ReFacto AF® 250 I.E./500 I.E./1000 I.E./2000 I.E./3000 I.E.

Be­handlung und Prophylaxe von Blu­tungs­epi­so­den bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII)

ReFacto AF ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern aller Altersstufen, einschließlich Neugeborener, geeignet.

ReFacto AF enthält keinen Von−Wille­brand−Faktor und ist folglich nicht für die Be­handlung des Von−Wille­brand−Jürgens-Syn­droms indiziert.

Die Be­handlung sollte unter Aufsicht ei­nes in der Be­handlung der Hämophilie A erfahrenen Arztes begonnen werden.

Überwachung der Be­handlung

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Be­handlung geeignete Bestimmungen der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an un­ter­schied­lichen Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten (Recovery) zeigt. Die Dosierung auf Ba­sis des Körpergewichts muss für unter- oder übergewichtige Patienten unter Umständen angepasst werden. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit­tels ei­ner Ge­rinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei der Überwachung der Spiegel der Faktor-VIII-Aktivität während der Be­handlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des chromogenen Assays empfohlen. Bei Verwendung ei­nes auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-Ge­rinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Blutproben der Patienten können die Ergebnisse der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Auch kann es zu erheblichen Abweichungen zwischen Test­er­geb­nissen des einstufigen aPTT-basierten Ge­rinnungstests und dem chromogenen Assay kommen. Typischerweise sind die Ergebnisse des einstufigen Ge­rinnungstests 20–50 % nied­ri­ger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto-AF-Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Dies ist besonders dann wichtig, wenn das Labor und/ oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die applizierten Dosen müssen ent­sprechend dem klinischen Ansprechen des Patienten angepasst werden. Bei Vorhandensein ei­nes In­hi­bi­tors kann eine höhere Dosierung oder eine ent­sprechende spezifische Be­handlung erforderlich werden.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Ein­hei­ten wird, auf Grundlage des derzeitigen WHO-Standards für Faktor-VIII-Produkte, in internationalen Ein­hei­ten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als ein Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in I.E. (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine I.E. der Faktor-VIII-Aktivität ent­spricht der Men­ge an Faktor VIII in ei­nem Milliliter normalen menschlichen Plasmas.

Ein anderes Mo­roc­to­cog-al­fa-Produkt, das zur Verwendung außerhalb Europas zugelassen wurde, ist herstellerseits mit ei­ner abweichenden Aktivität ausgewiesen, die mit­tels des einstufigen Ge­rinnungstests ge­gen den internationalen WHO-Standard kalibriert wurde. Dieses Produkt hat den Handelsnamen XYNTHA. Aufgrund der Unterschiede zwischen den Methoden, die an­ge­wendet werden, um die Aktivitäten von XYNTHA und ReFacto AF zu bestimmen, ent­spricht 1 I.E. XYNTHA (kalibriert mit dem einstufigen Ge­rinnungstest) et­wa 1,38 I.E. ReFacto AF (kalibriert mit dem chromogenen Assay). Wenn ein Patient, der nor­mal­erweise mit XYNTHA behandelt wird, ReFacto AF verordnet bekommt, sollte der behandelnde Arzt auf der Ba­sis der Messwerte der Faktor-VIII-Recovery eine Anpassung der Dosierungsempfehlungen in Erwägung ziehen.

Personen mit Hämophilie A sollten auf der Ba­sis ihres laufenden Be­handlungsschemas angewiesen werden, bei Reisen eine ange­mes­sene Men­ge des Faktor VIII-Produkts für vorauszusehende Be­handlungen mitzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich vor Reisen mit ihrem Arzt oder Apotheker zu beraten.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Er­fahrungswert, dass 1 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Ein­hei­ten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl), wobei „0,5 I.E./kg pro I.E./dl“ den reziproken Wert der Wiederfindung (Recovery) darstellt, die im Allgemeinen nach Infusionen von Faktor VIII be­ob­ach­tet wird.

Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall orientieren.

Bei den nachfolgend aufgeführten Blu­tungs­er­eig­nis­sen sollte die Faktor-VIII-Aktivität nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % des Normbereichs oder in I.E./dl) im angegebenen Be­handlungszeitraum abfallen. Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwerte bei Blu­tungs­epi­so­den und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Ver­ab­rei­chungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Wenn jüngere Kinder (im Alter unter 6 Jahren) mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit ei­ner im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Men­schen

An klinischen Studien nahmen keine Patienten ab 65 Jahren teil. Die Dosis sollte bei älteren Patienten im Allgemeinen individuell bestimmt werden.

