Rebif 44 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Rebif wird an­ge­wendet zur Be­handlung von

• Patienten mit ei­nem einzelnen de­mye­li­ni­sie­ren­den Er­eignis mit aktivem Entzündungsprozess, wenn alterna­ti­ve Di­a­gno­sen ausgeschlossen wurden und wenn ein hohes Risiko be­steht, dass sich eine klinisch manifeste Multiple Sklerose entwickelt (siehe Abschnitt 5.1)

• Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose. In klinischen Studien wurde dies durch zwei oder mehr aku­te Schübe innerhalb der vo­raus­ge­gan­ge­nen zwei Jahre charakterisiert (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose ohne vorhandene Schubaktivität konnte eine Wirk­samkeit nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung ist unter der Aufsicht ei­nes Arztes einzuleiten, der in der Be­handlung von Multipler Sklerose erfahren ist.

Rebif ist in zwei Stärken erhältlich: 22 Mi­kro­gramm und 44 Mi­kro­gramm.

Für Patienten, die eine Be­handlung mit Rebif beginnen, stehen Pa­ckun­gen zur Verfügung mit Rebif 44 Mi­kro­gramm In­jektionslösung in ei­ner Patrone zur Anwendung mit dem elektronischen RebiSmart-In­jektionsapplikator für eine automatische Do­sistitration, die dem Bedarf des Patienten für den ersten Be­handlungsmonat ent­spricht.

Dosierung

Bei der erstmaligen Anwendung von Rebif wird empfohlen, die Be­handlung ent­sprechend dem folgenden Schema mit ei­ner Do­sis von 8,8 Mi­kro­gramm subkutan zu beginnen und die Do­sis über einen Zeitraum von 4 Wochen bis zum Erreichen der Zieldosis zu steigern, um die Entwicklung ei­ner Tachyphylaxie zu ermöglichen, wodurch das Auftreten von Nebenwirkungen verringert wird:

Die nachstehende Tabelle beschreibt die Schritte der Do­sistitration, die von dem elektronischen RebiSmart-In­jektionsapplikator automatisch ausgeführt werden.

Erstes demyelinisierendes Er­eignis
Die Dosierung für Patienten, bei denen ein erstes demyelinisierendes Er­eignis eingetreten ist, beträgt 44 Mi­kro­gramm Rebif dreimal pro Woche als subkutane In­jektion.

Schubförmige Multiple Sklerose
Die empfohlene Dosierung von Rebif ist 44 Mi­kro­gramm, dreimal pro Woche durch subkutane In­jektion verabreicht. Eine nied­ri­gere Dosierung von 22 Mi­kro­gramm, ebenfalls dreimal pro Woche subkutan zu injizieren, wird zur Be­handlung derjenigen Patienten empfohlen, die, nach Ansicht des behandelnden Arztes, die höhere Dosierung nicht vertragen können.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine formellen klinischen Prüfungen oder pharmakokinetischen Studien mit Kindern oder Jugendlichen durchgeführt. In ei­ner retrospektiven Kohortenstudie mit Kindern und Jugendlichen wurden jedoch Sicherheitsdaten zu Rebif aus den Patientenakten von Kindern (n=52) und Jugendlichen (n=255) erhoben. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern (2 bis 11 Jahre alt) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre alt), die Rebif 22 Mi­kro­gramm oder 44 Mi­kro­gramm subkutan dreimal wöchentlich erhalten, dem Sicherheitsprofil von Erwachsenen ähnelt.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Rebif bei Kindern im Alter von weni­ger als 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Rebif darf in dieser Altersgruppe nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

RebiDose ist ein gebrauchsfertiger Fertigpen zur subkutanen In­jektion.
Er ist für die einmalige Anwendung gedacht und darf nur nach ent­sprechender Schulung des Patienten bzw. der Pflegekraft an­ge­wendet werden.

Bei der Anwendung von Rebif mit RebiDose sind die Anweisungen in der Pa­ckungs­bei­lage zu beachten.

Vor der In­jektion und für wei­te­re 24 Stunden nach jeder In­jektion wird die Gabe ei­nes fiebersenkenden Analgetikums empfohlen, um die grippeähnlichen Symptome zu vermindern, die mit der Gabe von Rebif verbunden sind.

