Enbrel® 10 mg für Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Be­handlung der Poly­ar­thri­tis (Rheumafak­tor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine Me­tho­tre­xat-Be­handlung angesprochen haben oder eine Me­tho­tre­xat-Be­handlung nicht vertragen.

Be­handlung der Psoriasis-Ar­thri­tis (Ar­thri­tis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Me­tho­tre­xat-Be­handlung angesprochen haben oder eine Me­tho­tre­xat-Be­handlung nicht vertragen.

Be­handlung der Enthesitis-assoziierten Ar­thri­tis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Be­handlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Die Be­handlung mit Enbrel sollte von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis oder der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen verfügt. Enbrel-Patienten sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

Dosierung

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Le­berfunktionsstörung
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die 10 mg-Darreichungsform ist für Kinder und Jugendliche gedacht, denen eine Dosis von 10 mg oder weni­ger verschrieben wurde. Jede Enbrel 10-mg-Durchstechflasche sollte nur einmalig und bei ei­nem einzelnen Patienten an­ge­wendet werden. Der Rest in der Durchstechflasche sollte entsorgt werden.

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis
Die empfohlene Dosis beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 25 mg pro Dosis), verabreicht als eine zweimal wöchentliche subkutane In­jektion mit ei­nem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-In­jektionen oder einmal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Be­handlung ansprechen, sollte eine Beendigung der Be­handlung erwogen werden.

Es wurden keine formalen klinischen Studien an Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren durchgeführt. In begrenztem Umfang vorliegende Sicherheitsdaten aus ei­nem Patientenregister legen jedoch nahe, dass bei ei­ner wöchentlichen subkutanen Dosis von 0,8 mg/kg das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren demjenigen bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Jahren und älter ähnlich ist (siehe Abschnitt 5.1).

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 2 Jahren in der Indikation juvenile idiopathische Ar­thri­tis keine geeignete Anwendung von Enbrel.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)
Die empfohlene Dosis beträgt einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Be­handlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Be­hand­lungs­dauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) betragen.

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 6 Jahren in der Indikation Plaque-Psoriasis keine geeignete Anwendung von Enbrel.

Art der Anwendung

Enbrel wird als subkutane In­jektion verabreicht. Enbrel Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung muss vor der Anwendung in 1 ml Lö­sungs­mit­tel aufgelöst werden (siehe Abschnitt 6.6).

Eine umfassende Anleitung zur Zu­be­reitung und Anwendung der gebrauchsfertigen Enbrel-Lö­sung in der Durchstechflasche wird in der Pa­ckungs­bei­lage, Abschnitt 7 „Gebrauchsanweisung“ gegeben. Detaillierte Anweisungen bezüglich ei­ner versehentlichen Dosierung oder Abweichungen vom Dosierungsschema, einschließlich versäumter Dosen, finden sich in Abschnitt 3 der Pa­ckungs­bei­lage.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Sepsis oder Risiko ei­ner Sepsis.

Eine Be­handlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig in der Patientenakte dokumentiert (oder eingetragen) werden.

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach ei­ner Be­handlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Eta­ner­cept mit ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stunden) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tu­berkulose und opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilz­in­fek­tio­nen, Listeriose und Legionellose be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionen wurden durch Bak­te­rien, Mykobakterien, Pilze, Vi­ren und Parasiten (einschließlich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu ei­ner Verzögerung ei­ner geeigneten Be­handlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z. B. Exposition ge­genüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Enbrel-Be­handlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig be­ob­ach­tet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Enbrel bei Patienten mit chronischen Infektionen wurden nicht untersucht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die Anwendung von Enbrel bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte oder mit Begleiterkrankungen, die Infektionen begünstigen kön­nen, wie z. B. fortgeschrittener oder schlecht ein­ge­stel­lter Diabetes, in Betracht ziehen.

Tu­berkulose

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tu­berkulose einschließlich Miliartuberkulose und extrapulmonaler Tu­berkulose be­ob­ach­tet.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive („latente“) Tu­berkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese bezüglich ei­ner Tu­berkulosevorerkrankung des Patienten oder möglichen früheren Tu­berkulosekontakten sowie bezüglich ei­ner früheren bzw. derzeitigen Be­handlung mit Immunsuppressiva einschließen. Bei allen Patienten sollten ent­sprechende Voruntersuchungen, wie Tu­berkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, durchgeführt werden (nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Tests im Patientenpass zu dokumentieren. Ve­rordnende Ärzte sollen die Risiken falsch-negativer Ergebnisse der Tu­berkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tu­berkulose diagnostiziert, darf eine Enbrel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive („latente“) Tu­berkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tu­berkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Enbrel ent­sprechend nationalen Empfehlungen durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach ei­ner Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tu­berkulose hinweisen (z. B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/ Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung

Eine Reaktivierung der He­pa­ti­tis‑B‑Er­krankung wurde bei Patienten berichtet, die zuvor mit dem He­pa­ti­tis‑B‑Vi­rus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF‑Antagonisten, einschließlich Enbrel, erhielten. Hierunter waren auch Berichte über eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung bei Patienten, die Anti‑HBc-positiv, aber HBsAg-negativ waren. Vor Einleiten ei­ner Enbrel-Therapie sollten die Patienten auf eine HBV‑Infektion getestet werden. Für Patienten, bei denen der HBV-Test positiv ausfällt, wird die Vorstellung bei ei­nem Arzt empfohlen, der über Er­fahrung in der Be­handlung von He­pa­ti­tis B verfügt. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei Patienten an­ge­wendet wird, die bereits eine HBV-Infektion hatten. In diesem Fall sollten die Patienten während der gesamten Therapie und noch mehrere Wochen nach deren Beendigung auf Krankheitszeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV‑Infektion hin überwacht werden. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Be­handlung von HBV-Infizierten mit antiviraler Therapie und gleichzeitiger Therapie mit TNF-Antagonisten vor. Wenn bei ei­nem Patienten eine HBV-Infektion auftritt, sollte Enbrel abgesetzt werden und es sollte eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter un­ter­stüt­zen­der Be­handlung eingeleitet werden.

Verschlechterung ei­ner He­pa­ti­tis C

Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde von ei­ner He­pa­ti­tis-C-Verschlechterung berichtet. Bei Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis C in der Anamnese muss Enbrel mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Gleichzeitige Be­handlung mit Ana­kin­ra

Die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Ana­kin­ra wurde im Vergleich zu ei­ner Be­handlung mit Enbrel allein mit ei­nem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neu­tro­pe­nie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Ana­kin­ra nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gleichzeitige Be­handlung mit Aba­ta­cept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Aba­ta­cept und Enbrel zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Allergische Reaktionen

Unter der Anwendung von Enbrel wurden häufig allergische Reaktionen be­ob­ach­tet. Die allergischen Reaktionen schlossen Angioödem und Urtikaria ein; außerdem traten schwerwiegende Reaktionen auf. Bei Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder ana­phy­laktischen Reaktionen sollte die Enbrel-Be­handlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die Kaut­schukkappe (Verschluss) der Spritze mit dem Verdünnungsmit­tel enthält Latex (Trockenkautschuk), der Über­emp­find­lich­keitsreaktionen verursachen kann, wenn Enbrel von Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Über­emp­find­lich­keit gehandhabt oder bei diesen an­ge­wendet wird.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, die Wirtsabwehr von Infektionen und malignen Er­krankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozesse auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In ei­ner Studie mit 49 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit Enbrel behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergischer Spätreaktionen, eine Verminderung der Im­mun­glo­bu­lin­spie­gel oder eine Größenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt.

2 Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis entwickelten eine Varizelleninfektion und die Krankheitszeichen und Symptome ei­ner aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit ei­ner signifikanten Varizella-Vi­ren-Exposition sollten die Enbrel-Be­handlung vorübergehend unterbrechen und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zos­ter-Im­mun­glo­bu­lin erwogen werden.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression wurden nicht untersucht.

Maligne und lymphoproliferative Er­krankungen

Solide Tumoren und hämatopoetische maligne Er­krankungen (außer Hautkrebs)
In der Zeit nach Markteinführung wurden Berichte über verschiedene maligne Er­krankungen (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen be­ob­ach­tet. Allerdings war das Auftreten selten, und das Follow-up von Placebo-Patienten war kürzer als das von Patienten mit ei­ner TNF-Antagonisten-Therapie. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten gemeldet, die mit TNF-Antagonisten behandelt worden waren. Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis und langjährig be­ste­hen­der hochaktiver entzündlicher Er­krankung ist das Grundrisiko für Lymphome und Leukämie erhöht, wodurch die Risikoeinschätzung erschwert wird.

Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie oder anderen hämatopoetischen malignen Er­krankungen oder so­liden Tumoren bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit ei­ner malignen Er­krankung in der Anamnese eine Therapie mit TNF-Antagonisten in Erwägung gezogen wird. Ebenso ist eine Weiterbehandlung bei Patienten, die eine maligne Er­krankung entwickeln, mit Vorsicht abzuwägen.

Nach Markteinführung wurden bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu ei­nem Alter von 22 Jahren), die mit TNF-Antagonisten (Initiierung der Therapie ≤ 18 Jahre), einschließlich Enbrel, behandelt wurden, maligne Er­krankungen gemeldet, davon einige mit töd­li­chem Ausgang. Etwa die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die übrigen Fälle repräsentierten ein Spektrum an un­ter­schied­lichen malignen Er­krankungen und schlossen seltene maligne Er­krankungen, die üblicherweise mit ei­ner Immunsuppression einhergehen, ein. Ein Risiko für die Entwicklung von malignen Er­krankungen bei mit TNF-Antagonisten behandelten Kindern und Jugendlichen kann nicht ausgeschlossen werden.