Nieren- oder Le­berfunktionsstörung

Eine Dosis­an­pas­sung für Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

ReFacto AF wird nach Rekonstitution des lyo­phi­li­sierten Pul­vers zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung mit der mitgelieferten Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion (in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) über mehrere Minuten als intravenöse Infusion verabreicht. Die Ap­pli­kationszeit sollte dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten angenehm ist.
Wenn me­di­zinische Laien das Produkt verabreichen, wird ein geeignetes Training empfohlen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bekannte allergische Reaktion ge­gen Hamsterprotein.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Die Patienten kön­nen ei­nes der abziehbaren Etiketten, die sich auf der Durchstechflasche oder der Fertigspritze befinden, in ihrem Patiententagebuch aufkleben, um die Chargennummer zu dokumentieren oder um Nebenwirkungen zu berichten.

Über­emp­find­lich­keit

Es wurden im Zusammenhang mit ReFacto AF allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen be­ob­ach­tet. Das Produkt enthält Spu­ren von Hamsterproteinen. Wenn Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keit auftreten, müssen die Patienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimit­tels unverzüglich zu beenden und ihren Arzt zu kontaktieren. Die Patienten müssen über frühe Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion, einschließlich Nesselsucht, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, keuchende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie, aufgeklärt werden.

Im Falle ei­nes Schocks sollte die me­di­zinische Standardbehandlung ge­gen Schock eingeleitet werden.

In­hi­bi­toren

Die Bildung neu­tralisierender Antikörper (In­hi­bi­toren) ge­gen Faktor VIII ist eine bekannte Kom­plikation bei der Be­handlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese In­hi­bi­toren sind stets ge­gen die prokoagulatorische Ak­ti­vi­tät von Faktor VIII gerichtete IgG‑Im­mun­glo­bu­li­ne, die in Bethesda‑Ein­hei­ten (B.E.) pro ml Plasma mit­tels ei­nes mo­di­fi­zierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, In­hi­bi­toren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Er­krankung sowie der Exposition ge­genüber Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, bleibt jedoch das ganze Leben lang be­stehen, auch wenn eine In­hi­bi­torentwicklung danach nur noch ge­le­gentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der In­hi­bi­torentwicklung ist abhängig vom Titer des In­hi­bi­tors, wobei nied­rigtitrige In­hi­bi­toren ein geringeres Risiko ei­nes ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII behandelt wurden, sorgfältig mit­tels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von In­hi­bi­toren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor‑VIII‑Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Ver­ab­rei­chung ei­ner geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor‑VIII‑Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen In­hi­bi­torspiegeln kann die Faktor‑VIII‑Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Be­handlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Er­fahrung mit Hämophilie und mit In­hi­bi­toren ge­gen Faktor VIII haben.

Berichte über mangelhafte Wirk­samkeit

Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde über eine mangelhafte Wirk­samkeit, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte Wirk­samkeit von ReFacto wurde beschrieben als „Blutung in die Zielgelenke“, „Blutung in neue Gelenke“ oder „das subjektive Gefühl ei­ner neuen Blutung“ beim Patienten. Bei ei­ner Umstellung auf ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und den Faktorenspiegel jedes Patienten zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Er­eignisse

Bei Patienten mit be­ste­henden kardiovaskulären Risikofak­toren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Kom­plikationen

Wenn ein zen­tra­ler Venenkatheter (CVAD = Central Venous Access Devices) erforderlich ist, sollte das Risiko CVAD-assoziieter Kom­plikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Na­tri­umgehalt

Das Arzneimit­tel enthält nach Rekonstitution 1,27 mmol (29 mg) Na­tri­um je Durchstechflasche oder Fertigspritze, ent­sprechend 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen maximal empfohlenen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Abhängig vom Körpergewicht des Patienten und der Dosierung von ReFacto AF kön­nen Patienten mehrere Durchstechflaschen oder Fertigspritzen erhalten. Dies ist zu berücksichtigen, wenn der Patient eine natri­umarme Diät einhalten soll.

Es wurden keine Wechselwirkungen re­kom­bi­nan­ter Ge­rin­nungs­fak­tor-VIII-Produkte mit anderen Arzneimit­teln berichtet.

