Sativex 27 mg/25 mg Spray zur Anwendung in der Mundhöhle

Sativex wird an­ge­wendet zur Symptomverbesserung bei erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Spastik aufgrund von Multipler Sklerose (MS), die nicht ange­mes­sen auf eine andere anti-spastische Arzneimit­teltherapie angesprochen haben und die eine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik verbundenen Symptomen während ei­nes Anfangstherapieversuchs aufzeigen.

Sativex ist ausschließlich für die Anwendung in der Mundhöhle vorgesehen.

Sativex ist als Zusatzbehandlung zu der vom Patienten bereits an­ge­wendeten anti-spastischen Me­di­kation vorgesehen.

Die Be­handlung muss von ei­nem Arzt mit Fachwissen über die Be­handlung dieser Patientengruppe begonnen und überwacht werden.

Erwachsene

Die Sprühflasche vor der Anwendung schütteln. Das Spray sollte an ver­schie­de­nen Stellen des Mundhöhlenbereichs an­ge­wendet werden und die Stelle der Anwendung jedes Mal geändert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten sollten darüber informiert werden, dass es bis zu zwei Wochen dauern kann, bis die optimale Dosierung gefunden wird und dass Nebenwirkungen während dieser Zeit auftreten können; am häufigsten sind Schwindelgefühle. Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise schwach und klingen nach einigen Tagen ab. Ärzte sollten jedoch erwägen, die aktuelle Dosierung beizubehalten, die Dosierung zu reduzieren oder die Be­handlung zumindest zeitweise je nach Schwere und Intensität zu unterbrechen.

Die Anwendung von Sativex in Verbindung mit Mahlzeiten sollte möglichst standardisiert erfolgen, um Schwan­kun­gen in der Bioverfügbarkeit zu minimieren (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus können der Beginn oder das Absetzen ei­ner be­glei­ten­den Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln eine erneute Titrierung der Dosis erfordern (siehe Abschnitt 4.5).

Ti­trationsphase

Um die optimale Dosis zu erreichen, wird eine Ti­trationsphase benötigt. Die Anzahl und der Zeitpunkt der Sprühstöße ist von Patient zu Patient unterschiedlich.

Die Anzahl der Sprühstöße sollte ent­sprechend des Schemas in der untenstehenden Tabelle jeden Tag erhöht werden. Die Nachmittags-/Abenddosierung sollte zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt zwischen 16 Uhr und der Bettruhe genommen werden. Wenn die Morgendosierung eingenommen wird, sollte sie zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt zwischen Aufwachen und Mittag genommen werden. Der Patient kann die Dosis schrittweise um einen Sprühstoß pro Tag erhöhen auf höchstens 12 Sprühstöße pro Tag, bis eine optimale Linderung der Symptome erreicht ist. Zwischen den Sprühstößen sollten Abstände von mindestens 15 Minuten liegen.

Erhaltungsphase

Nach der Ti­trationsphase sollten Patienten die optimale erreichte Dosis beibehalten. Die mittlere Dosis für Patienten mit Multipler Sklerose bei klinischen Studien beträgt acht Sprühstöße pro Tag. Sobald die optimale Dosis erreicht wurde, können Patienten die Dosen je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit über den Tag verteilen. Retitration nach oben oder nach unten kann ange­mes­sen sein, wenn sich der Zustand des Patienten oder die Begleitmedikation ändert oder wenn störende Nebenwirkungen auftreten. Dosen über 12 Sprühstöße pro Tag werden nicht empfohlen.

Bewertung des Arztes

Vor Beginn der Be­handlung sollte eine gründliche Einschätzung der Schwere von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen und des Ansprechens auf eine andere herkömmliche anti-spastische Arzneimit­teltherapie erfolgen. Sativex ist nur für Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Spastik indiziert, die mangelhaft auf eine andere anti-spastische Arzneimit­teltherapie angesprochen haben. Das Ansprechen des Patienten auf Sativex sollte nach vier Wochen Be­handlung überprüft werden. Falls keine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen während dieses Anfangstherapieversuchs be­ob­ach­tet wird, sollte die Be­handlung beendet werden. In den klinischen Studien wurde dies als eine Mindestverbesserung von 20 % von mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen auf ei­ner vom Patienten mitgeteilten Bewertungsskala von 0-10 definiert (siehe Abschnitt 5.1). Der Nutzen der Langzeitbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden.

Kinder und Jugendliche

Sativex wird nicht zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Eine ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studie wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Ze­re­bral­pa­re­se oder trau­matischer Verletzung des Zentralnervensystems durchgeführt, und die Ergebnisse hinsichtlich der Wirk­samkeit waren negativ (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Men­schen

Es wurden keine speziellen Studien zu älteren Patienten durchgeführt, obwohl Patienten bis zu ei­nem Alter von 90 Jahren an den klinischen Studien teilgenommen haben. Ältere Men­schen können anfälliger dafür sein, Nebenwirkungen im Zentralnervensystem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur mehr­fachen Dosierung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung vor. Sativex kann Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ohne Dosis­an­pas­sung verabreicht werden. Eine Ver­ab­rei­chung an Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da keine Informationen über die mögliche Akkumulation von THC und CBD bei Langzeit-Dosierung vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur mehr­fachen Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung können nied­ri­gere Tagesdosen von Sativex erforderlich sein, aufgrund von erhöhter Exposition, die in ei­ner Studie zu schweren Nierenfunktionsstörungen be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Sowohl bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen als auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine regelmäßige klinische Bewertung durch einen Klinikarzt empfohlen.