Zum ge­genwärtigen Zeitpunkt ist noch nicht bekannt, wie lange die Patienten behandelt werden sollen. Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Rebif wurde über einen Be­handlungszeitraum von 4 Jahren hinaus nicht nachgewiesen. Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt mindestens alle 2 Jahre innerhalb der ersten 4 Be­handlungsjahre eine gründliche Untersuchung des Patienten durchführt und dann anhand der Untersuchungsergebnisse individuell entscheidet, ob die Be­handlung mit Rebif fortgeführt werden soll.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen na­tür­li­ches oder re­kom­bi­nantes In­ter­fe­ron beta oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Akute schwere De­pression und/oder Suizidgedanken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemeine Empfehlungen

Die Patienten sind über die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ei­ner Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta auftreten kön­nen, zu informieren, darunter auch über die Symptome des grippeähnlichen Syn­droms (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome zeigen sich am deutlichsten zu Beginn der Be­handlung und lassen in ihrer Häufigkeit und Schwere im wei­te­ren Be­handlungsverlauf nach.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Bei der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syn­drom (HUS) manifestierte, einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Er­eignisse wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten während der Be­handlung gemeldet und kön­nen mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Throm­bo­zyto­pe­nie, Neuauftreten ei­ner Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen kön­nen, gehören verminderte Thrombozytenzahl, erhöhter Serum-Laktatde­hy­dro­ge­nase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Ery­thro­zy­ten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen ei­ner TMA wei­te­re Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Di­a­gno­se ei­ner TMA ist eine umgehende Be­handlung (ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Rebif wird empfohlen.

De­pressionen und Suizidgedanken

Rebif ist bei Patienten mit De­pressionen in der Anamnese oder als aku­te Di­a­gno­se, insbesondere bei bekannten Suizidgedanken, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.3). Es ist bekannt, dass De­pressionen und Suizidgedanken bei Patienten mit Multipler Sklerose und während der Anwendung von In­ter­fe­ronen häufiger auftreten. Patienten, die mit Rebif behandelt werden, sollen angehalten werden, jedes Anzeichen ei­ner De­pression oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen. Patienten, die De­pressionen entwickeln, müssen während der Therapie mit Rebif genau überwacht und ent­sprechend behandelt werden. Ein Absetzen der Be­handlung mit Rebif ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Krampfanfälle

Rebif ist bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Therapie mit Antiepileptika, besonders, wenn damit die Er­krankung nicht adäquat kontrolliert ist, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Herzerkrankungen

Patienten mit Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz oder Arrhythmie, sind zu Beginn der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta‑1a sorgfältig auf eine mögliche Verschlechterung ihres klinischen Zustandes hin zu überwachen. Die Symptome des grippeähnlichen Syn­droms, das bei der Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta‑1a be­ob­ach­tet wurde, kön­nen sich bei Patienten mit ei­nem Herzleiden als zusätzlich belastend erweisen.

Ne­kro­sen an der In­jektionsstelle

Bei Patienten, die Rebif anwendeten, wurde über Ne­kro­sen an der In­jektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko von Ne­kro­sen an der In­jektionsstelle zu minimieren, sind die Patienten anzuweisen,

• die In­jektion unter aseptischen Bedingungen vorzunehmen

• bei jeder Do­sis die In­jektionsstelle zu wechseln.

Die Vorgehensweise der Patienten bei der Selbstverabreichung ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen, vor allem, wenn Reaktionen an der In­jektionsstelle aufgetreten sind.

Die Patienten sind anzuweisen, vor wei­te­ren In­jektionen von Rebif den Arzt zu konsultieren, falls sie Läsionen der Haut an der In­jektionsstelle bemerken, die mit Schwellung oder Flüs­sig­keitsabsonderung einhergehen. Bei Patienten mit mehreren Läsionen ist Rebif bis zur Heilung der Läsionen abzusetzen. Patienten mit nur ei­ner Läsion kön­nen die Be­handlung fortsetzen, vorausgesetzt, dass es sich um keine zu großflächige Ne­kro­se handelt.

