Gilenya^® 0,25 mg/ - 0,5 mg Hartkapseln

Gilenya wird an­ge­wendet als krankheitsmo­di­fizierende Mo­notherapie von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Grup­pen erwachsener Patienten und Kindern und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 10 Jahren:

• Patienten mit hochaktiver Er­krankung trotz Be­handlung mit ei­nem vollständigen und ange­mes­senen Zyklus mit mindestens ei­ner krankheitsmo­di­fizierenden Therapie (Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

• Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in ei­nem Jahr, und mit ei­ner oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit ei­ner signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu ei­ner kürzlich durchgeführten MRT.

Der Beginn und die Überwachung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Er­fahrung in der Be­handlung der Multiplen Sklerose besitzt.

Dosierung

Bei Erwachsenen ist die empfohlene Dosierung von Fin­go­li­mod die einmal tägliche Einnahme ei­ner Kapsel zu 0,5 mg.

Bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosierung vom Körpergewicht ab:

• Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht ≤ 40 kg: einmal tägliche Einnahme ei­ner 0,25 mg Kapsel.

• Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht > 40 kg: einmal tägliche Einnahme ei­ner 0,5 mg Kapsel.

Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg Kapseln beginnen und später ein stabiles Körpergewicht über 40 kg erreichen, sollten auf die 0,5 mg Kapseln umgestellt werden.

Bei der Umstellung von der 0,25 mg Tagesdosis auf eine 0,5 mg Tagesdosis wird bei Gabe der ersten Do­sis dieselbe Überwachung wie bei Therapiebeginn empfohlen.

Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

• einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Be­handlungswochen.

• mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Be­handlungswoche.

• mehr als 2 Wochen nach ei­nem Be­handlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Be­handlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Be­handlung mit der nächsten Do­sis wie geplant fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Gilenya mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da keine aus­rei­chen­den Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Anwendung von Fin­go­li­mod bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wurde in den Zulassungsstudien zur Multiplen Sklerose nicht untersucht. Basierend auf Studien zur klinischen Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh‑Klasse C) darf Gilenya nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl bei leichten bis mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist, sollte die Therapie bei diesen Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fin­go­li­mod bei Kindern im Alter unter 10 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10–12 Jahren vor (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Gilenya kann entweder zu den oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen.

• Immundefizienzsyndrom.

• Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich immun­geschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immun­geschwächt sind).

• Vermutete oder bestätigte Progressive Multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML) (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (He­pa­ti­tis, Tu­berkulose).

• Aktive maligne Er­krankungen.

• Schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Klasse C).

• Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myo­kard­infarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz (stationäre Be­handlung erforderlich) oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit schweren Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, die eine anti­ar­rhyth­mi­sche Be­handlung mit Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia oder Klasse III erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit ei­nem AV-Block 2. Gra­des Mobitz Typ II oder ei­nem AV-Block 3. Gra­des, oder Sick-Sinus-Syn­drom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit ei­nem be­ste­henden QTc-Intervall ≥ 500 ms (siehe Abschnitt 4.4).

• Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn resultiert in ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit ei­ner Verzögerung der atrioven­trikulären Überleitung, einschließlich einzelner Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks, assoziiert sein (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Nach der ersten Einnahme von Gilenya setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb ei­ner Stunde ein und erreicht die nied­rigsten Werte innerhalb der ersten 6 Stunden. Dieser Effekt nach der Einnahme tritt weiterhin auf in den folgenden Tagen, wenn auch nor­mal­erweise in geringerer Ausprägung, und klingt meistens innerhalb der darauffolgenden Wochen ab. Bei kontinuierlicher Einnahme kehrt die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb ei­nes Monats auf den Ausgangswert zurück. Dennoch kann bei einzelnen Patienten die Herzfrequenz am Ende des ersten Monats nicht auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein. Die Über­lei­tungs­stö­run­gen waren üb­li­cherweise vorübergehend und asymptomatisch. Sie erforderten in der Regel keine Be­handlung und waren innerhalb der ersten 24 Stunden nach Be­handlungsbeginn abgeklungen. Falls notwendig, kann die durch Fin­go­li­mod induzierte Abnahme der Herzfrequenz durch paren­te­ra­le Gabe von Atro­pin oder Iso­prenalin rückgängig gemacht werden.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Do­sis mit ei­nem EKG und Blutdruckmessungen überwacht werden. Alle Patienten müssen für den Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Anzeichen und Symptome ei­ner Bradykardie überwacht werden. Es wird eine kontinuierliche (Echtzeit-)EKG-Überwachung während dieser ersten 6 Stunden empfohlen.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

Falls nach Einnahme von Gilenya Symptome ähnlich denen ei­ner Bradyarrhythmie auftreten sollten, sind gegebenenfalls ent­sprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome überwacht werden. Sollte der Patient eine pharmakologische Be­handlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann sollte die Überwachung über Nacht in ei­ner Klinik erfolgen und die Überwachung wie bei der Erstdosis sollte auch nach der zweiten Do­sis von Gilenya wiederholt werden.

Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Gabe am nied­rigsten ist (und vermutet wird, dass sich der maximale pharmakodynamische Effekt am Herzen noch nicht manifestiert hat), sollte die Überwachung für mindestens 2 wei­te­re Stunden fortgeführt werden, bis die Herzfrequenz wieder steigt. Wenn 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen < 45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren < 55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Gra­des oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall ≥ 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung (mindestens über Nacht) und bis zur Rückbildung erforderlich. Eine verlängerte Überwachung (mindestens über Nacht) sollte auch erfolgen, wenn ein AV-Block 3. Gra­des zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Do­sis auftritt.

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV‑Überleitung kön­nen abhängig von der Dauer der Unterbrechung und der Zeit seit Beginn der Be­handlung bei ei­ner Wiederaufnahme der Be­handlung mit Fin­go­li­mod erneut auftreten. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden sehr seltene Fälle von T-Wellen-Inversion bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit Fin­go­li­mod behandelt wurden. Im Falle ei­ner T-Wellen-Inversion sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass keine damit in Zusammenhang stehenden Anzeichen oder Symptome ei­ner myokardialen Is­chä­mie vorliegen. Bei Verdacht auf myokardiale Is­chä­mie wird empfohlen, einen Kardiologen zu konsultieren.

Aufgrund des Risikos von schwerwiegenden Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder ei­ner erheblichen Bradykardie sollte Gilenya nicht bei Patienten mit sinusatrialen Blockierungen, mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, wiederkehrenden Synkopen oder Herzstillstand, Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc > 470 ms [erwachsene Frauen], QTc > 460 ms [Mädchen] oder QTc > 450 ms [Männer und Jungen]) oder Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder schwerer Schlafapnoe an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten sollte eine Be­handlung mit Gilenya nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und vor Be­handlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, für den Therapiebeginn empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fin­go­li­mod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Be­handlung mit Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol) erfordern. Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht (siehe Abschnitt 4.3).

Die Er­fahrungen bei der Anwendung von Gilenya sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Be­ta­blo­ckern, Kalziumkanalblockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem), oder anderen Wirk­stof­fen, die die Herzfrequenz verlangsamen kön­nen (z. B. Iva­bra­din, Di­go­xin, Cho­lin­es­te­ra­sehemmern oder Pi­lo­car­pin), behandelt werden. Da die Therapieinitiierung mit Fin­go­li­mod auch mit ei­ner Verlangsamung der Herzfrequenz assoziiert ist (siehe auch Abschnitt 4.8, Bradyarrhythmie), kann die gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein. Aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz sollte die Therapie mit Gilenya nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirk­stof­fen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollte eine Be­handlung mit Gilenya nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Wird bei diesen Patienten die Be­handlung mit Gilenya in Betracht gezogen, sollte vor Be­handlungsbeginn die Konsultation ei­nes Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt. Wenn die Be­handlung zur Abnahme der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

QT-Intervall

In ei­ner ausführlichen QT‑Intervall-Studie führten Dosierungen von 1,25 bzw. 2,5 mg Fin­go­li­mod im Steady State, wenn noch ein negativ-chronotroper Effekt durch Fin­go­li­mod vorhanden war, zu ei­ner Verlängerung des QTcI mit ei­nem oberen Grenzwert des 90%-Konfidenzintervalls ≤ 13,0 ms. Es existiert keine Do­sis‑ oder Expositions‑Wirkungsbeziehung zwischen Fin­go­li­mod und der QTcI‑Verlängerung. In Zusammenhang mit der Fin­go­li­mod‑Therapie gibt es keine einheitlichen Anzeichen für eine erhöhte Inzidenz von QTcI‑Ausreißern, weder hinsichtlich des Absolutwerts noch hinsichtlich ei­ner Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert.

Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt. In Studien zur Multiplen Sklerose trat keine klinisch relevante Verlängerung des QTc‑Intervalls auf, allerdings waren Risikopatienten für QT-Verlängerung in die klinischen Studien nicht eingeschlossen.

Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern kön­nen, sollten bei Patienten mit relevanten Risikofak­toren, z. B. Hypokaliämie oder angeborene QT-Verlängerung, vermieden werden.