Sativex ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten:

• mit Über­emp­find­lich­keit auf Can­na­bisextrakte oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• mit ei­ner bekannten oder vermuteten Anamnese oder Familienanamnese von Schizophrenie oder ei­ner anderen psy­chotischen Krankheit; Anamnese von schwerer Persönlichkeitsstörung oder ei­ner anderen erheblichen psy­chia­tri­schen Störung mit Ausnahme von ei­ner De­pression, die mit ihrer Grund­erkrankung in Verbindung steht.

• die stillen (in Hinblick auf die beachtlichen Men­gen von Cannabinoiden, die in der Muttermilch wahrscheinlich enthalten sein kön­nen, und die möglichen Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern).

Schwindelanfälle

Schwache oder mäßige Schwindelanfälle werden häufig berichtet. Dies tritt am häufigsten in den ersten Wochen der Be­handlung auf.

Kardiovaskuläre Effekte

Änderungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks wurden nach der Einführung der Anfangsdosis be­ob­ach­tet, so dass Vorsicht während der Anfangsdosistitration dringend geboten ist. Bei der Verwendung von Sativex wurden Ohnmachtsanfälle be­ob­ach­tet. Die Anwendung von Sativex bei Patienten mit ei­ner schweren Herz-Kreislauf-Er­krankung wird nicht empfohlen.

Neu­ro­psy­chia­tri­sche Symptome

Psychiatrische Symptome wie Angst, Illusionen, Stimmungsschwankungen und paranoide Vorstellungen wurden während der Be­handlung mit Sativex berichtet. Diese sind wahrscheinlich das Ergebnis von vorübergehenden Effekten auf das Zentralnervensystem (ZNS) und sind im Allgemeinen von mildem bis mäßigem Schweregrad und gut verträglich. Man kann davon ausgehen, dass sie nachlassen, wenn die Sativex-Me­di­kation re­du­ziert oder unterbrochen wird.

Orientierungsstörung (oder Verwirrtheit), Halluzinationen und Wahnvorstellungen oder vorübergehende psy­chotische Reaktionen wurden ebenfalls berichtet und in einigen Fällen konnte ein Zusammenhang zwischen der Sativex-Anwendung und Suizidgedanken nicht ausgeschlossen werden.

In allen diesen Fällen sollte die Anwendung von Sativex sofort beendet und der Patient überwacht werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Sturzrisiko und Nebenwirkungen im Zentralnervensystem

Es be­steht das Risiko ei­nes Anstiegs von Stürzen bei Patienten, deren Spastik re­du­ziert wurde und deren Muskelstärke nicht aus­reicht, um Haltung und Gang aufrechtzuerhalten. Zusätzlich zu ei­nem erhöhten Sturzrisiko könnten die Nebenwirkungen von Sativex im Zentralnervensystem eine Auswirkung auf verschiedene Aspekte der persönlichen Sicherheit haben.

Obwohl ein theoretisches Risiko be­steht, dass es zu ei­ner additiven Wirkung bei muskelrelaxierenden Wirk­stof­fen wie Ba­clo­fen und Benzodiazepinen kommt und dadurch das Risiko von Stürzen erhöht wird, wurde dies nicht bei klinischen Studien mit Sativex be­ob­ach­tet. Patienten sollten aber vor dieser Möglichkeit gewarnt werden.

So­lange keine wei­te­ren Informationen verfügbar sind, sollte bei der Be­handlung von Patienten mit ei­ner Anamnese von Epilepsie oder rezidiven Anfällen vorsichtig vorgegangen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Sativex kann die Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va verringern (siehe Abschnitt 4.5).
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Einnahme von Sativex eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Sativex die Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va verringern kann. Daher sollten Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va verwenden, für die Dauer der Therapie und für drei Monate nach Absetzen der Therapie eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Schwangerschaft und Stillzeit

Siehe Abschnitt 4.6

Suchtmit­telmissbrauchsstörung, Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit

Patienten, die eine Anamnese von Suchtmit­telmissbrauch haben, kön­nen eher dazu neigen, Sativex ebenfalls zu missbrauchen (siehe Abschnitt 5.1).

Das abrupte Ende ei­ner Langzeitbehandlung mit Sativex hat nicht zu ei­nem einheitlichen Muster oder Zeitprofil von entzugsartigen Erscheinungen geführt. Die wahrscheinliche Folge ist begrenzt auf vorübergehende Schlaf-, Gefühls- oder Appetitsstörungen bei manchen Patienten. Es wurde keine Erhöhung der täglichen Dosierung bei Langzeitanwendung be­ob­ach­tet, und die von den Patienten selbst berichtete „Rauschwirkung“ war gering. Aus diesem Grund ist eine Abhängigkeit von Sativex unwahrscheinlich.

Reaktionen an der Anwendungsstelle

Es wurden Nebenwirkungen berichtet, die mit der Art der Anwendung des Medikaments in Verbindung gebracht werden könnten. Reaktionen an der Anwendungsstelle bestanden haupt­säch­lich aus milden bis mäßigen ste­chen­den Schmerzen zum Zeitpunkt der Anwendung. Zu den häufigen Reaktionen an der Anwendungsstelle gehören Schmerzen an der Anwendungsstelle, Schmerzen und Beschwerden im Mundbereich, Dys­geusie, Mundschleimhautaphthen und Glossodynie. In klinischen Prüfungen wurden zwei Fälle von möglicher Leukoplakie be­ob­ach­tet, aber kei­ner davon wurde histologisch bestätigt; ein dritter Fall stand nicht im Zusammenhang. Patienten, bei denen Beschwerden oder Aphthen an der Anwendungsstelle des Medikaments auftreten, sollten die Anwendungsstelle im Mund wechseln und sollten nicht weiterhin auf die wunde oder entzündete Mundschleimhaut sprühen. Es sollte ebenfalls bei ei­ner Langzeitanwendung eine regelmäßige Untersuchung der Mundschleimhaut durchgeführt werden. Falls Läsionen oder persistente Schmerzen auftreten, sollte die Me­di­kation unterbrochen werden, bis die Symptome vollständig abklingen.