Le­berfunktionsstörung

In klinischen Studien mit Rebif kam es häufig zu ei­ner asymptomatischen Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen (insbesondere Ala­nin­amino­trans­fer­ase ALT). 1‑3% der Patienten entwickelten Le­ber­trans­ami­na­senerhöhungen über dem 5fachen des oberen Normwertes. In Abwesenheit von klinisch relevanten Symptomen sollte der Serum-ALT-Spiegel vor Therapiebeginn sowie 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate nach Therapiebeginn und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Eine Reduzierung der Rebif-Do­sis ist in Betracht zu ziehen, wenn der ALT -Wert über das 5fache des oberen Normwertes ansteigt. Die Do­sis kann nach und nach wieder erhöht werden, wenn sich die Enzymspiegel wieder nor­ma­li­siert haben. Die Be­handlung mit Rebif sollte bei Patienten mit ei­ner schweren Le­bererkrankung in der Anamnese, bei klinischen Anzeichen für eine aktive Le­bererkrankung, bei Al­ko­holmissbrauch oder erhöhter Serum-ALT (>2,5facher oberer Normwert) mit Vorsicht begonnen werden. Die Be­handlung mit Rebif muss abgebrochen werden, wenn Gelbsucht oder andere klinische Symptome ei­ner Le­berfunktionsstörung auftreten.

Rebif kann, wie andere Beta‑In­ter­fe­rone, schwere Le­berschädigungen verursachen, darunter auch aku­tes Le­berversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle ei­ner schweren Le­berschädigung traten in den ersten sechs Be­handlungsmonaten auf. Der Wirkmechanismus dieser seltenen symptomatischen Le­berfunktionsstörung ist noch unbekannt. Spezielle Risikofak­toren konnten nicht identifiziert werden.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege

Nephrotisches Syn­drom

Während der Be­handlung mit In­ter­fe­ron‑beta‑Präparaten wurden Fälle von nephrotischem Syn­drom mit ver­schie­de­nen zugrundeliegenden Nephropathien berichtet, darunter kollabierende fokal‑segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal‑Change‑Disease (MCD), membranproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGN). Die Er­eignisse wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten während der Be­handlung be­ob­ach­tet und kön­nen auch noch nach mehrjähriger Be­handlung mit In­ter­fe­ron beta auftreten. Daher wird eine regelmäßige Beobachtung auf frühe Anzeichen und Symptome, wie z. B. Ödeme, Pro­te­in­urie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, vor allem bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen, empfohlen. Ein nephrotisches Syn­drom erfordert eine sofortige Be­handlung, und ein Absetzen der Be­handlung mit Rebif muss erwogen werden.

Abweichungen bei Laborparametern

Die Anwendung von In­ter­fe­ronen kann zu Abweichungen bei Laborparametern führen. Dieses kann bei Rebif 44 Mi­kro­gramm mit leicht hö­he­rer Inzidenz, als bei Rebif 22 Mi­kro­gramm auftreten. Deshalb wird empfohlen, zusätzlich zu den sonst bei Multiple-Sklerose-Patienten üblichen Labortests, Kontrollen der Le­ber­enzymwerte sowie des großen Blutbildes, des Dif­fe­ren­ti­al­blut­bildes und der Thrombozytenzahl durchzuführen. Diese Untersuchungen sollten in regelmäßigen Intervallen (1, 3 und 6 Monate) nach Therapiebeginn und danach auch bei Abwesenheit klinischer Symptome in periodischen Abständen wiederholt werden. Diese Tests sind bei Be­handlungsbeginn mit Rebif 44 Mi­kro­gramm häufiger durchzuführen.

Schilddrüsenerkrankungen

Gelegentlich kön­nen sich bei Patienten, die mit Rebif behandelt werden, neue Schilddrüsenfunktionsstörungen entwickeln oder es kön­nen sich bereits be­ste­hende Schilddrüsenfunktionsstörungen verschlechtern. Tests der Schilddrüsenfunktion sind zu Beginn und bei abnormen Werten alle 6 ‑12 Monate nach Therapiebeginn zu empfehlen. Bei normalen Ausgangswerten sind Routineuntersuchungen nicht notwendig, sind aber durchzuführen, wenn klinische Befunde ei­ner Schilddrüsenfunktionsstörung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Nieren- oder Le­berschäden und schwere Myelosuppression

Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Le­berschäden, sowie bei Patienten mit schwerer Myelosuppression ist In­ter­fe­ron beta‑1a mit Vorsicht anzuwenden und eine ständige Überwachung in Betracht zu ziehen.