Immunsuppressive Wirkung

Fin­go­li­mod hat eine immunsupressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektionsrisiko begünstigt, einschließlich opportunistischer Infektionen, die tödlich sein kön­nen, und erhöht das Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und anderer Malignitäten, insbesondere der Haut. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere solche mit Begleiterscheinungen oder bekannten Risikofak­toren wie ei­ner vor­her­ge­hen­den immunsupressiven Therapie. Wenn dieses Risiko vermutet wird, sollte die Beendigung der Therapie durch den Arzt im Einzelfall in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 bei „Infektionen“ und „Kutane Malignome“ und Abschnitt 4.8 bei „Lymphome“).

Infektionen

Ein zen­tra­ler pharmakodynamischer Effekt von Fin­go­li­mod ist die dosis­ab­hängige Reduktion der peripheren Lym­pho­zy­tenzahl bis auf 20–30 % vom Ausgangswert. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lym­pho­zy­ten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Therapiebeginn mit Gilenya sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, Untersuchungen des CBC regelmäßig während der Be­handlung, bei Monat 3 und danach mindestens jährlich, und bei Anzeichen ei­ner Infektion durchzuführen. Bei ei­ner bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l sollte die Be­handlung bis zur Besserung pausiert werden, da in klinischen Studien eine Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l zu ei­ner Unterbrechung der Fin­go­li­mod‑Be­handlung führte.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Be­handlungsbeginn mit Gilenya verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Wirkung von Gilenya auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Symptomen ei­ner Infektion während der Therapie sind effektive dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden. Bei der Bewertung ei­nes Patienten mit ei­ner vermuteten Infektion, die schwerwiegend sein könnte, sollte die Überweisung an einen in der Be­handlung von Infektionen erfahrenen Arzt in Betracht gezogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt während der Be­handlung Symptome ei­ner Infektion sofort zu melden.

Falls bei ei­nem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Gilenya in Betracht gezogen werden und vor Wiederaufnahme der Be­handlung eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Die Elimination von Fin­go­li­mod nach Beendigung der Therapie kann bis zu 2 Monate dauern und die Überwachung auf Infektionen sollte demzufolge über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, bis zu 2 Monate nach Absetzen von Fin­go­li­mod Anzeichen ei­ner Infektion zu melden.

Herpes-Vi­rus­in­fektion
Schwerwiegende, lebensbedrohliche und manchmal tödliche Fälle ei­ner En­ze­pha­li­tis, Meningitis oder Meningoenzephalitis, die durch Herpes-sim­plex- und Varizella‑Zos­ter‑Vi­ren verursacht wurden, traten zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten während der Be­handlung mit Gilenya auf. Falls eine Herpes-En­ze­pha­li­tis, Herpes-Meningitis oder Herpes-Meningoenzephalitis auftritt, sollte Gilenya abgesetzt und eine geeignete Be­handlung für die jeweilige Infektion eingeleitet werden.

Vor Therapiebeginn mit Gilenya müssen Patienten auf ihre Immunität ge­gen Varizellen (Windpocken) überprüft werden. Es wird empfohlen, dass Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation ei­ner vollständigen Impfung mit ei­nem Varizellen-Impfstoff vor dem Beginn ei­ner Therapie mit Fin­go­li­mod einen Antikörper-Test auf Varizella-Zos­ter-Vi­rus (VZV) durchführen lassen. Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn ei­ner Therapie mit Gilenya ein vollständiger Impfdurchlauf mit ei­nem Varizellen-Impfstoff erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Der Be­handlungsbeginn mit Fin­go­li­mod sollte danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Kryptokokkenmeningitis
Fälle von Kryptokokkenmeningitis (eine Pilz­in­fektion), manche mit töd­li­chem Ausgang, wurden nach Markteinführung nach et­wa 2–3 Jahren Be­handlung berichtet, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Be­hand­lungs­dauer nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z. B. Kopf­schmerzen, die mit psychischen Ver­än­de­run­gen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und/oder Ver­än­de­run­gen der Persönlichkeit einhergehen), sollten umgehend dia­gnos­tische Maßnahmen eingeleitet werden. Wenn eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert wird, sollte Fin­go­li­mod abgesetzt und eine ent­sprechende Be­handlung eingeleitet werden. Eine multidisziplinäre Konsultation (d. h. Spe­zialist für Infektionskrankheiten) sollte, bei begründeter Wiederaufnahme der Be­handlung mit Fin­go­li­mod, einberufen werden.

Progressive Multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie
Nach Markteinführung wurde über PML unter Fin­go­li­mod-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Vi­rus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. Die Mehrheit der Fälle von PML ist nach 2 oder mehr Jahren Fin­go­li­mod-Be­handlung aufgetreten. Außer der Dauer der Fin­go­li­mod-Exposition gehören eine vorherige Therapie mit Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren und/oder eine schwere Lymphopenie (< 0,5 x 10⁹/l) zu den wei­te­ren möglichen Risikofak­toren für PML. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig hinsichtlich jeglicher Anzeichen oder Symptome ei­ner PML überwacht werden. PML kann nur bei ei­ner vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Wird ein JCV-Test durchgeführt, sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss ei­ner Lymphopenie auf die Genauigkeit der Anti-JCV-Antikörper-Tests bei mit Fin­go­li­mod behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Ein negativer Anti-JCV-Antikörper-Test schließt die Möglichkeit ei­ner anschließenden JCV-Infektion nicht aus. Vor Beginn ei­ner Fin­go­li­mod-Be­handlung sollte eine MRT-Aufnahme (in der Regel innerhalb von 3 Monaten vor Be­handlungsbeginn) als Referenz vorliegen. Bei Routine-MRT-Untersuchungen (gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen) sollten Ärzte auf Läsionen achten, die auf eine PML hindeuten könnten. MRT-Befunde kön­nen auffällig sein, bevor klinische Anzeichen oder Symptome auftreten. Jährliche MRT-Untersuchungen sollten als Teil der engmaschigen Überwachung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit ei­nem erhöhten PML-Risiko. Bei mit Fin­go­li­mod behandelten Patienten wurden Fälle von asymptomatischer PML berichtet, die auf MRT-Befunden und positiven JCV-DNA-Tests im Liquor basierten. Wird eine PML vermutet, sollte zu dia­gnos­tisch­en Zwecken sofort eine MRT-Untersuchung durchgeführt und die Be­handlung mit Fin­go­li­mod ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann. Wenn eine PML bestätigt wird, muss die Be­handlung mit Fin­go­li­mod dauerhaft beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Das Immunrekonstitutions-Syn­drom (IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit Sphingosin-1-phos­phat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Fin­go­li­mod, behandelt wurden und die nach der Entwicklung ei­ner PML die Therapie abbrachen. IRIS äußert sich durch eine klinische Verschlechterung des Zustands des Patienten, die schnell eintreten kann, zu schweren neurologischen Kom­plikationen oder zum Tod führen kann und häufig mit charakteristischen Ver­än­de­run­gen im MRT einhergeht. IRIS trat bei Patienten mit PML in der Regel Wochen bis Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung ei­nes IRIS überwacht und die mit IRIS assoziierte Entzündung sollte ange­mes­sen behandelt werden.

Infektionen mit hu­manem Papillomavirus
Infektionen mit hu­manem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dys­pla­sie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Be­handlung mit Fin­go­li­mod nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fin­go­li­mod sollte vor Therapiebeginn mit Fin­go­li­mod eine Impfung ge­gen HPV unter Berücksichtigung der Impf­emp­feh­lun­gen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Ma­ku­la­ödem

Bei 0,5 % der mit Fin­go­li­mod 0,5 mg behandelten Patienten wurde über Ma­ku­la­ödeme mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Be­handlungsmonaten auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Be­handlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen. Falls Patienten im Laufe der Be­handlung über Seh­stö­run­gen berichteten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt werden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus be­steht ein erhöhtes Risiko von Ma­ku­la­ödemen (siehe Abschnitt 4.8). Zur Anwendung von Fin­go­li­mod bei Multiple‑Sklerose‑Patienten mit Diabetes mellitus liegen keine Untersuchungen vor. Es wird empfohlen, bei Multiple‑Sklerose‑Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekannter Uveitis vor Be­handlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Be­handlung zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung bei Patienten mit Ma­ku­la­ödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, dass Gilenya nach dem Auftreten ei­nes Ma­ku­la­ödems abgesetzt wird. Die Entscheidung für oder ge­gen die Wiederaufnahme der Be­handlung nach dem Abklingen des Ma­ku­la­ödems muss unter Abwägung des po­ten­ziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Le­berschäden

Erhöhte Le­ber­enzyme, insbesondere Ala­nin-Ami­notransaminase (ALT) aber auch Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST) wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fin­go­li­mod behandelt wurden, berichtet. Es wurde auch über einige Fälle von aku­tem Le­berversagen, die eine Le­ber­trans­plan­tation erforderten, und klinisch relevanten Le­berschäden berichtet. Anzeichen ei­ner Le­berschädigung, einschließlich deutlich erhöhter Le­ber­enzymwerte im Serum und erhöhtem Gesamtbilirubin, traten bereits 10 Tage nach der ersten Do­sis auf und wurden auch nach längerer Einnahme berichtet. Im Rahmen klinischer Studien kam es bei 8,0 % der erwachsenen Patienten unter Fin­go­li­mod 0,5 mg ge­genüber 1,9 % der Placebo-Patienten zu ei­nem Anstieg der ALT auf das 3‑Fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und darüber. Ein Anstieg auf mehr als das 5‑Fache der ULN trat bei 1,8 % der Fin­go­li­mod- und 0,9 % der Placebo-Patienten auf. In klinischen Studien wurde Fin­go­li­mod abgesetzt, falls der Anstieg das 5‑Fache des ULN überstieg. Bei erneuter Exposition ge­genüber Fin­go­li­mod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fin­go­li­mod hindeutet. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Be­handlung zu erhöhten Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte nor­ma­li­sierten sich innerhalb von rund 2 Monaten nach Absetzen von Fin­go­li­mod.