Reisen mit dem Medikament

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass im Falle von Auslandsreisen die Mitnahme dieses Medikaments in manchen Ländern illegal sein kann. Sie sollten dazu aufgefordert werden, vor der Reise den rechtlichen Status von Sativex zu überprüfen.

Sonstige Be­stand­tei­le

100 Mikroliter Sativex enthalten bis zu 40 mg Etha­nol, ent­sprechend 50 % Volumenprozent Etha­nol. Die maximale Tagesdosis von et­wa 480 mg ent­spricht (bei ei­nem Erwachsenen von 70 kg Gewicht) in et­wa der Men­ge von 10 ml Bier oder 5 ml Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Dieses Arzneimit­tel enthält 52 mg Pro­py­len­gly­col pro Sprühstoß von 100 Mikroliter.

Potenzial von Sativex andere Arzneimit­tel zu beeinflussen

In vitro wurde be­ob­ach­tet, dass Sativex in Kon­zen­tra­tio­nen weit über denen, die klinisch wahrscheinlich erreicht werden, ein reversibler In­hi­bi­tor von CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C9 und 2C19 ist. In-vitro-Untersuchungen zeigten auch, dass Sativex in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 hatte. Das CYP3A4-Enzym wird voraussichtlich schnell in­ak­ti­viert. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Sativex mit anderen CYP3A4-Substraten kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentration des Begleitmedikaments führen. Eine Überprüfung des Dosierungsschemas dieser Arzneimit­tel ist angeraten.

Eine In-vitro-CYP-Induktionsstudie zeigte, dass die Plasmakon­zentrationen von THC und CBD, die bei klinischen Dosen von Sativex auftreten, aus­reichen könnten, um eine Induktion von CYP1A2, 2B6 und CYP3A4 auf mRNA-Ebene zu bewirken. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Sativex mit anderen Arzneimit­teln, die durch diese Cytochrom-P-450-En­zy­me metabolisiert werden, kann den Stoffwechsel dieser anderen Arzneimit­tel beschleunigen und ihre Wirk­samkeit verringern. Hierzu zählen z. B. Cumarine, Statine, Betablocker und Cor­ti­co­ste­roide. Wenn empfindliche CYP-Substrate zusammen mit Sativex verabreicht werden, wird eine Überprüfung des Dosierungsschemas dieser Substrate angeraten.

UGT-En­zy­me

In ei­ner In-vitro-Studie wurde festgestellt, dass Sativex in Kon­zen­tra­tio­nen, die klinisch erreicht werden konnten, die UGT-En­zy­me UGT1A9 und UGT2B7 inhibiert. Vorsicht ist geboten, wenn Sativex mit Begleitmedikamenten verschrieben wird, die ausschließlich von beiden oder ei­nem dieser UGTs metabolisiert werden (z. B. Pro­po­fol und bestimmte antivirale Arzneimit­tel). Patienten mit genetischen Glucuronidierungstörungen (z. B. Gilbert-Syn­drom) kön­nen erhöhte Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt werden, wenn Sativex gleichzeitig verabreicht wird.

Potenzial von anderen Arzneimit­teln Sativex zu beeinflussen

Die zwei Hauptbestandteile von Sativex, Delta-9-Te­tra­hy­dro­can­na­bi­nol (THC) und Cannabidiol (CBD), werden vom Cytochrom-P450- und dem UGT-Enzymsystem verstoffwechselt.

Cytochrom-P-450-Enzymhemmung

Die Begleitbehandlung mit dem CYP3A4-Hem­mer Ke­to­con­azol führte zu ei­ner Erhöhung von C_max und AUC von THC (1,2- bzw. 1,8‑fach), sei­nes Hauptmetaboliten (3- bzw. 3,6‑fach) und von CBD (2- bzw. 2‑fach). Daher kann eine erneute Dosistitration erforderlich sein, wenn während der Be­handlung mit Sativex eine Begleitbehandlung mit CYP3A4-Hem­mern (z. B. Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Clarythromycin) begonnen oder beendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Be­handlung mit Sativex (4 Sprüh­stö­ße) und dem CYP2C9-In­hi­bi­tor Flu­cona­zol (200-mg-Kapsel) führte zu ei­ner Erhöhung der mittleren C_max von THC um 22 % und der mittleren AUC um 32 %. Die Exposition ge­genüber dem Metaboliten 11-OH-THC nahm ebenfalls um et­wa das 2,1-Fache bzw. das 2,5-Fache für C_max und AUC zu, was darauf hindeutet, dass Flu­cona­zol den nachfolgenden Metabolismus von THC hemmen kann. Die C_max von CBD stieg ebenfalls um et­wa 40 %, aber es gab keine signifikante Veränderung der AUC. Es gab auch keine signifikante Veränderung der Exposition ge­genüber 7-OH-CBD, obwohl eine Zunahme (um bis zu 2,2‑fach basierend auf C_max und AUC) des weni­ger wichtigen, zirkulierenden Metaboliten von CBD, dem 6-OH CBD, be­ob­ach­tet wurde. Die klinische Relevanz dieser Arzneimit­telwechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Sativex mit potenten CYP2C9-In­hi­bi­toren ist jedoch Vorsicht geboten, da diese zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber THC, CBD und deren Metaboliten führen kann.