Neutralisierende Antikörper

Im Serum kön­nen sich neu­tralisierende Antikörper ge­gen In­ter­fe­ron beta‑1a entwickeln. Die genaue Inzidenz der Antikörperbildung ist noch unklar. Klinische Studien zeigen, dass nach 24- bis 48-monatiger Be­handlung mit Rebif 44 Mi­kro­gramm ungefähr 13 bis 14% der Patienten persistierende Serumantikörper ge­gen In­ter­fe­ron beta‑1a entwickeln. Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandensein von Antikörpern die pharmakodynamische Response auf In­ter­fe­ron beta‑1a abschwächt (beta‑2‑Mikroglobulin und Neopterin). Obwohl die klinische Bedeutung der Antikörperbildung noch nicht völlig entschlüsselt ist, wird die Bildung neu­tralisierender Antikörper mit ei­ner verringerten Wirk­samkeit in Bezug auf klinische und MRI-Parameter in Zusammenhang gebracht. Wenn der Patient nur in sehr geringem Maße auf die Therapie mit Rebif anspricht und er neu­tralisierende Antikörper aufweist, muss der behandelnde Arzt das Nutzen/Risikoverhältnis ei­ner wei­te­ren Therapie mit Rebif neu beurteilen.

Die Verwendung verschiedenartiger Testverfahren zur Bestimmung von Serumantikörpern sowie unterschiedliche Definitionen des Grenzwerts, ab denen das Testergebnis als antikörperpositiv definiert wird, be­schränken die Möglichkeit, die Anti­genität verschiedener Produkte miteinander zu verglei­chen.

Andere Formen der Multiplen Sklerose

Es liegen nur wenige Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei stationären Patienten mit Multipler Sklerose vor. Rebif wurde nicht an Patienten mit ei­ner primären progressiven Multiplen Sklerose geprüft und darf bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ben­zyl­al­ko­hol

Dieses Arzneimittel enthält Ben­zyl­al­ko­hol. Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Patienten unter 3 Jahren sind auf respiratorische Symptome zu überwachen.

Schwangere oder stillende Patientinnen sind über das po­ten­zielle Risiko des sonstigen Be­stand­teils Ben­zyl­al­ko­hol zu informieren, der sich mit der Zeit anreichern und eine metabolische Azidose verursachen kann. Die Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion, da das po­ten­zielle Risiko der Akkumulation des sonstigen Be­stand­teils Ben­zyl­al­ko­hol be­steht, was eine metabolische Azidose verursachen kann.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit In­ter­fe­ron beta‑1a beim Men­schen durchgeführt.

Es wird berichtet, dass In­ter­fe­rone die Ak­ti­vi­tät von Cytochrom-P450-abhängigen Le­ber­enzymen bei Men­schen und Tieren senken. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, deren Clearance weitgehend vom Cytochrom-P450-System der Le­ber abhängig ist, wie z.B. Antiepileptika und einige Klassen von Antidepressiva, sind in Kombination mit Rebif mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wechselwirkung zwischen Rebif und Cor­ti­co­ste­roi­den oder Adrenocorticotropin (ACTH) wurde nicht systematisch untersucht. Klinische Studien weisen darauf hin, dass Multiple-Sklerose-Patienten während ei­nes Schubes Rebif gleichzeitig mit Cor­ti­co­ste­roi­den oder ACTH erhalten kön­nen.