Fin­go­li­mod wurde bei Patienten mit be­ste­henden schweren Le­berschäden (Child‑Pugh‑Klasse C) nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fin­go­li­mod ist mit dem Beginn der Be­handlung bei Patienten mit aktiver viraler He­pa­ti­tis abzuwarten, bis diese abgeklungen ist.

Vor Beginn der Be­handlung sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Le­ber­trans­ami­na­sen-Spiegel und Serumbilirubin sollten, in Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und regelmäßig danach bis 2 Monate nach Absetzen von Gilenya überprüft werden. Wenn die Le­ber­trans­ami­na­sen größer als das 3-Fache, aber klei­ner als das 5-Fache der ULN sind ohne gleichzeitige Erhöhung des Serumbilirubins und ohne klinische Symptome, sollte eine häufigere Überwachung einschließlich der Messung von Serumbilirubin und alkalischer Phos­phatase (ALP) eingeleitet werden, um festzustellen, ob wei­te­re Erhöhungen auftreten und abzuklären, ob eine alterna­ti­ve Ätiologie der Le­berfunktionsstörung vorliegt. Wenn die Le­ber­trans­ami­na­sen auf mehr als das 5-Fache der ULN oder auf mehr als das 3-Fache der ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins ansteigen, sollte die Be­handlung mit Fin­go­li­mod unterbrochen werden. Die Überwachung der Le­berfunktion sollte fortgesetzt werden. Wenn sich die Serumspiegel wieder nor­ma­li­sieren (einschließlich der Entdeckung ei­ner alterna­ti­ven Ursache für die Le­berfunktionsstörung), kann Gilenya auf der Grundlage ei­ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung für den Patienten wieder gestartet werden.

Bei Patienten mit Anzeichen ei­ner Le­berfunktionsstörung, z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Le­ber­enzymwerte und Bilirubin sofort getestet werden, und die Be­handlung sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Le­ber bestätigt. Die Be­handlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn keine plausible alterna­ti­ve Ätiologie für die Anzeichen und Symptome der Le­berschädigung festgestellt werden kann.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung ei­nem erhöhten Risiko für den Anstieg der Le­ber­funk­tions­wer­te unter Einnahme von Gilenya unterliegen, sollte Gilenya bei Patienten mit schwerer Le­bererkrankung in der Vorgeschichte mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös ein­ge­stel­lter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Gilenya ist bei Patienten mit unkontrolliertem Blut­hoch­druck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fin­go­li­mod 0,5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um et­wa 3 mmHg und um et­wa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Be­handlungsbeginn festzustellen war und während der Be­handlung anhielt. In der 2-jährigen placebokontrollierten Studie wurde Hypertonie als Nebenwirkung bei 6,5 % der mit Fin­go­li­mod 0,5 mg und 3,3 % der mit Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck während der Be­handlung regelmäßig kontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Geringfügige, dosis­ab­hängige Reduktionen der Werte für die Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät (FEV₁) und Diffusionskapazität für Koh­len­mon­oxid (DLCO) traten nach einmonatiger Be­handlung mit Fin­go­li­mod auf und blieben im wei­te­ren Verlauf stabil. Bei Patienten mit schwerer Atem­wegs­er­krankung, Lun­gen­fi­bro­se oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sollte Gilenya nur mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Es wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung über seltene Fälle ei­nes posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) bei ei­ner Do­sis von 0,5 mg berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die berichteten Symptome umfassten plötzliches Auftreten von starken Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Seh­stö­run­gen und Anfälle. Die Symptome von PRES sind üb­li­cherweise reversibel, kön­nen sich aber auch zu ei­nem ischämischen Schlaganfall oder ei­ner ze­re­bralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerung bei Di­a­gno­se und Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte Gilenya abgesetzt werden.

Vorherige Be­handlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Fin­go­li­mod bei Patienten zu untersuchen, die von Te­ri­flu­no­mid, Di­me­thyl­fu­ma­rat oder Alem­tu­zu­mab auf Gilenya umgestellt wurden. Bei der Umstellung von Patienten von ei­ner anderen krankheitsmo­di­fizierenden Therapie auf Gilenya müssen die Eliminationshalbwertszeit und Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko für eine Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Ein großes Blutbild wird vor der Initiierung mit Gilenya empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (d. h. Zytopenie) abgeklungen sind.

Mit Gilenya kann generell sofort nach Absetzen von In­ter­fe­ron oder Gla­ti­ra­mer­ace­tat begonnen werden.

Für Di­me­thyl­fu­ma­rat sollte die Auswaschphase aus­reichend bemessen werden, damit das große Blutbild wiederher­ge­stellt wird, bevor die Be­handlung mit Gilenya begonnen wird.

Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Na­ta­li­zu­mab dauert die Elimination nor­mal­erweise bis zu 2–3 Monate nach Absetzen. Te­ri­flu­no­mid wird ebenfalls langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Clearance von Te­ri­flu­no­mid aus dem Plasma einige Monate bis 2 Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Eliminierung, wie es in der Fachinformation von Te­ri­flu­no­mid definiert ist, wird empfohlen oder alterna­tiv sollte die Auswaschphase nicht kürzer als 3,5 Monate sein. Deshalb ist bei der Umstellung von Na­ta­li­zu­mab oder Te­ri­flu­no­mid auf Gilenya besondere Vorsicht aufgrund der po­ten­ziellen gleichzeitigen Immuneffekte geboten.

Alem­tu­zu­mab hat schwere und anhaltende immunsuppressive Effekte. Da die tatsächliche Dauer dieser Effekte unbekannt ist, wird der Beginn ei­ner Be­handlung mit Gilenya nach Alem­tu­zu­mab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen dieser Be­handlung überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.

Eine Entscheidung für eine längere gleichzeitige Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte nach sorgfältiger Abwägung erfolgen.

Anwendung zusammen mit potenten CYP450-Induktoren

Die Kombination von Fin­go­li­mod mit potenten CYP450-Induktoren sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Jo­han­nis­kraut wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Maligne Er­krankungen

Kutane Malignome
Bei Patienten, die Gilenya einnehmen, wurden Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neo­pla­sien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich malignem Melanom, Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom. Eine Überwachung von Hautläsionen muss gewährleistet sein und eine me­di­zinische Beurteilung der Haut wird bei Be­handlungsbeginn und danach alle 6 bis 12 Monate empfohlen, unter Berücksichtigung ei­ner klinischen Bewertung. Der Patient sollte an einen Dermatologen überwiesen werden, wenn verdächtige Läsionen entdeckt werden.

Da es ein po­ten­zie­lles Risiko für maligne Haut­ver­änderungen gibt, sollten Patienten, die mit Fin­go­li­mod behandelt werden, vor un­geschützter Exposition ge­genüber Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Lymphome
In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Fälle waren heterogener Natur, haupt­säch­lich Non-Hodgkin-Lymphome, einschließlich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) wurden be­ob­ach­tet. Es wurde auch ein tödlicher Fall ei­nes Epstein-Barr-Vi­rus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms be­ob­ach­tet. Bei Verdacht auf ein Lymphom sollte die Be­handlung abgesetzt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Fin­go­li­mod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kon­tra­in­di­ziert. Vor Beginn der Be­handlung müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Be­handlung und für 2 Monate nach Absetzen der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6 und die Ärzteinformation [RMP-Schulungsmaterial]).

Tumefactive Läsionen

Nach Markteinführung wurden in seltenen Fällen tumefactive Läsionen im Zusammenhang mit ei­nem MS-Schub berichtet. Bei schweren Schüben sollte ein MRT durchgeführt werden, um tumefactive Läsionen ausschließen zu kön­nen. Der Abbruch der Be­handlung sollte vom Arzt von Fall zu Fall unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos erwogen werden.

Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fin­go­li­mod

Nach Beendigung von Fin­go­li­mod wurde bei einigen Patienten in seltenen Fällen eine schwere Krankheitsverschlimmerung nach Markteinführung be­ob­ach­tet. Im Allgemeinen wurde dies innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von Fin­go­li­mod be­ob­ach­tet, aber auch bis zu 24 Wochen nach Absetzen von Fin­go­li­mod berichtet. Beim Absetzen ei­ner Fin­go­li­mod-Therapie ist daher Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fin­go­li­mod als notwendig erachtet wird, sollte die Möglichkeit des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner außergewöhnlich hohen Krankheitsaktivität berücksichtigt werden und die Patienten sollten auf relevante Anzeichen und Symptome überwacht und bei Bedarf eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden (siehe untenstehenden Abschnitt „Beendigung der Be­handlung“).