Hautkrebs
Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Enbrel, behandelt wurden, wurde über Melanome und nicht melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde seit Markteinführung sehr selten über Fälle von Merkelzellkarzinomen berichtet. Für alle Patienten, insbesondere für diejenigen mit ei­nem Risikofak­tor für Hautkrebs, werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien ergab mehr Fälle von NMSC bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten – insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten vorhanden. In ei­ner doppelblinden, placebokontrollierten ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie erhielten 184 erwachsene Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis in Woche 4 zusätzlich einen multivalenten Pneu­mo­kok­ken­poly­sac­cha­rid-Impfstoff. In dieser Studie waren die meisten der Psoriasis-Ar­thri­tis-Patienten, die Enbrel erhielten, in der Lage, eine effektive B-Zell-Im­mun­ant­wort auf den Pneu­mo­kok­ken­poly­sac­cha­rid-Impfstoff aufzubauen. Allerdings waren die Titer in der Summe geringgradig nied­ri­ger. Einige Patienten wiesen im Vergleich zu den Patienten, die kein Enbrel erhalten hatten, einen doppelt so hohen Titeranstieg auf. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt.

Autoantikörperbildung

Die Be­handlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen über aplas­ti­sche An­ämie berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte Enbrel mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusammensetzung) in der Anamnese. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt aufsuchen sollten, wenn beim Patienten während der Enbrel-Therapie Krankheitszeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blut­er­güsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschließlich des Differenzialblutbilds; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, ist Enbrel abzusetzen.

Neurologische Er­krankungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Er­krankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem gab es selten Berichte über periphere demyelinisierende Polyneu­ropathien (einschließlich Guillain-Barré-Syn­drom, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneu­ropathie, demyelinisierende Polyneu­ropathie und multifokale mo­to­ri­sche Neu­ropathie). Obwohl keine klinischen Studien mit Enbrel an Patienten mit multipler Sklerose durchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mit multipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der oder kürzlich neu aufgetretener Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Entmarkungskrankheit be­steht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschließlich ei­ner neurologischen Untersuchung, an­ge­wendet werden.

Kombinationsbehandlung

In ei­ner 2-jährigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ergaben sich bei der Kombination von Enbrel und Me­tho­tre­xat keine unerwarteten Befunde zur Sicherheit. Das Sicherheitsprofil von Enbrel, verabreicht in Kombination mit Me­tho­tre­xat, ähnelte den Profilen in Studien, in denen Enbrel und Me­tho­tre­xat als Mo­notherapie verabreicht worden waren. Langzeitstudien zur Bewertung der Sicherheit der Kombinationstherapie dauern an. Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe mit anderen antirheumatischen Ba­sistherapeutika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD).

Die Anwendung von Enbrel in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder der Lichttherapie zur Be­handlung von Psoriasis ist nicht untersucht worden.

Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion nicht erforderlich; die klinische Er­fahrung mit diesen Patienten ist begrenzt.

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) mit Vorsicht anwenden. Nach Markteinführung gab es Berichte über eine Verschlechterung ei­ner CHF bei mit Enbrel behandelten Patienten mit und ohne nachweisbare prä­dis­po­nierende Faktoren. Es gab außerdem selten (< 0,1 %) Berichte von neu auftretender CHF, einschließlich CHF bei Patienten ohne bekannte bereits be­ste­hende Herz-Kreislauf-Er­krankung. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre. Zwei groß angelegte klinische Studien zur Anwendung von Enbrel bei der Be­handlung der CHF wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirk­samkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten ei­ner dieser Studien auf eine mögliche Verschlechterung der CHF bei mit Enbrel behandelten Patienten hin.

Al­ko­holhepatitis

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Phase-II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Enbrel oder Placebo zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren Al­ko­holhepatitis erhielten, war Enbrel nicht wirksam und die Mortalitätsrate nach 6 Monaten war bei mit Enbrel behandelten Patienten signifikant höher. Daher darf Enbrel nicht bei Patienten zur Be­handlung ei­ner Al­ko­holhepatitis an­ge­wendet werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mit­tel­schwe­rer bis schwerer Al­ko­holhepatitis leiden.

Wegener-Granulomatose

Die Ergebnisse ei­ner placebokontrollierten klinischen Studie mit 89 erwachsenen Patienten, die zusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (einschließlich Cy­clo­phos­pha­mid oder Me­tho­tre­xat und Glukokortikoiden) für die mediane Dauer von 25 Monaten mit Enbrel behandelt wurden, zeigten nicht, dass Enbrel eine wirksame Be­handlungsoption der Wegener-Granulomatose ist. Die Inzidenz verschiedener maligner Er­krankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit Enbrel behandelten Patienten signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Enbrel wird zur Be­handlung der Wegener-Granulomatose nicht empfohlen.

Hypo­gly­kä­mie bei Patienten unter gleichzeitiger Diabetesbehandlung

Nach Einleitung ei­ner Enbrel-Therapie bei Patienten unter gleichzeitiger medikamentöser Diabetesbehandlung wurden Fälle von Hypo­gly­kä­mie berichtet, die bei einigen dieser Patienten die Reduktion der Anti-Diabetes-Me­di­kation erforderlich machten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
In den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und zum Morbus Bechterew wurde bei Enbrel-Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten insgesamt kein Unterschied hinsichtlich unerwünschter Er­eignisse, schwerwiegender unerwünschter Er­eignisse und schwerwiegender Infektionen be­ob­ach­tet. Trotzdem ist Vorsicht bei der Be­handlung älterer Patienten geboten, und es sollte besonders auf das Auftreten von Infektionen geachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Impfungen
Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen, soweit möglich, vor Einleiten der Enbrel-Be­handlung alle nach geltenden Impf­emp­feh­lun­gen notwendigen Impfungen durchzuführen (siehe oben, „Impfungen“).