Schwangerschaft

Weitreichende Er­fahrungen (mehr als 1000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Exposition ge­genüber In­ter­fe­ron beta vor der Empfängnis oder während des ersten Schwangerschaftstrimenons hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu ei­nem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von In­ter­fe­ron beta während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert war und die Be­handlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Er­fahrungen mit ei­ner Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) be­steht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spon­tan­ab­orte. Das Risiko von Spon­tan­ab­orten bei mit In­ter­fe­ron beta exponierten schwangeren Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht aus­reichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Rebif während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Begrenzte Informationen zum Übergang von In­ter­fe­ron beta-1a in die Muttermilch, zusammen mit den chemisch/physiologischen Eigenschaften von In­ter­fe­ron beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Men­gen an In­ter­fe­ron beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Rebif kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Rebif auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem, die mit der Anwendung von In­ter­fe­ron beta in Verbindung gebracht wurden (z.B. Be­nom­men­heit), kön­nen die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die höchste Fallzahl der Nebenwirkungen, die mit ei­ner Rebif-Therapie einhergehen, bezieht sich auf das grippeähnliche Syn­drom. Grippeähnliche Symptome sind in der Regel am deutlichsten zu Beginn der Therapie und nehmen mit Fortsetzung der Be­handlung in ihrer Häufigkeit ab.
Bei et­wa 70% der mit Rebif behandelten Patienten tritt innerhalb der ersten sechs Monate nach Be­handlungsbeginn das typische durch In­ter­fe­ron hervorgerufene grippeähnliche Syn­drom auf. Bei et­wa 30% der Patienten treten auch Reaktionen an der In­jektionsstelle auf, vorwiegend leichte Entzündungen oder Ery­theme. Ein asymptomatischer Anstieg von Laborwerten zur Le­berfunktion und eine Verminderung der Leukozytenzahl treten ebenfalls häufig auf.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen, die unter In­ter­fe­ron beta‑1a be­ob­ach­tet werden, verlaufen gewöhnlich leicht und reversibel und sprechen gut auf eine Do­sisreduzierung an. Im Fall von schweren oder anhaltenden Nebenwirkungen kann nach ärztlichem Ermessen die Do­sis von Rebif vorübergehend gesenkt oder die Anwendung von Rebif unterbrochen werden.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien sowie aufgrund von Meldungen nach der Markteinführung ermittelt (ein Sternchen [*] bezeichnet Nebenwirkungen, die im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach Markteinführung erfasst worden sind). Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neu­tro­pe­nie, Lymphopenie, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie
Selten: Thrombotische Mikroangiopathie, einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura/ hämolytisch-urämischem Syn­drom* (Class Label gilt für alle In­ter­fe­ron beta-Arzneimittel; siehe Abschnitt 4.4), Panzytopenie*

Endokrine Er­krankungen
Gelegentlich: Schilddrüsendysfunktion, meist als Hypo- bzw. Hyperthyreose

Er­krankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktionen*

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Asymptomatischer Anstieg der Transaminasen
Häufig: Schwerwiegende Transaminasenerhöhungen
Gelegentlich: He­pa­ti­tis mit und ohne Ikterus*
Selten: Le­berversagen* (siehe Abschnitt 4.4), Autoimmunhepatitis*

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: De­pression, Insomnie
Selten: Suizidversuch*

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopf­schmerzen
Gelegentlich: Krampfanfälle*
Nicht bekannt: Vorübergehende neurologische Symptome (z. B. Hypoästhesie, Muskelkrampf, Par­äs­the­sie, Gehschwierigkeiten, mus­ku­lo­ske­let­ta­le Steifigkeit), die eine Exazerbation ei­ner Multiplen Sklerose imitieren kön­nen*

Augenerkrankungen
Gelegentlich: Vaskuläre Störungen der Retina (z. B. Retinopathie, Cotton-Wool-Herde und Verschluss ei­ner retinalen Vene oder Arterie)*

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Thromboembolische Er­eignisse*

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe*
Nicht bekannt: Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie* (Klassenbezeichnung für In­ter­fe­ron-Produkte siehe Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie unten)

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus, Haut­aus­schlag, erythematöser Ausschlag, ma­ku­lo­pa­pu­lö­ser Ausschlag, Alopezie*
Gelegentlich: Urtikaria*
Selten: Quincke-Ödem (Angioödem)*, Ery­thema multiforme*, Ery­thema-multiforme-ähnliche Hautreaktionen*, Stevens-Johnson-Syn­drom*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Ar­thral­gie
Selten: Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes*