Beendigung der Be­handlung

Wenn entschieden wurde, die Be­handlung mit Gilenya zu beenden, ist, basierend auf der Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Be­handlung nötig, um Fin­go­li­mod aus dem Blutkreislauf zu entfernen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Abbruch der Be­handlung kehrt die Lym­pho­zy­tenzahl innerhalb von 1 bis 2 Monaten bei den meisten Patienten wieder in den Normbereich zurück (siehe Abschnitt 5.1), obwohl eine vollständige Wiederherstellung bei manchen Patienten deutlich länger dauern kann. Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu ei­ner gleichzeitigen Exposition mit Fin­go­li­mod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dem­ent­sprechend angebracht.

Nach Beendigung der Fin­go­li­mod-Therapie bei PML wird die Überwachung der Patienten hinsichtlich der Entwicklung ei­nes Immunrekonstitutions-Syn­droms (PML-IRIS) empfohlen (siehe obigen Abschnitt „Progressive Multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie“).

Auch aufgrund ei­nes möglichen Risikos der Rückkehr von Krankheitsaktivität (siehe obigen Abschnitt „Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fin­go­li­mod“) ist bei der Beendigung der Fin­go­li­mod-Therapie Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Gilenya erforderlich ist, sollten Patienten während dieser Zeit auf maßgebliche Anzeichen ei­ner möglichen Rückkehr von Krankheitsaktivität überwacht werden.

Beeinträchtigung se­rologischer Untersuchungen

Da Fin­go­li­mod die Lym­pho­zy­tenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphor­gane re­du­ziert, kann bei Patienten unter Be­handlung mit Gilenya die Lym­pho­zy­tenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lym­pho­zy­ten‑Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lym­pho­zy­ten re­du­ziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zel­len größere Blutmengen.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten.

Bei Ve­rordnung von Gilenya an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:

• Bei der Gabe der ersten Do­sis sind Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe obigen Abschnitt „Bradyarrhythmie“). Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

• In der kontrollierten pä­di­atrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und De­pressionen bei den mit Fin­go­li­mod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe „Kinder und Jugendliche“ in Abschnitt 4.8).

• Bei Kindern und Jugendlichen unter Gilenya wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.

• Es wird empfohlen, dass Kinder und Jugendliche vor Therapiebeginn mit Gilenya alle Impfungen gemäß den geltenden Impf­emp­feh­lun­gen erhalten sollten (siehe obigen Abschnitt „Infektionen“).

• Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10–12 Jahren, Kindern mit weni­ger als 40 kg oder Kindern im Tan­ner-Stadium < 2 vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.

• Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem be­steht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Sub­stan­zen umgestellt werden, die das Immunsystem beeinflussen, wie z. B. Na­ta­li­zu­mab, Te­ri­flu­no­mid oder Mi­to­xan­tron (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung ei­ner kurzfristigen Kor­ti­ko­ste­roid­therapie zur Schubbehandlung nicht mit ei­ner erhöhten Infektionsrate assoziiert.

Impfungen

Während und bis zu 2 Monate nach ei­ner Be­handlung mit Gilenya kann die Wirk­samkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bradykardie-induzierende Sub­stan­zen

Fin­go­li­mod ist in Kombination mit Ate­no­lol und Dil­tia­zem untersucht worden. Wenn Fin­go­li­mod in ei­ner Interaktionsstudie an gesunden Probanden zusammen mit Ate­no­lol an­ge­wendet wurde, kam es bei Beginn der Fin­go­li­mod‑Be­handlung zu ei­ner zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um 15 %. Bei der Kombination mit Dil­tia­zem wurde dieser Effekt nicht be­ob­ach­tet. Die Be­handlung mit Gilenya sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Be­ta­blo­ckern oder anderen Sub­stan­zen, die die Herzfrequenz verringern kön­nen, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klassen Ia und III, Kalziumkanalblockern (wie z. B. Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem), Iva­bra­din, Di­go­xin, Cho­lin­es­te­ra­sehemmern oder Pi­lo­car­pin, behandelt werden, aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wird bei diesen Patienten die Be­handlung mit Gilenya in Betracht gezogen, sollte vor Be­handlungsbeginn die Konsultation ei­nes Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über Nacht empfohlen, wenn die Me­di­kation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von anderen Wirk­stof­fen auf Fin­go­li­mod

Fin­go­li­mod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere En­zy­me wie CYP3A4 tragen möglicherweise ebenfalls zu sei­ner Metabolisierung bei, insbesondere im Falle ei­ner starken Induktion von CYP3A4. Es ist nicht zu erwarten, dass potente In­hi­bi­toren von Transporterproteinen die Disposition von Fin­go­li­mod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von Fin­go­li­mod und Ke­to­con­azol resultierte in ei­ner 1,7‑fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fin­go­li­mod und Fin­go­li­mod-Phos­phat durch die Inhibition von CYP4F2. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirk­stof­fen, die CYP3A4 hemmen kön­nen (Pro­te­aseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Ma­kro­li­de wie Clari­thro­mycin oder Teli­thro­my­cin).

Die gleichzeitige Anwendung von Car­bama­ze­pin 600 mg zweimal täglich bei Steady State und eine Einzeldosis von Fin­go­li­mod 2 mg re­du­zierte die AUC von Fin­go­li­mod und sei­nem Metaboliten um ca. 40 %. Andere starke CYP3A4 En­zym­in­duk­to­ren, z. B. Rifam­pi­cin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Efa­vi­renz und echtes Jo­han­nis­kraut, kön­nen die AUC von Fin­go­li­mod und sei­nem Metaboliten mindestens in diesem Ausmaß reduzieren. Aufgrund der po­ten­ziellen Beeinträchtigung der Wirk­samkeit sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe von echtem Jo­han­nis­kraut wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Fin­go­li­mod auf andere Wirkstoffe

Es ist unwahrscheinlich, dass Fin­go­li­mod mit Wirk­stof­fen interagiert, die haupt­säch­lich durch die CYP450-En­zy­me oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Fin­go­li­mod und Ci­clo­spo­rin führte zu kei­ner Veränderung der Ci­clo­spo­rin‑ oder Fin­go­li­mod-Exposition. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Fin­go­li­mod die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die CYP3A4‑Substrate sind.

Die gleichzeitige Gabe von Fin­go­li­mod und oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kon­tra­zep­ti­va. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kon­tra­zep­ti­va, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt, eine Beeinflussung der Exposition durch Fin­go­li­mod ist jedoch nicht zu erwarten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen

Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Fin­go­li­mod kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während und für 2 Monate nach Absetzen der Be­handlung mit Gilenya anwenden, da Fin­go­li­mod et­wa 2 Monate braucht, um nach Absetzen der Be­handlung aus dem Körper eliminiert zu werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Maßnahmen sind in der Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese Maßnahmen müssen vor der Ve­rordnung von Fin­go­li­mod an weibliche Patienten und während der Be­handlung durchgeführt werden.

Wird die Fin­go­li­mod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte die mögliche Rückkehr von Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Er­fahrungen an Patienten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fin­go­li­mod bei Ver­ab­rei­chung während der Schwangerschaft mit ei­nem 2‑fach erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2–3 %; EUROCAT) assoziiert ist.

Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet:

• Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ven­trikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie

• Fehlbildungen der Nieren

• Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Systems

Zur Auswirkung von Fin­go­li­mod auf Wehentätigkeit und Geburtsvor­gang liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ven­trikulärer Septumdefekt (siehe Abschnitt 5.3). Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fin­go­li­mod modulierte Rezeptor (Sphingosin‑1‑phos­phat‑Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.

Demzufolge ist Fin­go­li­mod während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Fin­go­li­mod sollte 2 Monate vor der Planung ei­ner Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Be­handlung schwanger wird, muss Fin­go­li­mod abgesetzt werden. Es sollte eine me­di­zinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Be­handlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Fin­go­li­mod wird bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des po­ten­ziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen durch Fin­go­li­mod sollten Frauen unter Be­handlung mit Gilenya nicht stillen.

Fertilität

Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fin­go­li­mod mit ei­nem erhöhten Risiko ei­ner re­du­zierten Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Fin­go­li­mod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nach Einleitung der Be­handlung kön­nen jedoch bisweilen Schwindel oder Müdigkeit auftreten. Bei Einleitung ei­ner Gilenya-Therapie wird daher empfohlen, die Patienten für einen Zeitraum von 6 Stunden zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4, Bradyarrhythmie).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei ei­ner Do­sis von 0,5 mg (Inzidenz ≥ 10 %) waren Kopf­schmerzen (24,5 %), Erhöhung der Le­ber­enzyme (15,2 %), Diarrhö (12,6 %), Husten (12,3 %), In­flu­enza (11,4 %), Sinusitis (10,9 %) und Rückenschmerzen (10 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden und auf Spontanberichten oder Literatur beruhen, die aus der Phase nach Markteinführung stammen, werden nachstehend aufgelisted. Die Häufigkeiten wurden ent­sprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die Gesamtrate von Infektionen (65,1 %) unter der 0,5-mg‑Dosierung ähnlich wie unter Placebo. Infektionen der unteren Atemwege, vor allem Bronchitis und zu ei­nem geringeren Ausmaß Her­pes­in­fek­tio­nen und Pneumonien, traten jedoch häufiger bei den mit Fin­go­li­mod behandelten Patienten auf. Einige Fälle von disseminierten Her­pes­in­fek­tio­nen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden noch bei ei­ner Dosierung von 0,5 mg berichtet.