Cytochrom-P-450-En­zym­in­duk­tion

Nach der Be­handlung mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin wurden Reduktionen von C_max und AUC von THC (40- bzw. 20-prozentige Reduktion), sei­nes Hauptmetaboliten (85- bzw. 87-prozentige Reduktion) und von CBD (50- bzw. 60-prozentige Reduktion) be­ob­ach­tet. Daher sollte eine Begleitbehandlung mit starken En­zym­in­duk­to­ren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut) wann immer möglich vermieden werden.
Falls erforderlich, wird eine sorgfältige Dosistitration empfohlen, insbesondere während der ersten zwei Wochen, nachdem die Be­handlung mit dem En­zym­in­duktor beendet wurde.

Allgemein

Vorsicht ist geboten bei Hypnotika, Sedativa und Arzneimit­teln mit möglicherweise sedierender Wirkung, da es zu ei­ner additiven Wirkung bei Sedierung und muskelrelaxierender Wirkung kommen kann.

Obwohl es nicht mehr Nebenwirkungen bei Patienten gab, die Anti-Spastik-Wirkstoffe mit Sativex bereits anwenden, sollte bei der be­glei­ten­den Verwendung von Sativex mit solchen Wirk­stof­fen vorsichtig umgegangen werden, da es zur Reduktion des Muskeltonus und der Muskelkraft kommen kann, was ein größeres Risiko von Stürzen zur Folge hat.

Bei Sativex kann es zu Wechselwirkungen mit Al­ko­hol kommen, wodurch die Koordination, Kon­zen­tra­tion und die Fä­higkeit zur schnellen Reaktion beeinträchtigt wird. Generell sollten alkoholische Getränke während der Anwendung von Sativex vermieden werden, insbesondere zu Beginn der Be­handlung oder bei Dosis­änderung. Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei Al­ko­holge­nuss während der Be­handlung mit Sativex die additive Wirkung im ZNS ihre Verkehrstüchtigkeit und ihre Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen und das Risiko von Stürzen erhöhen kann.

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va

Es wurde be­ob­ach­tet, dass Sativex Arzneimit­tel-metabolisierende En­zy­me und Transporter in vitro induziert. Sativex könnte die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va verringern. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va verwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen beim Men­schen hinsichtlich der Wirkung von Sativex auf die Fortpflanzung vor. Obwohl keine Wirkung auf die Fertilität be­ob­ach­tet wurde, zeigten unabhängige Untersuchungen an Tieren, dass Cannabinoide die Spermatogenese beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Deshalb sollten Männer und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden über die Dauer der Therapie und drei Monate nach Beendigung der Therapie einsetzen.

Patientinnen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, sollte geraten werden, während der Sativex-Therapie alterna­ti­ve, nicht-hormonelle/zuverlässige Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung zu verwenden.

Schwangerschaft

Sativex sollte nichtwährend der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, außer die Vorteile der Be­handlung überwiegen die möglichen Gefahren für den Fötus bzw. Embryo.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Sativex und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Sativex ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In Fertilitätsstudien bei Nagetieren wirkte sich die Be­handlung mit Sativex nicht auf die Fertilität der untersuchten Männchen oder Weibchen aus. Auch die Fertilität der Jungen wurde durch eine Be­handlung der Mutter mit Sativex nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Sativex kann zu Nebenwirkungen wie Schwindel und Schläfrigkeit führen, wodurch das Urteilsvermögen und die Ausführung von qualifizierten Aufgaben beeinträchtigt werden kön­nen. Patienten sollten nicht fahren, Maschinen bedienen oder an gefährlichen Ak­ti­vi­täten teilnehmen, falls sie eine erhebliche Wirkung auf das Zentralnervensystem wie Schwindel oder Schläfrigkeit erfahren. Patienten sollten sich darüber im Klaren sein, dass Sativex in einigen Fällen zu Bewusstlosigkeit geführt hat.

Überprüfen Sie die nationale Gesetzgebung, um die Anforderungen für das Fahren unter dem Einfluss dieses Arzneimit­tels zu kennen.

An dem klinischen Programm von Sativex haben bislang 1 500 MS-Patienten in placebokontrollierten Studien und nicht verblindeten Langzeitstudien teilgenommen, bei denen einige Patienten bis zu 48 Sprühstöße pro Tag erhielten.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den ersten vier Wochen der Exposition waren Schwindelanfälle, die hauptsächlich während der Anfangstitrationsphase auftreten, und Ermüdung/Fatigue. Diese Reaktionen sind üblicherweise schwach bis mäßig schwer und lassen nach einigen Tagen nach, selbst wenn die Be­handlung fortgeführt wird (siehe Abschnitt 4.2). Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung gemäß Ti­trationsschema wurde das Auftreten von Schwindelanfällen und Ermüdung/Fatigue in den ersten vier Wochen stark re­du­ziert.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit ei­nem plausiblen Zusammenhang zu Sativex aus placebokontrollierten Studien bei MS-Patienten sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (System Organ Classes, SOC) unten angegeben (einige dieser Nebenwirkungen können durch die Grund­erkrankung hervorgerufen sein).

*in nicht verblindeten Langzeitstudien berichtet

Es wurde ein einziger Fall von ven­trikulärem Bigeminus berichtet, obwohl dies im Zusammenhang mit ei­ner aku­ten Nussallergie stand.