Gleichzeitige Be­handlung mit Ana­kin­ra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Ana­kin­ra und Enbrel behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Enbrel oder mit Ana­kin­ra behandelt wurden (historische Daten), eine hö­he­re Anzahl schwerwiegender Infektionen be­ob­ach­tet.

Außerdem wurde in ei­ner doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Me­tho­tre­xat als Ba­sistherapie erhielten, be­ob­ach­tet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Enbrel und Ana­kin­ra behandelt wurden, eine hö­he­re Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7 %) und Neu­tro­pe­nie auftrat als bei Patienten, die mit Enbrel allein behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zudem zeigte die Kombination von Enbrel und Ana­kin­ra keinen zusätzlichen klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Gleichzeitige Be­handlung mit Aba­ta­cept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Aba­ta­cept und Enbrel zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin

In ei­ner klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sul­fa­sala­zin-Dosen und zusätzlich Enbrel. Im Vergleich zu den nur mit Enbrel bzw. Sul­fa­sala­zin behandelten Patientengruppen kam es bei Patienten in der Kombinationsgruppe zu ei­nem statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl wei­ßer Blutkörperchen. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie eine Kombinationstherapie mit Sul­fa­sala­zin in Betracht ziehen.

Keine Wechselwirkungen

In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Enbrel und Glukokortikoiden, Salicylaten (Ausnahme Sul­fa­sala­zin), nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSARs), An­alge­ti­ka oder Me­tho­tre­xat keine Wechselwirkungen festgestellt. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.

In Studien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Me­tho­tre­xat, Di­go­xin oder War­farin be­ob­ach­tet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Enbrel-Be­handlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie die Anwendung ei­ner geeigneten Verhütungsmethode in Betracht ziehen, um das Eintreten ei­ner Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Eta­ner­cept. Die Auswirkungen von Eta­ner­cept auf den Schwangerschaftsausgang wurden in zwei Kohorten-Beobachtungsstudien untersucht. In ei­ner Anwendungsbeobachtung wurde eine hö­he­re Rate schwerer Geburtsfehler bei Schwangerschaften gefunden, in denen Eta­ner­cept während des ersten Trimesters an­ge­wendet wurde (n = 370), verglichen mit Schwangerschaften, in denen kein Eta­ner­cept oder andere TNF-Antagonisten an­ge­wendet wurden (n = 164) (adjustierte Odds Ratio 2,4, 95%-KI: 1,0–5,5). Die Arten schwerer Geburtsfehler ent­sprachen denen, die auch in der Allgemeinbevölkerung am häufigsten berichtet werden, wobei ein bestimmtes Muster von Anomalien nicht erkennbar war. Es wurde keine Änderung der Rate an spontanen Aborten, Totgeburten oder weni­ger schweren Missbildungen be­ob­ach­tet. In ei­ner anderen Register-Beobachtungsstudie in mehreren Ländern, in der das Risiko für einen ungünstigen Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit Exposition ge­genüber Eta­ner­cept in den ersten 90 Tagen der Schwangerschaft (n = 425) verglichen wurde mit Frauen mit Exposition ge­genüber nicht-biologischen Arzneimit­teln (n = 3 497), wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler gefunden (nicht bereinigte Odds Ratio [OR] = 1,22, 95%-KI: 0,79–1,90; adjustierte OR = 0,96, 95%-KI: 0,58–1,60 nach Adjustierung für Land, Er­krankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft). In dieser Studie zeigte sich auch kein erhöhtes Risiko für weni­ger schwere Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr bei Säuglingen von Müttern mit Exposition ge­genüber Eta­ner­cept in der Schwangerschaft. Enbrel sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Eta­ner­cept passiert die Plazenta und ist im Serum von Säuglingen weiblicher Patienten nachgewiesen worden, die während der Schwangerschaft mit Enbrel behandelt wurden. Die klinische Auswirkung hiervon ist nicht bekannt, jedoch kön­nen die Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben. Im Allgemeinen wird eine Gabe von Le­bend­impf­stof­fen an Säuglinge für einen Zeitraum von 16 Wochen nach der letzten Enbrel-Dosis der Mutter nicht empfohlen.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten ging Eta­ner­cept nach subkutaner Gabe in die Milch über und konnte im Serum der Jungtiere nachgewiesen werden. Begrenzte Informationen aus der publizierten Literatur deuten darauf hin, dass Eta­ner­cept in geringen Men­gen in der Muttermilch gefunden wurde. Die Anwendung von Eta­ner­cept während der Stillzeit könnte erwogen werden, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.

Obwohl die systemische Exposition bei ei­nem gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da Eta­ner­cept weitgehend im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, liegen nur begrenzte Daten zur systemischen Exposition bei gestillten Säuglingen vor. Daher kann die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. BCG) an einen gestillten Säugling, dessen Mutter Eta­ner­cept erhält, 16 Wochen nach Beendigung des Stillens (oder zu ei­nem früheren Zeitpunkt, wenn beim Säugling kein Eta­ner­cept im Serum nachweisbar ist) in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Eta­ner­cept sowie zum Einfluss von Eta­ner­cept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Enbrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis
Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis be­ob­ach­teten unerwünschten Er­eignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurden (siehe unten, Nebenwirkungen bei Erwachsenen). Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten diskutiert.

Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis im Alter von 2 bis 18 Jahren be­ob­ach­teten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bis mit­telschwer und ent­sprachen denen, die üblicherweise bei ambulant behandelten Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet werden. Schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse umfassten Varizelleninfektionen mit den Krankheitszeichen und Symptomen ei­ner aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wurden (siehe auch Abschnitt 4.4), Blinddarmentzündung, Gas­tro­en­te­ri­tis, De­pression/ Persönlichkeitsstörung, Hautgeschwür, Ösophagitis/ Gas­tri­tis, septischer Schock (hervorgerufen durch Grup­pe-A-Streptokokken), Diabetes mellitus Typ I, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

In ei­ner Studie mit Kindern mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis im Alter von 4 bis 17 Jahren entwickelten 43 von 69 Kindern (62 %) während der Enbrel-Be­handlung in den ersten 3 Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Häufigkeit und Schwere der Infektionen waren bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der offenen Folgestudie teilnahmen, ähnlich. Art und Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis waren den in klinischen Studien mit Enbrel bei Erwachsenen mit rheumatoider Ar­thri­tis be­ob­ach­teten unerwünschten Er­eignissen ähnlich, die Mehrheit davon verlief leicht. Einige unerwünschte Er­eignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, die über 3 Monate mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis häufiger festgestellt. Diese umfassten Kopf­schmerzen (19 % der Patienten, 1,7 Er­eignisse pro Patientenjahr), Übelkeit (9 %, 1,0 Er­eignis pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19 %, 0,74 Er­eignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13 %, 0,74 Er­eignisse pro Patientenjahr)

Es lagen 4 Berichte über ein Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom in klinischen Studien zu juveniler idiopathischer Ar­thri­tis vor.

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis
In ei­ner 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis be­ob­ach­tet wurden.

Erwachsene Patientengruppen

Nebenwirkungen bei Erwachsenen
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der In­jektionsstelle (wie Schmerzen, Schwellung, Juckreiz, Rötung und Blutung an der Einstichstelle), Infektionen (wie Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Blasenentzündungen und Hautinfektionen), Kopf­schmerzen, allergische Reaktionen, Entwicklung von Autoantikörpern, Juckreiz und Fieber.

Außerdem wurden für Enbrel schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie Enbrel, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann das körpereigene Abwehrsystem ge­gen Infektionen und Krebs beeinflussen. Schwerwiegende Infektionen betreffen weni­ger als 1 von 100 mit Enbrel behandelte Patienten. Die Berichte schlossen Infektionen und Sepsis mit töd­li­chem und lebensbedrohlichem Verlauf ein. Außerdem wurden verschiedene maligne Er­krankungen unter der Anwendung von Enbrel berichtet, einschließlich Brust-, Lungen-, Haut- und Lymphdrüsen(Lymphom)-krebs.

Ferner wurden schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen berichtet. Diese schließen seltene Fälle von Panzytopenie und sehr seltene Fälle von aplas­ti­scher An­ämie ein. Bei der Anwendung von Enbrel wurden selten zen­tra­le und sehr selten periphere demyelinisierende Er­eignisse be­ob­ach­tet. Es gab seltene Fälle von Lupus, Lupus-ähnlichen Zuständen und Vaskulitis.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Er­eignisse

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und ent­sprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Maligne und lymphoproliferative Er­krankungen
Bei 4 114 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Enbrel behandelt wurden, einschließlich 231 Patienten, die in der 2-jährigen wirkstoffkontrollierten Studie mit Enbrel in Kombination mit Me­tho­tre­xat behandelt wurden, traten 129 neue maligne Er­krankungen un­ter­schied­lichen Typs auf. Die in diesen klinischen Studien be­ob­ach­teten Raten und Inzidenzen waren den für die untersuchte Population zu erwartenden ähnlich. Insgesamt wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 Jahren bei 240 mit Enbrel behandelten, an Psoriasis-Ar­thri­tis erkrankten Patienten 2 maligne Er­krankungen gemeldet. In klinischen Studien, die in ei­nem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Er­krankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in ei­ner Grup­pe von 2 711 mit Enbrel behandelten Plaque-Psoriasis-Patienten 30 maligne Er­krankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Studien wurden in ei­ner Grup­pe von 7 416 an rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.