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt, sodass keine Daten zur Fertilität vorliegen. Da Hämophilie A nur in seltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Er­fahrungswerte zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach strenger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

ReFacto AF hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (zu denen Angioödeme, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Kopf­schmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen sowie keuchende Atmung zählen können) wurden unter ReFacto sporadisch be­ob­ach­tet und können sich in einigen Fällen zu ei­ner schweren Anaphylaxie, einschließlich Schock, entwickeln (siehe Abschnitt 4.4)

In ReFacto AF können Spu­ren von Hamsterprotein enthalten sein. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern ge­gen Hamsterprotein be­ob­ach­tet, ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. In ei­ner Studie mit ReFacto zeigten 20 von 113 (18 %) vorbehandelten Patienten (PTPs) einen Anstieg der Anti‑CHO-Antikörper-Titer, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich ReFacto AF, behandelt werden, können sich neu­tralisierende Antikörper (In­hi­bi­toren) entwickeln. Bei Auftreten solcher In­hi­bi­toren kann sich dies in ei­ner unzureichenden klinischen Wirk­samkeit äußern. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit ei­nem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle ent­spricht der MedDRA-Systemor­ganklassifizierung (SOC und Preferred Term-Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bewertet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien mit ReFacto oder ReFacto AF gemeldet wurden. Die Häufigkeitsangaben basieren auf Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die in gepoolten klinischen Studien mit 765 Teilnehmern bei der Be­handlung auftraten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Kinder und Jugendliche

Für einen Fall ei­ner Zystenbildung bei ei­nem 11-jährigen Patienten und einen Fall von Verwirrung bei ei­nem 13-jährigen Patienten wurde ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der ReFacto AF-Be­handlung beschrieben.

Die Sicherheit von ReFacto AF wurde in Studien sowohl an vorbehandelten Erwachsenen als auch an vorbehandelten Kindern und Jugendlichen (n = 18, Alter: 12–16 Jahre in ei­ner Studie und n = 49, Alter: 7–16 Jahre in ei­ner supportiven Studie) untersucht, mit ei­ner Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten bei Kindern im Alter von 7–16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen. Zusätzliche Daten zur Sicherheit bei Kindern wurden in Studien sowohl an vorbehandelten (n = 18, Alter: < 6 Jahre und n = 19, Alter: 6 bis < 12 Jahre) als auch an nicht vorbehandelten Patienten (n = 23, Alter: < 6 Jahre) gesammelt, aus denen sich ein Sicherheitsprofil ähnlich wie bei erwachsenen Patienten ergab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
Telefon: +49 6 10 37 70
Telefax: +49 61 03 77 12 34
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Es wurden keine Symptome von Überdosierung im Zusammenhang mit re­kom­bi­nanten Ge­rin­nungs­fak­tor-VIII-Produkten berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII; ATC-Code: B02BD02

ReFacto AF enthält einen B-Domänen-deletierten re­kom­bi­nanten Ge­rin­nungs­fak­tor VIII (Mo­roc­to­cog al­fa). Dieser ist ein Glykoprotein mit ei­ner Molekülmasse von ca. 170.000 Da, das aus 1.438 Ami­nosäuren be­steht. Die Wirkungsweise von ReFacto AF ist mit der des endogenen Faktor VIII vergleichbar. Da die Aktivität des Faktor VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, ist eine Substitutionstherapie erforderlich.

Nach Infusion bindet Faktor VIII an den Von-Wille­brand-Faktor, der im Blutkreislauf des hämophilen Patienten vorhanden ist.

Aktivierter Faktor VIII beschleunigt als Co-Faktor von ak­ti­viertem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in ak­ti­vierten Faktor X. Der ak­ti­vierte Faktor X wandelt Prothrombin in Throm­bin um. Throm­bin setzt schließlich Fi­bri­no­gen in Fibrin um, wodurch sich ein Ge­rinnsel bildet. Hämophilie A ist eine angeborene, geschlechtsspezifische Störung der Blut­ge­rinnung, bedingt durch ernied­rigte Faktor-VIII:C-Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge ei­nes durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Trau­mas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor-VIII-Mangel und die Blu­tungs­nei­gung vorübergehend korrigiert werden können.

Klinische Wirk­samkeit

Die Daten in der folgenden Tabelle beziehen sich auf PUPs und PTPs aus Studien zu ReFacto AF an Patienten < 12 Jahren.