Nach der Markteinführung sind Fälle von Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, wie virale (z. B. Varizella-Zos­ter-Vi­rus [VZV], John-Cunningham-Vi­rus [JCV], das Progressive Multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie auslöst, Herpes-sim­plex-Vi­rus [HSV]), mykotische (z. B. Kryptokokken, einschließlich Kryptokokkenmeningitis) oder bakterielle Kei­me (z. B. atypische Mykobakterien) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4), manche mit tödlichem Ausgang.

Infektionen mit hu­manem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dys­pla­sie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Be­handlung mit Fin­go­li­mod nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fin­go­li­mod sollte vor Therapiebeginn mit Fin­go­li­mod eine Impfung ge­gen HPV unter Berücksichtigung der Impf­emp­feh­lun­gen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödeme
In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose traten Makulaödeme bei 0,5 % der Patienten auf, die mit der empfohlenen Do­sis von 0,5 mg behandelt wurden, und bei 1,1 % der Patienten, die die höhere Do­sis von 1,25 mg erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten 3 bis 4 Monaten nach Be­handlungsbeginn auf. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der Sehschärfe, andere hinge­gen waren asymptomatisch und wurden bei ei­ner routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen der Be­handlung trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung ein. Das Re­zi­divrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.

Die Inzidenz von Makulaödemen ist bei Multiple‑Sklerose‑Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (17 % mit anamnestisch bekannter Uveitis vs. 0,6 % ohne Uveitis in der Vorgeschichte). Zur Anwendung von Gilenya bei Multiple‑Sklerose‑Patienten mit Diabetes mellitus, ei­ner Er­krankung, die mit ei­nem erhöhten Risiko für Makulaödeme assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4), liegen keine Untersuchungen vor. In klinischen Nie­ren­trans­plan­tationsstudien, in welchen Patienten mit Diabetes mellitus eingeschlossen wurden, führte die Be­handlung mit Fin­go­li­mod 2,5 mg bzw. 5 mg zu ei­ner doppelt so hohen Inzidenz von Makulaödemen.

Bradyarrhythmie
Der Therapiebeginn führt zu ei­ner vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit ei­ner Verzögerung der atrioven­trikulären Überleitung assoziiert sein. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn be­ob­ach­tet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter Fin­go­li­mod 0,5 mg um 12–13 Schläge pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40 Schlägen pro Minute wurde bei erwachsenen Patienten und unter 50 Schlägen pro Minute bei Kindern und Jugendlichen unter Fin­go­li­mod 0,5 mg selten be­ob­ach­tet. Bei kontinuierlicher Einnahme ging die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb ei­nes Monats auf den Ausgangswert zurück. Die Bradykardie war in der Regel asymptomatisch; einige Patienten zeigten allerdings leichte bis moderate Symptome, darunter Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen, die innerhalb der ersten 24 Stunden unter Be­handlung wieder abgeklungen waren (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde nach Therapiebeginn bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ein atrioven­trikulärer Block 1. Gra­des (verlängertes PR-Intervall im EKG) festgestellt. In den klinischen Studien mit Erwachsenen trat dieser bei 4,7 % der Patienten unter Fin­go­li­mod 0,5 mg, bei 2,8 % der Patienten unter In­ter­fe­ron beta‑1a (intramuskulär appliziert) und bei 1,6 % der Patienten unter Placebo auf. Ein atrioven­trikulärer Block 2. Gra­des trat bei weni­ger als 0,2 % der erwachsenen Patienten auf, die mit Fin­go­li­mod 0,5 mg behandelt wurden. Nach Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von Gilenya be­ob­ach­tet. Die Patienten erholten sich spontan. Die Überleitungsstörungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden, waren typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn wieder zurück. Bei den meisten Patienten war keine me­di­zinische Intervention erforderlich, ein Patient unter Fin­go­li­mod 0,5 mg erhielt jedoch Iso­prenalin ge­gen einen asymptomatischen atrioven­trikulären Block 2. Gra­des Typ Mobitz I.

Nach Markteinführung traten vereinzelt Er­eignisse mit verzögertem Beginn innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Do­sis auf, inklusive ei­ner vorübergehenden Asystolie und ei­nes ungeklärten Todesfalls. Bei diesen Fällen ist die Zuordnung ei­nes Kausalzusammenhangs durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln und/oder durch Vorerkrankungen erschwert. Ein Zusammenhang zwischen diesen Er­eignissen und Gilenya ist nicht erwiesen.

Blutdruck
In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war Fin­go­li­mod 0,5 mg mit ei­ner durchschnittlichen Erhöhung des mittleren systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und um rund 1 mmHg des diastolischen Blutdrucks assoziiert, die sich ungefähr 1 Monat nach Therapiebeginn manifestierte. Diese Erhöhung blieb über den Verlauf der Be­handlung be­stehen. Hypertonie wurde bei 6,5 % der Patienten unter Fin­go­li­mod 0,5 mg und bei 3,3 % der Patienten unter Placebo berichtet. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hypertonie innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn und am ersten Be­handlungstag berichtet, die eine Be­handlung mit Antihypertonika oder einen Abbruch der Therapie mit Gilenya erforderlich machen könnten (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf den Blutdruck).

Le­berfunktion
Erhöhte Le­ber­enzymwerte wurden bei mit Gilenya behandelten erwachsenen und pädiatrischen Multiple-Sklerose-Patienten berichtet. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose kam es bei den mit Fin­go­li­mod 0,5 mg behandelten erwachsenen Patienten bei 8,0 % zu ei­nem asymptomatischen Anstieg der Serumspiegel von ALT auf ≥ 3 x ULN (ULN: Obergrenze des Normalwerts) bzw. bei 1,8 % auf ≥ 5 x ULN. Nach erneuter Exposition wurde bei einigen Patienten wiederholt eine Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen-Spiegel be­ob­ach­tet, was auf einen Zusammenhang mit dem Arzneimittel schließen lässt. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Be­handlung zu erhöhten Transaminase-Werten, obwohl die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Etwa 2 Monate nach Absetzen der Be­handlung nor­ma­li­sierten sich die ALT-Spiegel wieder. Bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten (N = 10 unter 1,25 mg, N = 2 unter 0,5 mg), die einen Anstieg der ALT auf ≥ 5 x ULN aufwiesen und bei welchen die Fin­go­li­mod‑Therapie fortgesetzt wurde, nor­ma­li­sierten sich die ALT-Werte innerhalb von ca. 5 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.4, Le­berfunktion).

Er­krankungen des Nervensystems
In klinischen Studien traten bei ei­ner Fin­go­li­mod‑Be­handlung mit höheren Dosen (1,25 oder 5,0 mg) seltene Er­eignisse von Er­krankungen des Nervensystems auf, die ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle und atypische neurologische Er­krankungen, wie Er­eignisse ähnlich ei­ner aku­ten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), umfassen.

Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, wurden bei der Anwendung von Fin­go­li­mod in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.

Gefäßerkrankungen
Bei Patienten, die mit höheren Dosen Fin­go­li­mod (1,25 mg) behandelt wurden, traten seltene Fälle von peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit auf.

Respiratorisches System
Unter Gilenya wurde eine geringfügige, dosis­abhängige Reduktion der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV₁) und die Diffusionskapazität für Koh­len­mon­oxid (DLCO) be­ob­ach­tet, die in Monat 1 begann und danach stabil blieb. Nach 24 Monaten betrug die Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert (ausgedrückt als Prozentsatz des Sollwertes für FEV₁) 2,7 % unter Fin­go­li­mod 0,5 mg und 1,2 % unter Placebo; dieser Unterschied war nach dem Absetzen des Arzneimit­tels nicht mehr vorhanden. Die Reduktion der DLCO in Monat 24 betrug 3,3 % unter Fin­go­li­mod 0,5 mg und 2,7 % unter Placebo (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf die Atemwege).

Lymphome
Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung gab es Fälle von Lymphomen verschiedener Typen, einschließlich ei­nes tödlichen Falles des Epstein-Barr-Vi­rus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms. Die Inzidenz von Fällen von Non-Hodgkin-Lymphomen (B-Zel­len und T-Zel­len) war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden auch einige Fälle von T-Zell-Lymphomen, darunter Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) nach Markteinführung berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4, Maligne Er­krankungen).

Hämophagozytisches Syn­drom
Sehr selten wurden Fälle ei­nes Hämophagozytischen Syn­droms (HPS) mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Fin­go­li­mod behandelt wurden, im Kontext ei­ner Infektion berichtet. HPS ist eine seltene Er­krankung, die im Zusammenhang mit Infektionen, Immunsuppression und ei­ner Reihe von Autoimmunerkrankungen beschrieben wurde.

Kinder und Jugendliche

In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 (siehe Abschnitt 5.1) war das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (10 bis unter 18 Jahre alt), die einmal täglich Fin­go­li­mod 0,25 mg oder 0,5 mg erhielten, insgesamt vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten. In der Studie wurden jedoch mehr neurologische und psy­chi­atrische Er­krankungen be­ob­ach­tet. Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten.