Siehe auch Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.7.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine Er­fahrungen mit der absichtlichen Überdosierung von Sativex bei Patienten. In ei­ner sorgfältigen QT-Studie von Sativex mit 257 Patienten wurden jedoch bei 18 Sprüh­stö­ßen über einen Zeitraum von 20 Minuten zweimal täglich Anzeichen und Symptome von Überdosierung/Vergiftung be­ob­ach­tet. Diese bestanden aus aku­ten intoxikationsartigen Reaktionen des Typs CB₁-Agonismus einschließlich Schwindelgefühl, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia, Tachykardie oder Bradykardie mit Hypotonie. Bei drei von 41 Patienten mit ei­ner Dosis von 18 Sprüh­stö­ßen zweimal täglich trat dies in Form ei­ner vorübergehenden toxischen Psychose auf, die sich nach Beendigung der Be­handlung legte. 22 Patienten, die diese, die empfohlene Dosis mehr­fach übersteigende Men­ge erhielten, beendeten erfolgreich die 5-tägige Studiendauer.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollte die Be­handlung symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere An­alge­ti­ka und Antipyretika, ATC-Code: N02BG10

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In ei­ner umfassenden QT‑Studie gab es nach der Anwendung von Sativex bei gesunden Freiwilligen mit bis zu 18 Sprühstößen zweimal täglich für fünf Tage keine klinisch bedeutsamen Änderungen der QTc,- PR- oder QRS-Intervalldauer, Herzfrequenz oder des Blutdrucks.

Wirkmechanismus

Als Teil des menschlichen Endocannabinoid-Systems (ECS) sind Cannabinoid-Re­zep­tor­en, CB1- und CB2-Re­zep­tor­en vorwiegend an den Nervenendigungen zu finden, wo sie bei der retrograden Regulation der synaptischen Funktion mitwirken. THC wirkt als ein par­ti­el­ler Agonist sowohl am CB1- als auch CB2- Rezeptor und ahmt die Wirkung von Endocannabinoiden nach, die die Wirkung von Neurotransmittern regulieren können (z. B. die Wirkung von exzitatorischen Neurotransmittern wie Glutamat reduzieren).

Bei tierexperimentellen Modellen von MS und Spastik führten CB-Rezeptor-Agonisten zu ei­ner Linderung der Steifigkeit der Gliedmaßen und zur Verbesserung der Motorik. Diese Wirkung wird durch CB-Antagonisten verhindert. CB1-Knockout-Mäuse zeigen eine schwerere Spastik. Im CREAE-Maus-Modell (chronisch rezidivierende experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis) führte Sativex zu ei­ner dosis­abhängigen Reduktion der Steifigkeit der hinteren Gliedmaßen.

Klinische Er­fahrung

Sativex wurde bei Dosen von bis zu 48 Sprühstößen/Tag in kontrollierten klinischen Studien mit ei­ner Dauer von bis zu 19 Wochen bei mehr als 1 500 MS-Patienten untersucht. In den Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Sativex bei der Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose (MS) war die Primäreffizienzmessung eine numerische Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10 Punkten, auf der die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome in den vergangenen 24 Stunden angaben und auf der 0 für keine Spastik steht und 10 für die schwerstmögliche Spastik.

In ei­ner ersten placebokontrollierten Phase-III-Studie über eine 6-wöchige Be­handlungszeit erreichte der Unterschied zu Placebo eine statistische Signifikanz, jedoch war der Unterschied zwischen den Be­handlungen von 0,5 bis 0,6 Punkten auf der NRS von 0-10 Punkten von fragwürdiger klinischer Bedeutung. In ei­ner Responder-Analyse sprachen 40 % der Sativex-Patienten und 22 % der Placebo-Patienten auf die Be­handlung an, dabei wurde als Kriterium eine mehr als 30-prozentige Reduktion des NRS-Wertes verwendet.

Eine zweite 14-wöchige Phase-III-Studie zeigte keinen erheblichen therapeutischen Effekt. Der Unterschied zu Placebo beim NRS-Wert betrug 0,2 Punkte.

Es wurde postuliert, dass ein klinisch nutzbringender therapeutischer Effekt bei einigen Patienten teil­weise durch Daten von nicht ansprechenden Patienten in den Untersuchungen der durchschnittlichen Veränderungen überdeckt sein könnte. Bei Auswertungen, die die NRS-Werte mit der Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (PGI) verglichen, wurde geschätzt, dass ein 19-prozentiges NRS-Ansprechen eine klinisch bedeutende Verbesserung der PGI darstellt und ein Ansprechen von 28 % die PGI „stark verbessert“. Bei explorativen kombinierten Post-hoc-Analysen der beiden oben genannten Studien wurde eine 4-wöchige Versuchszeit mithilfe ei­nes 20-prozentigen NRS-Schwellenwertes als prädiktiv erachtet für therapeutisches Ansprechen, das als eine 30-prozentige Reduktion definiert ist.

Eine dritte Phase-III-Studie umfasste einen formalisierten 4-wöchigen Be­handlungsversuch vor der Ran­do­mi­sie­rung. Das Ziel der Studie war es, den Vorteil ei­ner fortgeführten Be­handlung für Patienten, die ein anfängliches Ansprechen auf die Be­handlung zeigten, einzuschätzen. 572 Patienten mit MS und refraktärer Spastik erhielten alle über vier Wochen einfach verblindet Sativex. Nach vier Wochen aktiver Be­handlung erzielten 273 eine Reduktion von mindestens 20 % auf der NRS für das Spastiksymptom, 241 davon erfüllten das Einschlusskriterium für die Ran­do­mi­sie­rung, mit ei­ner durchschnittlichen Veränderung ge­genüber dem Beginn der Be­handlung von -3,0 Punkten auf der 10-Punkte-NRS. Diese Patienten wurden anschließend randomisiert, um entweder weiterhin Sativex zu erhalten oder zu Placebo für die 12-wöchige dop­pel­blinde Phase der Gesamtbehandlungsdauer von 16 Wochen zu wechseln.