Berichte über verschiedene Malignome (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden ebenfalls in der Zeit nach Markteinführung bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Im Vergleich zu Placebo traten bei Patienten mit rheumatischen Er­krankungen, die mit Enbrel behandelt wurden, Reaktionen an der In­jektionsstelle signifikant häufiger auf (36 % vs. 9 %). Die Reaktionen an der In­jektionsstelle traten gewöhnlich innerhalb des 1. Be­handlungsmonats auf. Sie gingen nach durchschnittlich et­wa 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der In­jektionsstelle in der Enbrel-Be­handlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der In­jektionsstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten In­jektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an vorherigen In­jektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Be­handlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten et­wa 13,6 % der mit Enbrel behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Be­handlungswochen Reaktionen an der In­jektionsstelle ge­genüber 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Schwerwiegende Infektionen
In placebokontrollierten Studien wurde keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen (le­tale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Be­handlung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) be­ob­ach­tet. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,3 % der mit Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis auf. Diese Infektionen umfassten Abszess (an un­ter­schied­lichen Stellen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gas­tro­en­te­ri­tis, He­pa­ti­tis B, Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür, Mundinfektion, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Ar­thri­tis, Sinusitis, Hautinfektion, Hautgeschwür, Harn­wegs­in­fektion, Vaskulitis und Wundinfektion. In der 2-jährigen wirkstoffkontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Enbrel als Mo­notherapie, Me­tho­tre­xat als Mo­notherapie oder Enbrel in Kombination mit Me­tho­tre­xat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Be­handlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Enbrel und Me­tho­tre­xat mit ei­nem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In placebokontrollierten Studien über bis zu 24 Wochen gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patientengruppe mit Plaque-Psoriasis. Bei den mit Enbrel behandelten Patienten traten schwerwiegende Infektionen wie Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Gas­tro­en­te­ri­tis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis, Gas­tri­tis, Appendizitis, Streptokokken-Fasziitis, Myositis, septischer Schock, Divertikulitis und Abszess auf. In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis-Ar­thri­tis wurde bei 1 Patienten eine schwerwiegende Infektion (Pneumonie) berichtet.

Über schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen wurde bei der Anwendung von Enbrel berichtet; bei den berichteten Krankheitserregern handelt es sich um Bak­te­rien, Mykobakterien (einschließlich Tu­berkulose), Vi­ren und Pilze. Davon traten einige innerhalb weni­ger Wochen nach Beginn der Enbrel-Be­handlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Ar­thri­tis noch Begleiterkrankungen vorlagen (z. B. Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe Abschnitt 4.4). Eine Be­handlung mit Enbrel kann die Mortalität bei Patienten mit be­ste­hen­der Sepsis erhöhen.

Im Zusammenhang mit Enbrel wurden opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilz­in­fek­tio­nen, parasitärer Infektionen (einschließlich Protozoeninfektionen), Vi­rus­in­fek­tio­nen (einschließlich Herpes zoster), Bak­te­rieninfektionen (einschließlich Listeria und Legionella) und Infektionen mit atypischen Mykobakterien, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15 402 mit Enbrel in klinischen Studien behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0,09 %. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Nach Markteinführung waren et­wa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilz­in­fek­tio­nen. Zu den am häufigsten gemeldeten invasiven Pilz­in­fek­tio­nen gehörten Can­di­da-, Pneumocystis-, As­per­gil­lus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilz­in­fek­tio­nen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit töd­li­chem Ausgang stammte von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilz­in­fek­tio­nen und Aspergillose (siehe Abschnitt 4.4).

Autoantikörper
Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf Autoantikörper untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥ 1:40) bei den mit Enbrel behandelten Patienten (11 %) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5 %). Ebenso wurde eine ver­mehrte Bildung von neuen positiven Doppelstrang-DNA-Antikörpern mit­tels Radioimmunoassay (15 % der mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Placebo behandelten Patienten) und Crithidia-luciliae-Assay (3 % der Enbrel-Patienten im Vergleich zu 0 % der Placebo-Patienten) festgestellt. Der An­teil der Patienten, der unter Enbrel-Be­handlung Antikardiolipin-Antikörper entwickelte, war im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten in ähnlicher Weise erhöht. Der Einfluss ei­ner Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

In seltenen Fällen wurde über Patienten, einschließlich Rheumafak­tor-positiver Patienten, berichtet, die andere Autoantikörper in Verbindung mit ei­nem Lupus-ähnlichen Syn­drom oder Haut­aus­schlägen entwickelten; dieses passte aufgrund klinischer Symptomatik und Biopsie zu ei­nem subaku­ten kutanen Lupus oder diskoiden Lupus.

Panzytopenie und aplas­ti­sche An­ämie
Seit Markteinführung traten Fälle von Panzytopenie und aplas­ti­scher An­ämie auf, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenerkrankung
In kontrollierten klinischen Studien zu Eta­ner­cept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Eta­ner­cept ohne be­glei­ten­des Me­tho­tre­xat erhielten, 0,06 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Be­handlung mit Eta­ner­cept und Me­tho­tre­xat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47 % (Häufigkeit ge­le­gentlich). Seit Markteinführung traten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich Pneumonitis und pulmonale Fibrose) auf, einige von ihnen mit töd­li­chem Verlauf.

Gleichzeitige Be­handlung mit Ana­kin­ra
In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Enbrel und Ana­kin­ra behandelt wurden, wurde eine hö­he­re Anzahl von schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet als bei Patienten, die mit Enbrel allein behandelt wurden. 2 % der Patienten (3/139) entwickelten eine Neu­tro­pe­nie (absolute Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten < 1 000/mm³). Bei ei­nem Patienten mit Neu­tro­pe­nie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), die sich nach stationärer Be­handlung wieder zurückbildete (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erhöhte Le­ber­enzyme
In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Eta­ner­cept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Le­ber­enzymen als unerwünschtem Er­eignis bei Patienten, die Eta­ner­cept ohne be­glei­ten­des Me­tho­tre­xat erhielten, 0,54 % (Häufigkeit ge­le­gentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine gleichzeitige Be­handlung mit Eta­ner­cept und Me­tho­tre­xat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Le­ber­enzymen als unerwünschtem Er­eignis 4,18 % (Häufigkeit häufig).

