches dann bei Exposition mit Sauer­stoff in Stick­stoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Im Lungensystem kann Stick­stoffmon­oxid sich mit Sauer­stoff oder Was­ser verbinden und Stick­stoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagieren mit Oxyhämoglobin und bilden Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endpro­dukte von Stick­stoffmon­oxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und Nitrat.

Methämoglobin-Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeit von der Zeit und Stick­stoffmon­oxidexpositionskon­zentration untersucht worden. Methämoglobinkon­zentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stick­stoffmon­oxidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den Grup­pen mit 5 ppm und 20 ppm INOmax unter 1 %. In der Grup­pe mit 80 ppm INOmax erreichten sie allerdings circa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der Grup­pe mit 80 ppm auf, dort aber bei 35 % der Grup­pe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobinspitzenwertes lag für diese 13 Patienten bei 10 ± 9 (SA) Stunden (Median 8 Stunden), bei ei­nem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.

Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Stick­stoffmon­oxid-Hauptmetabolit. Er steht für > 70 % der inhalierten Stick­stoffmon­oxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomerulären Filtrationsrate.

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen be­ob­ach­tet, die als hinreichend über der maximal beim Men­schen auftretenden Exposition liegend gelten, sodass die Relevanz für die klinische Anwendung gering ist.

Die aku­te Toxizität steht im Zusammenhang mit ei­ner durch einen erhöhten Methämoglobinspiegel verursachten Anoxie.

Stick­stoffmon­oxid ist in einigen Testmodellen genotoxisch. Bei inhalativen Expositionen in Ratten bis zur empfohlenen Dosis von 20 ppm für 20 Stunden/Tag für bis zu zwei Jahre, gab es keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung. Höhere Expositionen wurden nicht untersucht.

Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Stick­stoff

NO re­agiert in Anwesenheit von Sauer­stoff rasch zu NO₂ (siehe Abschnitt 4.5).

3 Jahre

Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgefäßen müssen befolgt werden.

Druckbehältnisse in Gebäuden in gut belüfteten Räumen oder im Freien in belüfteten Schuppen aufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.

Druckbehältnisse vor Stößen, Umfallen, oxidierenden und entflammbaren Materialien, Wärme- oder Zündquellen und Feuch­tigkeit schützen.

Lagerung in der Apotheken-Abteilung
Die Druckbehältnisse sind an ei­nem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung me­di­zinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. An diesem Aufbewahrungsort sollte ein spezieller Platz für die Lagerung von Stick­stoffmon­oxid-Druckbehältnissen vorgesehen sein.

Lagerung in der me­di­zi­ni­schen Abteilung
Die Druckbehältnisse sind an ei­nem Ort aufzustellen, der mit ent­sprechendem Zubehör ausgestattet ist, um die Druckbehältnisse aufrecht stehend zu befestigen.

Transport der Druckbehältnisse
Die Druckbehältnisse sind mit ent­sprechenden Vorrichtungen zu transportieren, um sie vor Stößen oder Umfallen zu schützen.

Bei der Überführung von Patienten, die mit INOmax behandelt werden, zwischen Krankenhäusern oder innerhalb ei­nes Krankenhauses sind die Druckgasbehälter so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und kein Risiko be­steht, dass sie umfallen oder sich der ein­ge­stel­lte Gasstrom zum falschen Zeitpunkt verändert. Der Befestigung des Druckreglers sollte ebenfalls besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, um das Risiko ei­nes versehentlichen Ausfalles zu vermeiden.

Verpackungsgrößen:

2-Liter-Alu­mi­ni­um-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem wei­ßen Körper) mit ei­nem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit ei­nem Edelstahl-Überdruckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und standardmäßigem Ventilhandrad.

2-Liter-Alu­mi­ni­um-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem wei­ßen Körper) mit ei­nem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit ei­nem Edelstahl-Überdruckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und ei­nem INOmeter mit Ventilhandrad.

10-Liter-Alu­mi­ni­um-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem wei­ßen Körper) mit ei­nem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit ei­nem Edelstahl-Überdruckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und standardmäßigem Ventilhandrad.

10-Liter-Alu­mi­ni­um-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem wei­ßen Körper) mit ei­nem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit ei­nem Edelstahl-Überdruckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und ei­nem INOmeter mit Ventilhandrad.

Anweisungen zum Gebrauch/zur Handhabung von INOmax
Beim Anschluss ei­nes INOmax-Druckbehältnisses an das Abgabesystem ist sicherzustellen, dass die Kon­zen­tra­tion die gleiche ist wie die, für die das System eingerichtet ist.

Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:

• Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.

• Die Druckbehältnisse müssen sicher befestigt werden, um das Umfallen zu verhindern.

• Das Ventil muss bei Gebrauch vollständig geöffnet sein, aber darf nicht gewaltsam geöffnet werden.

• Ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den Lieferanten zurückgegeben werden.

• Druckbehältnisse, deren Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, dürfen nicht verwendet werden.

• Eine spezielle Verbindung mit ei­nem 30-mm-Gewinde, das für den me­di­zi­ni­schen Gebrauch bestimmt ist, ent­sprechend ISO 5145 und ein Druckregler, der einen Druck zulässt, der zumindest das 1,5-Fache des maximalen Betriebsdruckes (155 bar) des Druckbehältnisses beträgt, sollte verwendet werden.

• Der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit ei­ner Stick­stoff-Stick­stoffmon­oxid-Mi­schung gespült werden, um eine Inhalation von Stick­stoffdioxid auszuschließen.

• Der Druckregler darf nicht mit ei­ner Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört werden kann.

Alle Geräte, einschließlich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Ver­ab­rei­chung von Stick­stoffmon­oxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien be­stehen. Unter dem Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden: 1) Vom Druckbehältnisventil zum Befeuchter (Trockengas) und 2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO₂ enthalten kann). Tests zeigen, dass tro­ckene NO-Ge­mische mit den meisten Materialien verwendet werden kön­nen. Die Anwesenheit von Stick­stoffdioxid und Feuch­tigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den me­tallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Poly­me­ren, die für Stick­stoffmon­oxid-Ver­ab­rei­chungssysteme verwendet werden kön­nen, gehören Poly­ethy­len (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk, Poly­a­mid und Poly­ur­ethan dürfen nicht verwendet werden. Polytriflu­orchlorethy­len, Hexaflu­orpro­pen-Vi­nyli­den-Co­po­ly­mer und Polytetraflu­orethy­len wurden umfangreich mit rei­nem Stick­stoffmon­oxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.

Die Installation ei­nes Stick­stoffmon­oxid-Leitungssystems mit Druckbehältnis-Zufuhrstation, festen Netzen und Terminals ist verboten.

Im Allgemeinen ist es nicht notwendig, überschüssiges Gas abzusaugen. Es sollte jedoch die Qualität der Umgebungsluft am Arbeitsplatz berücksichtigt werden und Spu­renkon­zentrationen von NO oder NO₂/NOx dürfen die festgelegten nationalen Grenzwerte für die Exposition am Arbeitsplatz nicht überschreiten. Bei versehentlicher Exposition des Krankenhauspersonals ge­genüber INOmax traten Nebenwirkungen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Mit ei­nem standardmäßigen Ventilhandrad ausgestattete Druckbehältnisse sind für das INOmax DSIR-Abgabesystem nicht geeignet.

Anweisung zur Entsorgung des Druckbehältnisses
Leere Druckbehältnisse sollten nicht weggeworfen werden; sie werden vom Lieferanten zurückgenommen.