In der pädiatrischen Studie wurden Krampfanfälle bei 5,6 % der mit Fin­go­li­mod behandelten Patienten und 0,9 % der mit In­ter­fe­ron beta-1a behandelten Patienten berichtet.

Es ist bekannt, dass De­pressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose ver­mehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fin­go­li­mod erhielten, wurden ebenfalls De­pressionen und Angstzustände berichtet.

Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fin­go­li­mod festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Do­sis (0,5 mg) wurden von gesunden erwachsenen Freiwilligen gut vertragen. Bei ei­ner Do­sis von 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über leichtes Engegefühl in der Brust bzw. Beschwerden, die klinisch mit ei­ner Reaktivität der kleinen Atemwege konsistent waren.

Fin­go­li­mod kann nach Therapiebeginn eine Bradykardie auslösen. Nach der ersten Einnahme von Gilenya setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb ei­ner Stunde ein und erreicht innerhalb der ersten 6 Stunden den nied­rigsten Wert. Die negativ chronotrope Wirkung von Gilenya be­steht über 6 Stunden hinaus an und wird an den darauffolgenden Be­handlungstagen zunehmend abgeschwächt (siehe Abschnitt 4.4 für Details). Es gibt Berichte über verzögerte atrioven­trikuläre Überleitungen mit vereinzelten Berichten über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei Erstgabe von Gilenya eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, diese Patienten mindestens während der ersten 6 Stunden mit ei­nem kontinuierlichen (Echtzeit-)EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn außerdem 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen < 45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren < 55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG 6 Stunden nach der ersten Gabe neu aufgetretene AV-Blocks 2. Gra­des oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall ≥ 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht, erforderlich. Wenn ein AV-Block 3. Gra­des zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Do­sis auftritt, sollte eine verlängerte Überwachung, einschließlich über Nacht, erfolgen.

Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu ei­ner Elimination von Fin­go­li­mod aus dem Körper.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC‑Code: L04AE01

Wirkmechanismus

Fin­go­li­mod ist ein Sphingosin‑1‑phos­phat‑Rezeptor-Modulator und wird durch Sphingosin‑Kinase zum aktiven Metaboliten Fin­go­li­mod-Phos­phat metabolisiert. Fin­go­li­mod-Phos­phat bindet in geringen nanomolaren Kon­zen­tra­tio­nen an den Sphingosin‑1‑phos­phat (S1P)-Rezeptor 1 auf den Lym­pho­zy­ten und überwindet leicht die Blut‑Hirn‑Schranke, wo es an den S1P‑Rezeptor 1 auf den Nervenzellen im Zentralnervensystem (ZNS) bindet. Fin­go­li­mod-Phos­phat wirkt als funktioneller Antagonist auf die S1P‑Re­zep­tor­en der Lym­pho­zy­ten und blo­ckiert so die Migration von Lym­pho­zy­ten aus den Lymphknoten. Dadurch wird eher eine Umverteilung als eine Depletion der Lym­pho­zy­ten bewirkt. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass durch diese Umverteilung die In­fil­tra­tion pathogener Lym­pho­zy­ten, einschließlich pro-inflammatorischer Th17-Zel­len, in das ZNS re­du­ziert wird, wo sie an neuronaler Entzündung und der Zerstörung von Nervengewebe beteiligt wären. Tierexperimentelle Studien und In‑vitro‑Untersuchungen deuten darauf hin, dass Fin­go­li­mod auch über die Interaktion mit S1P‑Re­zep­tor­en einen Einfluss auf Nervenzellen hat.

Pharmakodynamische Wirkungen

Innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach der ersten Gabe von 0,5 mg Fin­go­li­mod sinkt die Lym­pho­zy­tenzahl auf et­wa 75 % des Ausgangswerts im peripheren Blut. Bei andauernder täglicher Dosierung nimmt die Lym­pho­zy­tenzahl über einen Zeitraum von 2 Wochen kontinuierlich ab und erreicht einen Minimalwert von ungefähr 500 Zel­len/Mikroliter bzw. von ca. 30 % des Ausgangswerts. 18 % der Patienten erreichten bei mindestens ei­ner Messung einen Minimalwert von unter 200 Zel­len/Mikroliter. Die nied­rige Lym­pho­zy­tenzahl bleibt bei ei­ner kontinuierlichen, täglichen Gabe be­stehen. Die Mehrheit der T‑ und B‑Lym­pho­zy­ten zirkuliert regelmäßig durch Lymphor­gane. Hauptsächlich diese Zel­len werden durch Fin­go­li­mod beeinflusst. Etwa 15–20 % der T‑Lym­pho­zy­ten sind Zel­len mit Effektor‑Memory‑Phänotyp, welche für die Immunüberwachung im peripheren Ge­we­be von Bedeutung sind. Da diese Untergruppe der Lym­pho­zy­ten nor­mal­erweise nicht zu den Lymphor­ganen wandert, wird sie durch Fin­go­li­mod nicht beeinflusst. Innerhalb eini­ger Tage nach dem Absetzen von Fin­go­li­mod ist eine Erhöhung der peripheren Lym­pho­zy­tenzahl feststellbar; eine Anzahl innerhalb der Normwerte wird typischerweise innerhalb von 1−2 Monaten erreicht. Eine Langzeitdosierung von Fin­go­li­mod führt zu ei­nem leichten Absinken der Neutrophilenzahl auf et­wa 80 % des Ausgangswertes. Mo­nozyten werden durch Fin­go­li­mod nicht beeinflusst.

Fin­go­li­mod führt bei Therapiebeginn zu ei­ner vorübergehenden Reduktion der Herzfrequenz und Abnahme der atrioven­trikulären Überleitung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die maximale Abnahme der Herzfrequenz erfolgt innerhalb von 6 Stunden nach Anwendung, wobei 70 % des negativ-chronotropen Effekts am ersten Tag erreicht werden. Bei kontinuierlicher Gabe steigt die Herzfrequenz innerhalb ei­nes Monats wieder auf den Ausgangswert. Die durch Fin­go­li­mod induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch paren­te­ra­le Anwendung von Atro­pin oder Iso­prenalin reversibel. Auch für inhaliertes Sal­me­te­rol ist eine mäßige positiv‑chronotrope Wirkung nachgewiesen. Mit dem Beginn der Fin­go­li­mod-Be­handlung geht eine Erhöhung der vorzeitigen atrialen Kontraktionen einher, es kommt jedoch nicht zu ei­nem häufigeren Auftreten von Vor­hof­flim­mern/‑flattern, ven­trikulären Arrhythmien oder Ektopie. Die Gabe von Fin­go­li­mod ist nicht mit ei­ner Abnahme des Herzzeitvolumens assoziiert. Die autonomen Funktionen des Herzens, z. B. die zirkadiane Rhythmik der Herzfrequenz und das Ansprechen auf Belastung, werden durch eine Fin­go­li­mod‑Be­handlung nicht beeinträchtigt.

S1P4 könnte par­tiell zur Wirkung beitragen, war jedoch nicht der Hauptrezeptor, der für die lymphoide Depletion verantwortlich ist. Die Wirkmechanismen der Bradykardie und Vasokonstriktion wurden auch in vitro bei Meerschweinchen sowie an isolierter Ka­nin­chenaor­ta und -koronararterie untersucht. Demnach könnte die Bradykardie primär durch eine Aktivierung des einwärts gleichrichtenden Ka­li­umkanals oder G-Pro­te­in-ak­ti­vierten einwärts gleichrichtenden K⁺-Kanals (IKACh/GIRK) vermittelt werden, und die Vasokonstriktion scheint durch eine Rho-Kinase und einen calciumabhängigen Mechanismus vermittelt zu werden.

Eine Einzel‑ oder Mehrfachgabe von 0,5 und 1,25 mg Fin­go­li­mod über 2 Wochen ist nicht mit ei­ner nachweisbaren Erhöhung des respiratorischen Widerstands, ge­mes­sen mit­tels FEV₁ und FEF_25‑75 (FEF: for­cier­ter expiratorischer Fluss), verbunden. Einzelgaben von Fin­go­li­mod‑Dosen ≥ 5 mg (dem 10‑Fachen der empfohlenen Do­sis) waren hinge­gen mit ei­ner dosis­abhängigen Erhöhung des respiratorischen Widerstands assoziiert. Mehrfachgaben von Fin­go­li­mod in ei­ner Dosierung von 0,5, 1,25 oder 5 mg sind nicht mit ei­ner Beeinträchtigung der Sauer­stoffsättigung oder ‑entsättigung unter Belastung oder ei­ner erhöhten Reaktivität der Atemwege auf Methacho­lin verbunden. Patienten unter Fin­go­li­mod‑Be­handlung zeigen eine normale bronchodilatatorische Reaktion auf inhalative Beta‑Agonisten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Fin­go­li­mod wurde in zwei Studien nachgewiesen, welche die einmal tägliche Gabe von Fin­go­li­mod in Dosierungen von 0,5 mg und 1,25 mg an erwachsenen Patienten mit schubförmig‑remittierender Multipler Sklerose (RRMS) untersuchten. In beiden Studien wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die in den letzten 2 Jahren zwei oder mehr Schübe oder im letzten Jahr einen oder mehr Schübe erlitten hatten. Der Expanded Disability Status Score (EDSS) lag zwischen 0 und 5,5. Eine dritte Studie mit der glei­chen erwachsenen Patientenpopulation als Zielgruppe wurde nach der Zulassung von Gilenya abgeschlossen.