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nephrotisches Syn­drom*, Glomerulosklerose* (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Sehr häufig: Entzündungen der In­jektionsstelle, Hautreaktionen an der In­jektionsstelle, grippeähnliche Symptome
Häufig: Schmerzen an der In­jektionsstelle, Müdigkeit, Rigor, Fieber
Gelegentlich: Ne­kro­sen an der In­jektionsstelle, Schwellung an der In­jektionsstelle, Abszess an der In­jektionsstelle, Infektionen an der In­jektionsstelle*, ver­mehrtes Schwitzen*
Selten: Zellulitis an der In­jektionsstelle*
Nicht bekannt: Pannikulitis (an der In­jektionsstelle)

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine formellen klinischen Prüfungen oder pharmakokinetischen Studien mit Kindern oder Jugendlichen durchgeführt. Die begrenzten Sicherheitsdaten deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 17 Jahre alt), die Rebif 22 Mi­kro­gramm oder 44 Mi­kro­gramm dreimal wöchentlich erhalten, dem Sicherheitsprofil von Erwachsenen ähnelt.

Klasseneffekte

Die Anwendung von In­ter­fe­ronen wurde mit An­orexie, Schwindel, Angstzuständen, Arrhythmien, Gefäßerweiterung, Herzklopfen, Me­nor­rha­gie und Me­tror­rha­gie in Verbindung gebracht.
Während der Be­handlung mit Beta‑In­ter­fe­ronen kann es zu ei­ner gesteigerten Autoantikörperbildung kommen.

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die In­ter­fe­ron beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Er­eignisse wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Be­handlungsbeginn mit In­ter­fe­ron beta.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung müssen die Patienten zur Beobachtung stationär aufgenommen werden und eine ent­sprechend unterstützende Be­handlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunstimulanzien, In­ter­fe­rone, ATC-Code: L03 AB07

In­ter­fe­rone sind eine Grup­pe von endogenen Gly­ko­pro­teinen, die immunmodulatorische, antivirale und antiproliferative Eigenschaften aufweisen.

Rebif (In­ter­fe­ron beta‑1a) hat dieselbe Ami­nosäuresequenz wie das endogene, menschliche In­ter­fe­ron beta. Es wird von Säugetierzellen produziert (Ova­ri­al­zel­len des chi­nesischen Hams­ters) und ist deshalb glykosyliert wie das natürliche Pro­te­in.

Unabhängig vom Ap­pli­kationsweg hat die Ver­ab­rei­chung von Rebif ausgeprägte pharmakodynamische Veränderungen zur Folge. Nach ei­ner einmaligen Do­sis erhöht sich innerhalb von 24 Stunden die Aktivität der 2‑5A Synthe­tase sowohl in­tra­zellulär wie auch im Serum. Außerdem erhöhen sich im glei­chen Zeitraum die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von beta‑2‑Mikroglobulin und Neopterin. Innerhalb von zwei Tagen beginnen diese Werte wieder zu fallen. Intramuskuläre und subkutane Ver­ab­rei­chung liefern völlig deckungsgleiche Reaktionen. Nach viermal wiederholter subkutaner Ap­pli­kation alle 48 Stunden bleiben diese biologischen Antworten ohne Anzeichen ei­ner Toleranzentwicklung erhalten.

Bei gesunden Probanden induziert In­ter­fe­ron beta‑1 nach Anwendung subkutaner Dosen biologische Responsemarker (z. B. 2’,5’‑OAS-Aktivität, Neopterin und Beta‑2‑Mikroglobulin). Der Zeitpunkt bis zum Erreichen der Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen nach ei­ner einzelnen subkutanen In­jektion lag bei 24 bis 48 Stunden für Neopterin, Beta‑2‑Mikroglobulin und 2’,5’‑OAS sowie 12 Stunden für die MX1- und 24 Stunden für die OAS1- und OAS2-Genexpression. Vergleichbare Maximalwerte bezüglich Kon­zen­tra­tion und Zeitpunkt wurden bei den meisten dieser Marker nach der ersten und sechsten Anwendung be­ob­ach­tet.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Rebif bei Multipler Sklerose wird noch untersucht.