Autoimmunhepatitis
In kontrollierten klinischen Studien zu Eta­ner­cept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Eta­ner­cept ohne be­glei­ten­des Me­tho­tre­xat erhielten, 0,02 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Be­handlung mit Eta­ner­cept und Me­tho­tre­xat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24 % (Häufigkeit ge­le­gentlich).

Kinder und Jugendliche

Siehe oben, Zusammenfassung des Sicherheitsprofils.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien mit an rheumatoider Ar­thri­tis erkrankten Patienten wurde keine dosislimitierende Toxizität be­ob­ach­tet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein Patient mit rheumatoider Ar­thri­tis verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Enbrel subkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefak­tor-alpha (TNF-α)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AB01

Tumornekrosefak­tor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Ar­thri­tis. Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis sowie im Serum und im syno­vialen Ge­we­be von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden. Bei der Plaque-Psoriasis führt die In­fil­tra­tion durch Entzündungszellen – einschließlich T-Zel­len – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen. Eta­ner­cept ist ein kompetitiver In­hi­bi­tor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächenrezeptoren und hemmt dadurch die biologische Ak­ti­vi­tät von TNF. TNF und Lymphotoxin sind proinflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächenrezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55)- und 75-Kilodalton (p75)-Tumornekrosefak­tor-Re­zep­tor­en (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch in membrange­bun­dener und lös­li­cher Form vor. Es wird angenommen, dass die lös­li­chen TNFRs die biologische Ak­ti­vi­tät von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Ak­ti­vi­tät von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs abhängig ist. Dimere lös­li­che Re­zep­tor­en, wie Eta­ner­cept, haben eine hö­he­re Affinität zu TNF als monomere Re­zep­tor­en und sind deshalb potentere kompetitive In­hi­bi­toren der TNF-Bindung an dessen Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung ei­ner Im­mun­glo­bu­lin-Fc-Region als Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer Re­zep­tor­en zu ei­ner längeren Serumhalbwertszeit.

Wirkmechanismus

Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoider Ar­thri­tis und Morbus Bechterew sowie der Hautpathologie bei Plaque-Psoriasis wird durch proinflammatorische Moleküle hervorgerufen, die Be­stand­teil ei­nes durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht davon aus, dass der Wirkmechanismus von Eta­ner­cept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu ei­ner biologischen Inaktivität von TNF und somit zu ei­ner Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Eta­ner­cept kann auch biologische Reaktionen modulieren, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z. B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Pro­te­inasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder reguliert werden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In diesem Abschnitt werden die Daten aus drei Studien zur juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis, ei­ner Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, aus vier Studien bei Erwachsenen mit rheumatoider Ar­thri­tis und vier Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis dargestellt.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis
Die Wirk­samkeit und die Sicherheit von Enbrel wurden in ei­ner zweiphasigen Studie an 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Ar­thri­tis untersucht, deren Krankheitsbeginn sehr unterschiedlich war (Poly­ar­thri­tis, Oligoarthritis, systemischer Beginn). In die Studie wurden Patienten in ei­nem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer, polyartikulär verlaufender aktiver juveniler idiopathischer Ar­thri­tis eingeschlossen, die ge­genüber ei­ner Me­tho­tre­xat-Be­handlung entweder refraktär waren oder sie nicht vertrugen. Die Patienten erhielten weiterhin eine konstante Dosis ei­nes einzelnen nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatikums und/ oder Pred­ni­son (< 0,2 mg/kg/Tag oder eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle Patienten zweimal wöchentlich eine subkutane Gabe von 0,4 mg Enbrel/kg KG (Maximaldosis 25 mg). In Teil 2 wurden die Patienten mit ei­nem klinischen Ansprechen an Tag 90 randomisiert, um entweder für wei­te­re 4 Monate Enbrel oder Placebo zu erhalten, wobei auf Krankheitsschübe geachtet wurde. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pediatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Ein Ansprechen wird definiert als ≥ 30 %ige Verbesserung bei mindestens drei der sechs und gleichzeitig ≥ 30 % Verschlechterung bei nicht mehr als ei­nem der sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis. Die Hauptparameter umfassen die Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine Bewertung durch Arzt und Patient/ Eltern, die Beurteilung der Funktionalität und die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Ein Krankheitsschub wurde definiert als eine ≥ 30 %ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis und eine ≥ 30 %ige Verbesserung bei nicht mehr als ei­nem der Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive Gelenke.

In Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74 %) ein klinisches Ansprechen und wurden in Teil 2 der Studie aufgenommen. In Teil 2 kam es bei 6 von 25 Patienten (24 %), die weiterhin mit Enbrel behandelt wurden, zu ei­nem Krankheitsschub, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-Patienten (77 %) (p = 0,007). Von Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zu ei­nem Schub der Er­krankung ≥116 Tage für die mit Enbrel behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-Patienten. Bei den Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen an Tag 90 auftrat und die in Teil 2 der Studie eintraten, setzte sich bei einigen mit Enbrel weiterbehandelten Patienten die Verbesserung zwischen dem 3. und 7. Monat fort, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.