Die Studie D2301 (FREEDOMS) war eine 2-jährige, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase‑III‑Studie an 1 272 Patienten (n = 425 unter 0,5 mg, 429 unter 1,25 mg, 418 unter Placebo). Die medianen Werte der Ausgangscharakteristika waren: Alter 37 Jahre, Dauer der Er­krankung 6,7 Jahre und EDSS‑Wert 2,0. Die Ergebnisse der Studie für die Fin­go­li­mod‑0,5‑mg- und die Placebo-Grup­pen sind in Tabelle 1 dargestellt. Zwischen der 0,5- und der 1,25-mg-Do­sis wurden bei kei­nem Endpunkt signifikante Unterschiede festgestellt.

Tabelle 1 Studie D2301 (FREEDOMS): Wichtigste Ergebnisse

Patienten, die die 24-monatige FREEDOMS-Hauptstudie beendet hatten, konnten in ei­ner Do­sis-verblindeten Verlängerungsstudie (D2301E1) eingeschlossen werden und Fin­go­li­mod erhalten. Insgesamt wurden 920 Patienten eingeschlossen (n = 331 weiterhin unter 0,5 mg, 289 Patienten weiterhin unter 1,25 mg, 155 Patienten wechselten von Placebo auf 0,5 mg und 145 Patienten wechselten von Placebo auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93 %) eingeschlossen. Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0,17 für Patienten unter 0,5 mg Fin­go­li­mod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen (0,21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0,5 mg Fin­go­li­mod wechselten, betrug die ARR 0,22 (0,42 in der Hauptstudie).

Vergleichbare Ergebnisse konnten in ei­ner replizierten 2-jährigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie unter Fin­go­li­mod mit 1 083 Patienten (n = 358 unter 0,5 mg, 370 unter 1,25 mg, 355 unter Placebo) mit RRMS (D2309; FREEDOMS 2) gezeigt werden. Die medianen Werte der Ausgangscharakteristika waren: Alter 41 Jahre, Dauer der Er­krankung 8,9 Jahre und EDSS-Wert 2,5.

Tabelle 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): Wichtigste Ergebnisse

Die Studie D2302 (TRANSFORMS) war eine einjährige, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, wirkstoffkontrollierte (In­ter­fe­ron beta‑1a) Phase‑III‑Studie im Double‑Dummy‑Design an 1 280 Patienten (n = 429 unter 0,5 mg, 420 unter 1,25 mg, 431 unter In­ter­fe­ron beta-1a, 30 µg als intramuskuläre In­jektion einmal wöchentlich). Die medianen Werte der Ausgangscharakteristika waren: Alter 36 Jahre, mediane Dauer der Er­krankung 5,9 Jahre und EDSS‑Wert 2,0. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 3 aufgelistet. Für keinen Endpunkt gab es signifikante Unterschiede zwischen der 0,5‑mg‑ und der 1,25‑mg‑Dosierung von Gilenya.

Tabelle 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): Wichtigste Ergebnisse

Patienten, die die 12-monatige TRANSFORMS-Hauptstudie beendet hatten, konnten in ei­ner Do­sis-verblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1) eingeschlossen werden und Fin­go­li­mod erhalten. Insgesamt wurden 1 030 Patienten eingeschlossen, von diesen Patienten erhielten jedoch 3 Patienten keine Be­handlung (n = 356 weiterhin unter 0,5 mg, 330 Patienten weiterhin unter 1,25 mg, 167 Patienten wechselten von In­ter­fe­ron beta-1a auf 0,5 mg und 174 Patienten wechselten von In­ter­fe­ron beta-1a auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 24) waren noch 882 Patienten (86 %) eingeschlossen. Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0,5 mg Fin­go­li­mod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen, 0,20 (0,19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von In­ter­fe­ron beta-1a auf 0,5 mg Fin­go­li­mod wechselten, betrug die ARR 0,33 (0,48 in der Hauptstudie).

Die zusammengefassten Ergebnisse der Studien D2301 und D2302 zeigten eine konsistente und statistisch signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate ge­genüber der Vergleichssubstanz in Subgruppen, die durch Geschlecht, Alter, vorherige MS‑Therapie, Krankheitsaktivität oder Behinderungsgrad zu Therapiebeginn definiert waren.

Weitere Auswertungen der Daten aus den klinischen Studien zeigen konsistente Be­handlungseffekte bei hochaktiven Subgruppen der schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose.

Kinder und Jugendliche

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von einmal täglichen Dosen von 0,25 mg oder 0,5 mg Fin­go­li­mod (Wahl der Do­sis auf Ba­sis des Körpergewichts und von Messungen der Exposition) wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis < 18 Jahren mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose untersucht.

Die Studie D2311 (PARADIGMS) war eine dop­pel­blinde, wirkstoffkontrollierte Studie im Double-Dummy-Design mit flexibler Dauer von bis zu 24 Monaten an 215 Patienten im Alter von 10 bis < 18 Jahren (n = 107 unter Fin­go­li­mod, 108 unter In­ter­fe­ron beta-1a 30 µg durch intramuskuläre In­jektion einmal wöchentlich).

Die Medianwerte der Ausgangsmerkmale waren: Alter 16 Jahre, mediane Krankheitsdauer 1,5 Jahre und EDSS-Score 1,5. Die Mehrzahl der Patienten waren im Tan­ner-Stadium 2 oder höher (94,4 %) und hatten ein Körpergewicht von > 40 kg (95,3 %). Insgesamt 180 Patienten (84 %) beendeten die Hauptphase unter dem Studienarzneimittel (n = 99 [92,5 %] unter Fin­go­li­mod, 81 [75 %] unter In­ter­fe­ron beta-1a). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Studie D2311 (PARADIGMS): Wichtigste Ergebnisse

Pharmakokinetische Daten liegen für gesunde erwachsene Probanden, erwachsene Nie­ren­trans­plan­tationspatienten und erwachsene Multiple‑Sklerose‑Patienten vor.

Der pharmakologisch aktive Metabolit Fin­go­li­mod-Phos­phat ist für die Wirk­samkeit verantwortlich.

Resorption

Fin­go­li­mod wird langsam (t_max: 12–16 Stunden) und umfassend (≥ 85 %) resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 93 % (95%‑Konfidenzintervall: 79–111 %). Steady‑State‑Blutkon­zentrationen werden bei einmal täglicher Gabe innerhalb von
1–2 Monaten erreicht und sind et­wa 10‑mal so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Die C_max bzw. Exposition (AUC) von Fin­go­li­mod wurde durch Nahrungsaufnahme nicht verändert. Die C_max von Fin­go­li­mod-Phos­phat war mit 34 % leicht ernied­rigt, während die AUC unverändert war. Gilenya kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Fin­go­li­mod reichert sich mit ei­nem An­teil von 86 % in den Ery­thro­zy­ten an. Fin­go­li­mod‑Phos­phat wird in geringerem Maße (< 17 %) von den Blutzellen aufgenommen. Fin­go­li­mod und Fin­go­li­mod‑Phos­phat liegen in hohem Maß proteinge­bun­den (> 99 %) vor.

Fin­go­li­mod verteilt sich extensiv im Körpergewebe, wobei das Distributionsvolumen ca. 1 200 ± 260 Liter beträgt. Eine Studie an vier gesunden Probanden, die eine einzelne in­tra­ve­nöse Do­sis ei­nes Radiojod-markierten Analogons von Fin­go­li­mod erhielten, zeigte, dass Fin­go­li­mod in das Gehirn übertritt. In ei­ner Studie an 13 männlichen Multiple‑Sklerose‑Patienten, die 0,5 mg Fin­go­li­mod pro Tag erhielten, war die durchschnittliche Men­ge an Fin­go­li­mod (und Fin­go­li­mod-Phos­phat) im Ejakulat unter Steady-State-Bedingungen ungefähr 10 000-mal nied­ri­ger als die oral an­ge­wendete Do­sis (0,5 mg).

Biotransformation

Fin­go­li­mod wird beim Men­schen durch reversible, stereoselektive Phosphorylierung in das pharmakologisch aktive (S)‑Enantiomer Fin­go­li­mod‑Phos­phat transformiert. Fin­go­li­mod wird durch oxidative Biotransformation katalysiert, vorwiegend über CYP4F2 und möglicherweise über andere Isoenzyme, und anschließenden fettsäureähnlichen Abbau zu inaktiven Metaboliten. Die Bildung von pharmakologisch inaktiven nicht‑polaren Ce­ramidanaloga von Fin­go­li­mod konnte ebenfalls be­ob­ach­tet werden. Das Hauptenzym, welches an der Metabolisierung von Fin­go­li­mod beteiligt ist, ist teil­weise identifiziert, es handelt sich entweder um CYP4F2 oder CYP3A4.