Während der dop­pel­blinden Phase blieben die durchschnittlichen NRS-Werte der Patienten, die Sativex erhielten, stabil (durchschnittliche Veränderung ab Ran­do­mi­sie­rung des NRS-Wertes -0,19), während die durchschnittlichen NRS-Werte für Patienten, die zu Placebo wechselten, sich erhöhten (die durchschnittliche Veränderung des NRS-Wertes betrug +0,64 und die mediane Veränderung lag bei +0,29). Der Unterschied* zwischen den Be­handlungsgruppen betrug 0,84 (95-%-KI -1,29; -0,40).
* Differenz bereinigt um Zentrum, NRS und Gehfähigkeit bei Studienbeginn.

Von den Patienten, die in Woche 4 eine 20-prozentige Reduktion des NRS-Wertes ge­genüber dem Screening aufwiesen und die Studie fortsetzten, um eine ran­do­mi­sier­te Be­handlung zu erhalten, erreichten 74 % (Sativex) und 51 % (Placebo) eine 30-prozentige Reduktion in Woche 16.

Die Ergebnisse über die 12-wöchige ran­do­mi­sier­te Phase sind unten für die sekundären Endpunkte angegeben. Die Mehrheit der sekundären Endpunkte zeigten ein ähnliches Muster wie der NRS-Wert, wobei Patienten, die weiterhin Sativex erhielten, die in der ersten 4-wöchigen Be­handlungsphase be­ob­ach­tete Verbesserung beibehielten, während sich bei Patienten, die zu Placebo wechselten, der Zustand verschlechterte.

Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (OR=1,71), Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Pfleger (OR=2,40) und Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Arzt (OR=1,96) zeigten alle eine statistisch signifikante Überlegenheit von Sativex über Placebo.

Der langfristige Vorteil ei­ner fortgeführten Be­handlung wurde in ei­ner placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Parallelgruppen-Absetzungsstudie bei Patienten mit ei­ner langfristigen Verwendung von Sativex untersucht. Sechsunddreißig Patienten, die vor der Studie im Durchschnitt 3,6 Jahre lang Sativex verwendet hatten, wurden randomisiert, um entweder mit der Sativex-Be­handlung fortzufahren oder für 28 Tage zu Placebo zu wechseln. Der Hauptendpunkt war die Zeit bis zum Versagen der Be­handlung, definiert als die Zeit vom ersten Tag der ran­do­mi­sier­ten Be­handlung bis zu ei­nem 20-prozentigen Anstieg auf der NRS oder ei­nes vorzeitigen Abbruchs der ran­do­mi­sier­ten Be­handlung. Ein Be­handlungsversagen trat bei 44 % der Sativex-Patienten auf und bei 94 % der Placebo-Patienten. Der Risiko-Quotient betrug 0,335 (95-%-KI 0,16; 0,69).

In ei­ner Studie, die das Missbrauchspotenzial feststellen sollte, unterschied sich Sativex bei ei­ner Dosis von 4 gleichzeitig verabreichten Sprühstößen nicht erheblich von Placebo. Höhere Dosen von Sativex von 8 bis 16 gleichzeitig verwendeten Sprühstößen zeigten ein Missbrauchspotenzial, das vergleichbar mit ent­sprechenden Dosen von Dronabinol, ei­nem syn­thetischen THC, ist. In ei­ner QTc-Studie wurde eine Dosis von 4 Sprühstößen Sativex über 20 Minuten zweimal täglich gut vertragen, aber eine wesentlich supratherapeutische Dosis von 18 Sprühstößen über 20 Minuten zweimal täglich führte zu ei­ner erheblichen Psychoaktivität und kognitiver Beeinträchtigung.

Kinder und Jugendliche

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Sativex wurde in ei­ner 12-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie untersucht, an der 72 Kinder und Jugendliche im Alter von 8 bis 18 Jahren mit Ze­re­bral­pa­re­se oder trau­matischer Verletzung des Zentralnervensystems teilnahmen. Auf die placebokontrollierte Phase folgte eine 24-wöchige nicht verblindete Verlängerungsphase. Die maximal zulässige Tagesdosis in dieser Studie betrug 12 Sprays und wurde über 9 Wochen titriert. Zu Studienbeginn hatten die meisten Patienten eine schwere Beeinträchtigung der mo­to­ri­schen Funktion (Gross Motor Function Classification Scale Stufe IV oder V). Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war die Änderung des NRS-Werts (Spasticity Severity 0–10 Numerical Rating Scale) ge­genüber dem Ausgangswert, bei dem es sich um ein vom Pflegepersonal gemeldetes Ergebnismaß handelt.

Nach 12-wöchiger Be­handlung betrug die mittlere Änderung der NRS-Werte für den Spastizitätsschweregrad der mit Sativex behandelten Teilnehmer –1,850 (SD 1,9275) und für den der Placebo-Teilnehmer –1,573 (SD 2,0976) ge­genüber dem Ausgangswert. Der Kleinste-Quadrate-Mittelwert des Unterschieds zwischen den beiden Grup­pen (–0,166, 95-%-KI –1,119; 0,787) war statistisch nicht signifikant (p = 0,7291).