Einzelnes klinisches Er­eignis, das auf Multiple Sklerose hindeutet

Es wurde eine kontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Rebif an Patienten mit ei­nem einzelnen klinischen Er­eignis durchgeführt, das auf eine Demyelinisierung durch Multiple Sklerose hindeutete. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten mindestens zwei klinisch stumme Läsionen in der T2‑gewichteten MRT‑Aufnahme, mit ei­ner Größe von mindestens 3 mm, wobei mindestens eine dieser Läsionen ovoid oder periven­trikulär oder infratentoriell war. Dabei musste jegliche Er­krankung außer Multipler Sklerose, die die Zeichen und Symptome des Patienten besser erklären könnte, ausgeschlossen worden sein.

Die Patienten wurden per Ran­do­mi­sie­rung ei­ner dop­pel­blinden Be­handlung mit entweder Rebif 44 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche, Rebif 44 Mi­kro­gramm einmal pro Woche oder Placebo zugeteilt. Falls ein zweites klinisches demyelinisierendes Er­eignis auftrat, das das Vorliegen ei­ner Multiplen Sklerose eindeutig bestätigte, wurde die Be­handlung dieser Patienten auf die empfohlene Dosierung von Rebif 44 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche als offene Be­handlung umgestellt, wobei die Verblindung bezüglich der initialen Ran­do­mi­sie­rung beibehalten wurde.

Die in dieser Studie erzielten Wirk­samkeitsergebnisse für Rebif 44 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche im Vergleich zu Placebo sind wie folgt:

KI: Konfidenzintervall
* Verhältnis des Mittelwerts der kleinsten Quadrate [95 % KI]

Gegenwärtig existiert keine etablierte Definition für Hochrisikopatienten, wenngleich nach ei­nem eher konservativen Ansatz mindestens neun T2‑hyperintense Läsionen auf der Initialaufnahme und mindestens eine neue T2- oder eine neue Gd‑anreichernde Läsion auf der Folgeaufnahme, die mindestens 1 Monat nach der Initialaufnahme angefertigt wurde, akzeptiert werden. Auf jeden Fall ist eine Be­handlung nur bei solchen Patienten in Betracht zu ziehen, die als Hochrisikopatienten eingestuft werden.

Schubförmig remittierende Multiple Sklerose

Die Unbedenklichkeit und die Wirk­samkeit von Rebif wurden bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose in Dosen von 11 bis 44 Mi­kro­gramm (3‑12 Millionen I.E.) untersucht, die subkutan dreimal in der Woche verabreicht wurden. Dabei wurde nachgewiesen, dass Rebif 44 Mi­kro­gramm in der zugelassenen Dosierung die Häufigkeit (annähernd um 30% innerhalb von zwei Jahren) und Schwere klinischer Schübe bei Patienten verringert, die in den vo­raus­ge­gan­ge­nen zwei Jahren mindestens zwei Schübe und zu Studienbeginn einen EDSS von 0‑5,0 hatten. Der An­teil an Patienten mit Verschlechterung der Behinderung re­du­zierte sich von 39% (Placebo) auf 27% (Rebif 44 Mi­kro­gramm). Definitionsgemäß lag eine Verschlechterung dann vor, wenn bei der Bestimmung des EDSS-Werts drei Monate später ein Anstieg um mindestens einen Punkt zu verzeichnen war. Über 4 Jahre war die Reduktion der mittleren Exazerbationsrate 22% bei Patienten, die mit Rebif 22 Mi­kro­gramm behandelt wurden und 29% bei Patienten, die mit Rebif 44 Mi­kro­gramm behandelt wurden, verglichen mit ei­ner Patientengruppe, die 2 Jahre mit Placebo und danach 2 Jahre entweder mit Rebif 22 oder mit Rebif 44 Mi­kro­gramm behandelt wurden.