Nach oraler Einzelgabe von [¹⁴C]‑Fin­go­li­mod waren die wichtigsten Fin­go­li­mod‑Komponenten im Blut (eingestuft anhand ihres An­teils an der AUC aller radioaktiv markierten Komponenten bis zu 34 Tage nach Anwendung) Fin­go­li­mod selbst (23 %), Fin­go­li­mod-Phos­phat (10 %) sowie inaktive Metaboliten (M3 Car­boxylsäuremetabolit [8 %], M29 Ce­ramidmetabolit [9 %] und M30 Ce­ramidmetabolit [7 %]).

Elimination

Die Fin­go­li­mod‑Clearance aus dem Blut beträgt 6,3 ± 2,3 l/h, die durchschnittliche scheinbare ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) liegt bei 6–9 Tagen. Die Blutspiegel von Fin­go­li­mod und Fin­go­li­mod‑Phos­phat sinken in der ter­mi­na­len Phase parallel ab, wodurch sich für beide eine ähnliche Halbwertszeit ergibt.

Nach oraler Anwendung werden ungefähr 81 % der eingenommenen Do­sis als inaktive Metaboliten langsam in den Urin ausgeschieden. Fin­go­li­mod und Fin­go­li­mod‑Phos­phat werden nicht unverändert in den Urin ausgeschieden, sind jedoch die Hauptkomponenten in Fäzes, mit ei­nem An­teil von je­weils weni­ger als 2,5 % der Do­sis. Nach 34 Tagen werden 89 % der eingenommenen Do­sis wiedergefunden.

Linearität

Nach mehr­facher einmal täglicher Anwendung von 0,5 mg oder 1,25 mg steigen die Kon­zen­tra­tio­nen von Fin­go­li­mod und Fin­go­li­mod‑Phos­phat dosisproportional an.

Charakteristika spezieller Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Fin­go­li­mod und Fin­go­li­mod‑Phos­phat zeigt keine Unterschiede bei Männern und Frauen, Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit oder Patienten mit leichter bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit gering-, mittel- oder hochgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) war keine Veränderung der C_max von Fin­go­li­mod zu beobachten, jedoch war die AUC von Fin­go­li­mod je­weils um 12 %, 44 % bzw. 103 % erhöht. Bei Patienten mit hochgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) war die C_max von Fin­go­li­mod-Phos­phat um 22 % verringert und die AUC nicht wesentlich verändert. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Einschränkung der Le­berfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fin­go­li­mod-Phos­phat nicht untersucht. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Fin­go­li­mod ist bei Patienten mit geringgradiger Einschränkung der Le­berfunktion unverändert, bei Patienten mit mittel- oder hochgradiger Le­berfunktionsstörung jedoch um et­wa 50 % verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) darf Fin­go­li­mod daher nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Einschränkung der Le­berfunktion ist bei Be­handlungsbeginn mit Fin­go­li­mod besondere Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Die klinischen Er­fahrungen und pharmakokinetischen Daten bei Patienten über 65 Jahren sind begrenzt. Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Gilenya mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter ab 10 Jahren) steigt die Kon­zen­tra­tion von Fin­go­li­mod-Phos­phat zwischen 0,25 mg und 0,5 mg scheinbar dosisproportional an.

Die Kon­zen­tra­tion von Fin­go­li­mod-Phos­phat im Steady State ist bei Kindern und Jugendlichen (im Alter ab 10 Jahren) nach täglicher Anwendung von 0,25 mg oder 0,5 mg Fin­go­li­mod et­wa 25 % nied­ri­ger als die Kon­zen­tra­tion bei erwachsenen Patienten, die einmal täglich mit Fin­go­li­mod 0,5 mg behandelt werden.

Es liegen keine Daten für Kinder im Alter unter 10 Jahren vor.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Fin­go­li­mod wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielor­gane waren bei mehreren Spezies das Lymphsystem (Lymphopenie und lymphoide Atrophie), die Lunge (Gewichtszunahme, Hypertrophie der glatten Muskulatur an der bronchoalveolären Verbindung) und das Herz (negativ-chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg, perivaskuläre Ver­än­de­run­gen und Myokarddegeneration); sowie nur bei Ratten, die Blutgefäße (Vaskulopathie), bei ei­ner Dosierung von 0,15 mg/kg oder höher in ei­ner zweijährigen Studie; dies ent­spricht et­wa ei­ner 4‑fachen Spanne im Vergleich zur hu­mantherapeutischen systemischen Exposition (AUC) bei ei­ner täglichen Do­sis von 0,5 mg.

In ei­nem zweijährigen Bioassay an Ratten, die mit oralen Dosen von Fin­go­li­mod bis zur maximal tolerierten Do­sis von 2,5 mg/kg behandelt wurden, was in et­wa dem 50‑fachen Wert bezogen auf die hu­mane systemische Exposition (AUC) bei ei­ner Do­sis von 0,5 mg ent­spricht, wurden keine Anzeichen für ein kanzerogenes Potenzial be­ob­ach­tet. In ei­ner zweijährigen Studie an Mäusen zeigte sich jedoch eine erhöhte Inzidenz von malignen Lymphomen bei Dosen ab 0,25 mg/kg, was in et­wa dem 6‑fachen Wert bezogen auf die hu­mane systemische Exposition (AUC) bei ei­ner Tagesdosis von 0,5 mg ent­spricht.

In tierexperimentellen Studien zeigte Fin­go­li­mod weder mutagene noch klastogene Wirkungen.

Bei männlichen und weib­li­chen Ratten zeigte Fin­go­li­mod bis zur höchsten getesteten Do­sis (10 mg/kg), die in et­wa dem 150‑fachen Wert bezogen auf die hu­mane systemische Exposition (AUC) bei ei­ner Tagesdosis von 0,5 mg ent­spricht, keine Auswirkungen auf Anzahl und Beweglichkeit der Spermien bzw. auf die Fertilität.

Fin­go­li­mod hatte bei Ratten in ei­ner Dosierung von 0,1 mg/kg oder höher teratogene Effekte. Bei dieser Do­sis war die Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion bei Ratten ähnlich der von Patienten in der therapeutischen Dosierung (0,5 mg). Die häufigsten viszeralen Missbildungen beim Fötus waren ein persistierender Truncus arteriosus und ein Ventrikelseptumdefekt. Das teratogene Potenzial bei Ka­nin­chen konnte nicht vollständig geprüft werden, jedoch war bei Dosen ab 1,5 mg/kg eine Zunahme der em­bryofe­talen Mortalität zu beobachten und bei 5 mg/kg eine Verringerung der le­bens­fä­hi­gen Föten sowie fe­tale Wachstumsverzögerungen. Bei Ka­nin­chen war die Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion bei diesen Dosen ähnlich der von Patienten.

Bei Ratten war das Überleben der F1‑Generation in der frühen postpartalen Phase unter Dosierungen, die keine maternale Toxizität hervorriefen, re­du­ziert. Körpergewicht, Entwicklung, Verhalten und Fertilität der F1‑Generation waren hinge­gen durch die Be­handlung mit Fin­go­li­mod nicht beeinträchtigt.

Fin­go­li­mod wurde bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden. Die Kon­zen­tra­tio­nen sind 2‑fach bis 3‑fach höher als die im mütterlichen Plasma nachgewiesenen. Bei trächtigen Ka­nin­chen passierten Fin­go­li­mod und seine Metaboliten die Plazentaschranke.

Studien an juvenilen Tieren

Die Ergebnisse von zwei Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten geringe Wirkungen in neurologischen Verhaltenstests, eine verzögerte Geschlechtsreifung und eine verminderte Immunreaktion auf wiederholte Stimulationen mit Schlüssellochschnecken-Hämocyanin (KLH), die nicht als schädlich betrachtet wurden. Insgesamt waren die behandlungsbedingten Wirkungen von Fin­go­li­mod bei juvenilen Tieren vergleichbar mit den Wirkungen bei erwachsenen Ratten in ähnlichen Dosen, mit Ausnahme von Ver­än­de­run­gen der Knochenmineraldichte und ei­ner neurologischen Verhaltensstörung (re­du­zierte akustische Schreckreaktion) bei juvenilen Tieren unter Dosen von 1,5 mg/kg und höher, sowie des Feh­lens ei­ner Hypertrophie der glatten Muskulatur in den Lungen der juvenilen Ratten.

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)
Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Druck­tin­te
Schel­lack (E 904)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Konzentrierte Am­mo­ni­ak-Lö­sung (E 527)

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Druck­tin­te
Schel­lack (E 904)
Etha­nol
2-Pro­pa­nol (Ph.Eur.)
Bu­tan-1-ol
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Konzentrierte Am­mo­ni­ak-Lö­sung (E 527)
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Di­me­ti­con

Nicht zutreffend.

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

2 Jahre

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Blisterpackung aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 7 oder 28 Hartkapseln.
Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 7 x 1 Hartkapseln.

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Blisterpackung aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 7, 28 oder 98 Hartkapseln.
Blisterpackung aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 7 oder 28 Hartkapseln in Wallets oder Bündelpackungen zu 84 (3 Pa­ckun­gen à 28) Hartkapseln in Wallets.
Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um mit 7 x 1 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.