In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitsergebnisse identifiziert.

Es liegen keine Daten für Kinder unter 8 Jahren vor (Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach der Verwendung von Sativex (vier Sprühstöße) werden sowohl THC als auch CBD ziemlich schnell resorbiert und sind im Plasma innerhalb von 15 Minuten nach einmaliger Anwendung in der Mundhöhle nachweisbar. Bei Sativex wurde eine mittlere C_max (maximale Plasmakon­zentration) von et­wa 4 ng/ml ungefähr 45-120 Minuten nach der Verwendung ei­ner Einzeldosis von 10,8 mg THC erreicht und wurde allgemein gut vertragen mit geringem Auftreten ei­ner signifikanten Psychoaktivität.

Wenn Sativex zu den Mahlzeiten an­ge­wendet wurde, waren die durchschnittliche C_max und AUC von THC 1,6- bzw. 2,8-mal höher als im nüchternen Zustand. Die ent­sprechenden Parameter für CBD erhöhten sich um das 3,3- bzw. 5,1-Fache.

Es be­steht ein hoher Grad an Variabilität bei pharmakokinetischen Parametern zwischen den gesunden Teilnehmern. Nach der Verwendung ei­ner einzelnen Dosis von Sativex (vier Sprühstöße) unter nüchternen Bedingungen zeigte das mittlere Plasmaniveau von THC 57,3 % CV (variation coefficient) für C_max (Bereich 0,97-9,34 ng/ml) und 58,5 % CV für AUC (area under the curve) (Bereich 4,2- 30,84 h*ng/ml). Ähnlich betrug % CV für CBD 64,1 % (Bereich 0,24-2,57 ng/ml) und 72,5 % (Bereich 2,18-14,85 ng/ml) für die je­weils glei­chen Parameter. Nach neun aufeinanderfolgenden Tagen der Dosierung betrugen die Werte von % CV für die glei­chen Parameter je­weils 54,2 % (C_max-Bereich = 0,92-6,37 ng/ml) und 37,4 % (AUC_0-t = 5,34-15,01 h*ng/ml) für THC und 75,7 % (C_max-Bereich 0,34-3,39 ng/ml) und 46,6 % (AUC_0-t = 2,40-13,19 h*ng/ml) für CBD.

Es liegt ein hoher Grad an Variabilität bei den pharmakokinetischen Parametern bei gesunden Teilnehmern nach ei­ner einzelnen und wiederholten Dosis vor. Von 12 Patienten, die vier Sprühstöße von Sativex als eine einzelne Dosis erhielten, kam es bei acht nach neun Tagen der mehr­fachen Dosierung zur Reduktion von C_max, während es bei drei Patienten zum Anstieg kam (1 Abbruch). Bei CBD kam es bei sieben zur Reduktion von C_max nach ei­ner mehr­fachen Dosierung, während es bei vier Patienten zum Anstieg kam.

Wenn Sativex in der Mundhöhle an­ge­wendet wird, sind die Plasmaspiegel von THC und anderen Cannabinoiden geringer als nach ei­ner Inhalation von Cannabinoiden in ei­ner ähnlichen Dosis. Eine Dosis von 8 mg von verdampftem THC-Ex­trakt, die durch Inhalation verabreicht wird, führte innerhalb von Minuten nach der Anwendung zu ei­ner mittleren Plasma-C_max von mehr als 100 ng/ml mit ei­ner bedeutenden Psychoaktivität.

Tabelle mit PK-Parametern für Sativex, für verdampftes THC-Ex­trakt und gerauchtes Can­na­bis

*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82.

Verteilung

Da Cannabinoide höchst lipophil sind, werden sie schnell absorbiert und im Körperfett verteilt. Die entstehenden Kon­zen­tra­tio­nen im Blut nach ei­ner Verwendung von Sativex in der Mundhöhle sind nied­ri­ger als die durch Inhalation der glei­chen Dosis von THC erreichten, da die Resorption langsamer und die Wiederverteilung in die Fettgewebe schnell ist. Die Pro­te­inbindung von THC ist hoch (~97 %). THC und CBD können bis zu vier Wochen in den Fettgeweben gespeichert werden, aus denen sie langsam in subtherapeutischen Men­gen zurück in die Blutbahn freigesetzt, dann verstoffwechselt und über den Urin und die Faeces ausgeschieden werden.

Biotransformation

THC und CBD werden in der Le­ber verstoffwechselt. Zusätzlich durchläuft ein Teil des THC einen hepatischen First-Pass-Stoffwechsel zu 11-OH-THC, dem ersten Metaboliten von THC, der dann weiter zu 11-Nor-9-COOH-THC, dem häufigsten Metaboliten von THC, oxidiert wird; CBD wird auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD verstoffwechselt.

Das menschliche hepatische P450-2C9-Isoenzym katalysiert die Bildung des primären Metaboliten 11-OH-THC, der dann weiter durch die Le­ber zu anderen Verbindungen, einschließlich des am häufigsten vorhandenen Metaboliten im menschlichen Plasma und Urin, 11-nor-carboxy-Δ9-THC (THC-COOH), verstoffwechselt wird. Die P450-3A- Unterfamilie katalysiert die Bildung von anderen weni­ger wichtigen hydroxylierten Metaboliten. CBD wird extensiv verstoffwechselt. Es wurden mehr als 33 Metaboliten im Urin ausgemacht. Die wichtigste Stoffwechselart ist die Hy­dro­xylierung und Oxidation an C-7, gefolgt von der wei­te­ren Hy­dro­xylierung in Pentyl- und Propenyl-Grup­pen. Der wichtigste identifizierte oxidierte Metabolit ist CBD-7-oic-Säure mit ei­ner Hy­dro­xyethyl-Seitenkette.