Faktor-Verbrauch und Wirk­samkeitsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen

Zu beachten ist, dass die errechnete jährliche Blutungsrate (annualised bleeding rate, ABR) zwischen ver­schie­de­nen Faktor-Konzentraten und zwischen ver­schie­de­nen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Im­mun­to­le­ranz­in­duktion

Die Daten zur Im­mun­to­le­ranz­in­duktion (ITI) wurden an Hämophilie-A-Patienten erhoben, die In­hi­bi­toren ge­gen den Faktor VIII entwickelt hatten. Als Teil der pivotalen Studie mit ReFacto an PUPs wurden ITI-Daten von 25 Patienten überprüft (15 mit hohen Titern, 10 mit nied­rigen Titern). Von diesen 25 Patienten wiesen 20 eine Abnahme des In­hi­bi­tortiters auf < 0,6 B.E./ml auf. 11 von ihnen gehörten zu den 15 Patienten, die anfänglich hohe Titer hatten (≥ 5 B.E./ml) und 9 gehörten zu den 10 Patienten, die anfänglich nied­rige Titer hatten. Von den 6 Patienten, die nied­rige In­hi­bi­tortiter entwickelten aber keine ITI erhielten, wiesen 5 eine ähnliche Abnahme des Titers auf. Es liegen keine Langzeitergebnisse vor.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe Abschnitt 4.2) aus ei­ner Cross-over-Studie von ReFacto mit ei­nem plasmatischen F‑VIII-Konzentrat an 18 vorbehandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Abkürzungen: AUC_t = Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt „0“ bis „letzte mess­ba­re Kon­zen­tra­tion“; t_1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII-Aktivität, MRT = mittlere Verweildauer (mean residence time)

In ei­ner Studie, in der die Aktivitäten von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten ge­mes­sen wurden, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für die Recovery 100,6 %, für AUC_t 99,5 % und für AUC_∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt „0“ bis „unendlich“) 98,1 %. Die ent­sprechenden 90-%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80 % bis 125 %, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.

In ei­ner Studie mit Cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre) zum Studienbeginn (Baseline) und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert „Monat 6“ zu Studienbeginn (Baseline) für die Recovery 107 %, für AUC_t 100 % und für AUC_∞ 104,0 %. Die ent­sprechenden 90-%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen „Monat 6“ zu Studienbeginn (Baseline) der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80 % bis 125 %. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.

In derselben Studie mit 30 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre), in der die F-VIII-Aktivität von ReFacto AF und ei­nes re­kom­bi­nanten Volllängen-Faktor VIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in Plasmaproben von Patienten in ei­nem zen­tra­len Labor unter Verwendung des glei­chen einstufigen Ge­rinnungstests bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIII unter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.

Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mit dem chromogenen Assay ermit­telt. Diese Patienten (n = 59; medianes Alter: 10 ± 8,3 Monate) hatten eine mittlere Recovery von ReFacto in der Woche „0“ von 1,5 ± 0,6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne: 0,2–2,8 I.E./dl pro I.E./kg), was nied­ri­ger war als bei PTPs, die mit ReFacto behandelt worden waren. Diese hatten in der Woche „0“ eine mittlere Recovery von 2,4 ± 0,4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne: 1,1–3,8 I.E./dl pro I.E./kg). Die mittlere Recovery war bei PUPs über die Zeit stabil (5 Besuche während ei­ner Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1,5 I.E. bis 1,8 I.E./dl je I.E./kg. Die Berechnung ei­nes pharmakokinetischen Modells für die Population auf der Ba­sis der Daten von 44 PUPs führte zu ei­ner mittleren geschätzten Halbwertszeit von 8,0 ± 2,2 Stunden.

In ei­ner Studie zu ReFacto AF an 19 PUPs lag die Recovery zu Beginn der Studie bei den 17 Kindern im Alter von 28 Tagen bis unter 2 Jahren bei 1,32 ± 0,65 IE/dl pro IE/kg und bei den 2 Kindern zwischen 2 und < 6 Jahren bei 1,7 und 1,8 IE/dl pro IE/kg. Außer in den Fällen mit Nachweis von In­hi­bi­toren war die mittlere Recovery im Zeitverlauf stabil (6 Termine in 2 Jahren), und die individuellen Werte lagen zwischen 0 (bei Nachweis von In­hi­bi­toren) bis 2,7 IE/dl pro IE/kg.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF, die in ei­ner Studie an 37 pädiatrischen PTPs nach ei­ner Dosis von 50 IE/kg be­ob­ach­tet wurden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial oder zur Reproduktionstoxikologie durchgeführt.