Sekundär progrediente Multiple Sklerose
In ei­ner 3‑Jahresstudie mit Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (EDSS 3‑6,5) mit nachweislicher klinischer Progression in den vo­raus­ge­gan­ge­nen zwei Jahren, die in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 8 Wochen keine Schübe hatten, hatte Rebif keine signifikante Wirkung auf das Fortschreiten der Behinderung, aber die Schubrate war um et­wa 30% re­du­ziert. Bei ei­nem Patientenkollektiv, das in 2 Untergruppen (diejenigen mit und diejenigen ohne Schübe innerhalb von 2 Jahren vor Eintritt in die Studie) unterteilt worden ist, war keine Wirkung auf die Behinderung bei Patienten ohne Schübe feststellbar. Aber bei Patienten mit Schüben war der An­teil derjenigen mit Fortschreiten der Behinderung am Ende der Studie re­du­ziert von 70% (Placebo – Grup­pe) ge­genüber 57% (Rebif 22 Mi­kro­gramm und 44 Mi­kro­gramm zusammen). Diese Ergebnisse, die in ei­ner Untergruppe an Patienten a posteriori erzielt worden sind, sollten vorsichtig interpretiert werden.

Primär progrediente Multiple Sklerose
Rebif wurde bei Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose noch nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nicht verwendet werden.

Resorption
Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung bei gesunden Probanden zeigt In­ter­fe­ron beta‑1a einen steilen multi-exponentiellen Abfall, wobei sich der Serumspiegel proportional zur Do­sis verhält. Subkutane und intramuskuläre Anwendung von Rebif sind bezüglich der Verfügbarkeit von In­ter­fe­ron beta äquivalent.

Verteilung
Nach wiederholten subkutanen In­jektionen von 22 und 44 Mi­kro­gramm Rebif wurden Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen typischerweise nach 8 Stunden be­ob­ach­tet, wenn auch mit ei­ner hohen Variabilität.

Elimination
Nach wiederholten subkutanen Dosen erhöhten sich bei gesunden Probanden die wichtigsten PK-Parameter (AUC_tau und C_max) proportional zum Anstieg der Do­sis von 22 Mi­kro­gramm auf 44 Mi­kro­gramm. Die geschätzte scheinbare Halbwertszeit beträgt 50 bis 60 Stunden, was mit der be­ob­ach­teten Akkumulation nach mehr­facher Ver­ab­rei­chung übereinstimmt.

Metabolismus
In­ter­fe­ron beta‑1a wird haupt­säch­lich durch Le­ber und Nieren metabolisiert und ausgeschieden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Rebif wurde nicht auf Karzinogenität hin untersucht.

Eine Studie zur Embryo- bzw. fe­talen Toxizität an Affen ergab keine Hinweise auf reproduktive Schäden. In tierexperimentellen Studien mit anderen Alpha- und Beta‑In­ter­fe­ronen wurde ein erhöhtes Abortrisiko be­ob­ach­tet. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von In­ter­fe­ron beta‑1a auf die männliche Fertilität vor.

Man­ni­tol
Po­lo­xa­mer 188
L-Me­thio­nin
Ben­zyl­al­ko­hol
Na­tri­um­ace­tat
Es­sig­säu­re (zur Anpassung des pH-Werts)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur Anpassung des pH-Werts)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Nicht zutreffend.

18 Monate.

Im Kühlschrank lagern (2ºC ‑ 8ºC), möglichst weit entfernt vom Gefrierteil. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zur Anwendung unterwegs kann der Patient Rebif aus dem Kühlschrank entnehmen und bei maximal 25°C über einen einmaligen Zeitraum bis zu 14 Tagen aufbewahren. Rebif muss danach wieder in den Kühlschrank zurückgelegt und vor Ablauf des Verfalldatums verbraucht werden.

1-ml‑Fertigspritze aus Typ-I‑Glas mit 0,5 ml In­jektionslösung als Inhalt und rostfreier Stahlnadel.
Die Spritze befindet sich in ei­nem Einweg-Peninjektor mit der Be­zeichnung RebiDose.

Pa­ckungs­grö­ßen zu 1, 3 oder 12 Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Die In­jektionslösung in dem Fertigpen ist gebrauchsfertig. Die Pa­ckung enthält eine Pa­ckungs­bei­lage mit umfassenden Anweisungen für die Anwendung und Handhabung.

Nur zur Einmalanwendung. Die Lö­sung darf nur an­ge­wendet werden, wenn sie klar bis opaleszent ist, keine Schwebstoffe enthält und keine sichtbaren Anzeichen von Zersetzung erkennbar sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.