Weitere Informationen zur Arzneimit­telwechselwirkung und Stoffwechsel durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem siehe Abschnitt  4.5.

Transporter

Sativex in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen inhibierte in vitro die folgenden Transporter nicht: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und P-Gly­co­pro­tein.

Elimination

Eine nicht kompartimentelle PK(Pharmakokinetik)-Analyse in klinischen Studien mit Sativex zeigt, dass die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit erster Ordnung aus dem Plasma für THC 1,94, 3,72 und 5,25 Stunden und für CBD 5,28, 6,39 und 9,36 Stunden nach der Verwendung von je­weils 2, 4 und 8 Sprühstößen betrug.

Laut der Literatur ist die Elimination von oralen Cannabinoiden aus Plasma biphasisch mit ei­ner Anfangshalbwertszeit von ungefähr vier Stunden und die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten betragen 24 bis 36 Stunden oder mehr. Cannabinoide werden im ganzen Körper verteilt. Sie sind hoch fettlöslich und sammeln sich im Fettgewebe an. Die Freisetzung von Cannabinoiden aus dem Fettgewebe ist verantwortlich für die verlängerte ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

In ei­ner spezifischen PK-Studie zu Le­berfunktionsstörungen zeigte Sativex bei ei­ner einmaligen Anwendung in der Mundhöhle von 4 Sprühstößen (10,8 mg THC und 10 mg CBD) keinen signifikanten Unterschied in der THC- oder CBD-Clearance zwischen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung und gesunden Kontrollpersonen. In den Teilnehmerkohorten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Le­berfunktionsstörung gab es jedoch eine deutlich re­du­zierte Clearance und eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit.

Nierenfunktionsstörung

In ei­ner spezifischen PK-Studie zu Nierenfunktionsstörungen mit Sativex bei ei­ner einmaligen Anwendung in der Mundhöhle von 4 Sprühstößen bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein all­ge­mei­ner Anstieg der Exposition (AUC) um et­wa das 2‑Fache ge­genüber CBD und um weni­ger als das 2‑Fache ge­genüber THC und den Car­boxy-Metaboliten im Vergleich zu Teilnehmern in der Grup­pe mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet. Ein stärkerer Anstieg zeigte sich für die Metaboliten 11-OH-THC und 7-OH-THC (ungefähr 3- bis 4,5‑facher Anstieg).

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Men­schen wird als gering bewertet.

Studien zur Reproduktionstoxizität, die mit den THC- und CBD-Ex­trak­ten in Sativex durchgeführt wurden, zeigten keine Nebenwirkungen weder hinsichtlich männlicher noch weiblicher Fertilität in Hinblick auf die Anzahl der Paarungen von Tieren, die Anzahl von fruchtbaren Männchen und Weibchen oder auf Kopulation oder Fertilitätsindizes. Es kam zu ei­nem re­du­zierten absoluten Gewicht der Nebenhoden, wobei die „Dosis ohne Wirkung“ für die männliche Fertilität 25 mg/kg/Tag (150 mg/m²) betrug. Die Dosis ohne Wirkungen auf das frühe em­bryonale und fötale Überleben in Studien mit Ratten betrug ungefähr 1 mg/kg/Tag (6 mg/m²), was der wahrscheinlichen Höchstdosierung von Sativex beim Men­schen nahe kommt oder darunter liegt. Es gab weder bei Ratten noch bei Ka­nin­chen Hinweise auf teratogene Ak­ti­vi­tät bei Dosierungen, die beachtlich über die wahrscheinlichen Höchstdosierungen beim Men­schen hinausgehen. In ei­ner prä- und postnatalen Studie an Ratten wurden jedoch die Überlebenschancen der Jungen und das Fütterungsverhalten durch Dosen von 2 und 4 mg/kg/Tag (je­weils 12 und 24 mg/m²) verschlechtert. Die Daten in der Literatur zeigen eine negative Wirkung von THC und/oder CBD auf die Spermienanzahl und –motilität.

In Tierstudien wurden erwartungsgemäß aufgrund des lipophilen Charakters der Cannabinoide beachtliche Men­gen von Cannabinoiden in der Muttermilch gefunden. Nach ei­ner wiederholten Dosierung werden Cannabinoide in der Muttermilch kon­zen­triert (40- bis 60-mal höher als der Plasmaspiegel). Dosen, die über normale klinische Dosen hinausgehen, kön­nen das Wachstum von gestillten Säuglingen beeinträchtigen.

Etha­nol, was­ser­frei
Pro­py­len­gly­col
Pfef­fer­minz­öl

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 42 Tage

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).
Sobald die Sprühflasche geöffnet und verwendet wird, ist die Lagerung im Kühlschrank nicht notwendig, aber nicht über 25 °C lagern.
Aufrecht lagern.

Eine 10‑ml‑Typ-I-Braunglas-Sprühflasche (kunststoffbe­schich­tetes Glas) mit ei­ner Dosierpumpe mit ei­nem Polypropylensteigrohr und Elas­to­merhals mit ei­ner Polypropylenkappe darauf. Die Dosierpumpe liefert 100 Mikroliter pro Sprühstoß. Eine einsatzbereite Sprühflasche erlaubt die Abgabe von bis zu 90  Sprüh­stö­ßen.

Sativex ist erhältlich in Packungen zu 3 Sprühflaschen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.