Pul­ver
Sucro­se
Cal­ci­um­chlorid-Di­hy­drat
L-His­ti­din
Poly­sor­bat 80
Na­tri­um­chlo­rid

Lö­sungs­mit­tel
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser zur In­jektion

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden, einschließlich anderer Infusionslösungen.

Es ist ausschließlich das mitgelieferte Infusionsset zu verwenden, da es zu ei­nem Be­handlungsmisserfolg aufgrund der Adsorption von menschlichem Ge­rin­nungs­fak­tor VIII an die inneren Oberflächen eini­ger Infusionshilfsmit­tel kommen kann.

3 Jahre.

Das Produkt darf einmalig aus der Kühlung entnommen und max. 3 Monate bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden. Am Ende dieser Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht mehr in die Kühlung zurückgestellt werden, sondern muss verwendet oder entsorgt werden.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C gezeigt.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung
Das Produkt enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel, und das aufgelöste Produkt sollte unmit­telbar nach dem Auflösen oder innerhalb von 3 Stunden verwendet werden. Andere Aufbewahrungszeiten und Bedingungen während der Anwendung unterliegen der Ve­rantwortung des Anwenders.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Das Produkt enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Das aufgelöste Produkt sollte unmit­telbar nach dem Auflösen oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen oder Entfernen der grauen Spritzenkappe verwendet werden. Andere Aufbewahrungszeiten und Bedingungen während der Anwendung unterliegen der Ve­rantwortung des Anwenders.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung
ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Arzneimit­tel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung
250 I.E., 500 I.E., 1.000 I.E., 2.000 I.E. Pul­ver in ei­ner 10-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gum­mistopfen (Butyl) und „Flip-off“-Kappe (Alu­mi­ni­um) und 4 ml Lö­sungs­mit­tel in ei­ner Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit ei­nem Verschlussstopfen für den Kolben (Butyl), ei­ner Spritzenkappe (Butyl) und ei­nem ste­rilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmit­tel zur Rekonstitution, ein ste­ri­les Infusionsset, Al­ko­holtupfer, ein Heftpflaster und eine Mullkompresse.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
250 I.E., 500 I.E., 1.000 I.E., 2.000 I.E. oder 3.000 I.E. lyo­phi­li­siertes Pul­ver in der oberen Kammer und 4 ml Lö­sungs­mit­tel in der unteren Kammer der Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Kolben und Verschluss aus Butylgummi, ein Spritzenkolben zum Zusammensetzen, eine belüftete ste­rile Spritzenkappe aus Polypropylen, ein ste­ri­les Infusionsset, Al­ko­holtupfer, ein Heftpflaster und eine Mullkompresse.

Abgepackt als Einzelpackung

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung
Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyo­phi­li­sierten Produktpulver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung muss unter Verwendung des ste­rilen Adapters als Hilfsmit­tel zur Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lö­sungs­mit­tel (Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) aus der Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche sollte leicht geschwenkt werden, bis sich das Pul­ver vollständig aufgelöst hat. Bitte beachten Sie auch in der Pa­ckungs­bei­lage Abschnitt 3 mit wei­te­ren Informationen zur Rekonstitution und Ver­ab­rei­chung.

Nach dem Auflösen ist die Lö­sung wieder in die Fertigspritze aufzuziehen. Die Lö­sung wird klar oder et­was schillernd und farblos sein. Wenn Schwebepartikel sichtbar sind oder bei Verfärbung ist die Lö­sung zu verwerfen.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Das lyo­phi­li­sierte Pul­ver in der oberen Kammer der Fertigspritze muss mit dem Lö­sungs­mit­tel (Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) in der unteren Kammer der Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Fertigspritze sollte leicht geschwenkt werden, bis sich das Pul­ver vollständig aufgelöst hat. Bitte beachten Sie auch in der Pa­ckungs­bei­lage Abschnitt 3 mit wei­te­ren Informationen zur Rekonstitution und Ver­ab­rei­chung.

Die Lö­sung wird nach der Rekonstitution klar oder et­was schillernd und farblos sein. Wenn Schwebepartikel sichtbar sind oder bei ei­ner Verfärbung, ist die Lö­sung zu verwerfen.

Nach dem Auflösen enthält das Produkt Poly­sor­bat 80, das bekanntermaßen die Ex­traktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) erhöht. Dies muss bei der Zu­be­reitung und Anwendung des Produkts, einschließlich der Aufbewahrungszeit, die in ei­nem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen in Abschnitt 6.3 genau befolgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.