Bei 58 pä­di­atrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde die Be­handlung mit Enbrel bis zu 10 Jahre in ei­ner offenen Langzeitstudie zur Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

In ei­nem Patientenregister mit 594 Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, von denen 39 Kinder 2 bis 3 Jahre alt waren, wurde die Langzeitsicherheit ei­ner Enbrel-Mo­notherapie (n=103), von Enbrel plus Me­tho­tre­xat (n=294) oder ei­ner Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie (n=197) über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren bewertet. Insgesamt wurden bei Patienten, die mit Enbrel behandelt worden waren, häufiger Infektionen berichtet (3,8 vs. 2 %) im Vergleich zur Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie, und die mit der Enbrel-Anwendung im Zusammenhang stehenden Infektionen waren schwerwiegender.

In ei­ner anderen offenen einarmigen Studie (n = 127) wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (EO) (15 Patienten im Alter von 2 bis 4, 23 Patienten im Alter von 5 bis 11 und 22 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis (12 bis 17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis (12 bis 17 Jahre alt) über 12 Wochen mit ei­ner wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg Enbrel (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrzahl der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigte klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit denjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.

Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Anschlussstudie teil und wurden wei­te­re 8 Jahre lang für eine Gesamtdauer von bis zu 10 Jahren nachbe­ob­ach­tet. Am Ende der Anschlussstudie hatten 84 der 109 Patienten (77 %) die Studie abgeschlossen; 27 (25 %) nahmen aktiv Enbrel ein, 7 (6 %) hatten die Be­handlung aufgrund ei­ner geringgradigen/inaktiven Er­krankung abgebrochen, 5 (5 %) hatten nach ei­nem früheren Be­handlungsabbruch die Be­handlung mit Enbrel wieder aufgenommen und 45 (41 %) hatten Enbrel endgültig abgesetzt (blieben jedoch unter Beobachtung). 25 der 109 Patienten (23 %) brachen die Studie endgültig ab. Die in der Hauptstudie erzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen während des gesamten Follow-ups für alle Wirk­samkeitsendpunkte erhalten. Patienten mit aktiver Einnahme von Enbrel konnten je nach Einstufung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt während der Anschlussstudie einmalig an ei­ner optionalen Phase mit Absetzen und Wiederaufnahme der Be­handlung mit Enbrel teilnehmen. 30 Patienten nahmen an der Absetzphase teil. Bei 17 Patienten wurde ein Schub berichtet (definiert als Verschlechterung um ≥ 30 % bei mindestens 3 der 6 ACR-Pedi-Komponenten mit ei­ner Verbesserung von ≥ 30% bei höchstens 1 der verbleibenden 6 Komponenten und mindestens 2 aktive Gelenke). Die mediane Zeit bis zum Schub nach dem Absetzen von Enbrel betrug 190 Tage. 13 Patienten wurden erneut behandelt, und die mediane Zeit bis zur erneuten Be­handlung nach dem Absetzen betrug schätzungsweise 274 Tage. Aufgrund der geringen Anzahl von Datenpunkten sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der Hauptstudie be­ob­ach­teten überein.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis durchgeführt, um den Einfluss ei­ner kontinuierlichen Enbrel-Be­handlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Enbrel ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen ei­ner Reduktion der empfohlenen Enbrel-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
Die Wirk­samkeit von Enbrel wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3, einschließlich ≥10 % an betroffener Körperoberfläche [BSA] und ei­nem PASI von ≥12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Enbrel/kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr von den in die Enbrel-Grup­pe ran­do­mi­sier­ten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirk­samkeit (z. B. PASI 75) als von den in die Placebo-Grup­pe ran­do­mi­sier­ten Patienten.

Nach 12 Wochen der doppelblinden Be­handlungsphase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich 0,8 mg Enbrel/kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) für wei­te­re 24 Wochen. Die je­weils be­ob­ach­teten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Während ei­ner ran­do­mi­sier­ten Absetzphase entwickelten signifikant mehr Patienten, die wieder in die Placebo-Grup­pe randomisiert worden waren, ein Krankheitsrezidiv (Verlust des PASI-75-Ansprechens) als solche Patienten, die wieder in die Enbrel-Grup­pe randomisiert worden waren. Bei fortgesetzter Be­handlung blieb das Therapieansprechen für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit ei­ner einmal wöchentlichen Enbrel-Dosis von 0,8 mg/kg (bis zu 50 mg) wurde in ei­ner offenen Verlängerungsstudie an 181 pä­di­atrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren im Anschluss an die oben genannte 48-Wochen-Studie untersucht. Die Langzeiterfahrungen mit Enbrel waren im Allgemeinen mit den ursprünglichen aus der 48-Wochen-Studie vergleichbar und ergaben keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Erwachsene Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis
Die Wirk­samkeit von Enbrel wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. In diese Studie wurden 234 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Ar­thri­tis, bei denen die Therapie mit mindestens ei­nem, aber höchstens vier Ba­sistherapeutika (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) versagt hatte, eingeschlossen. Dosen von 10 bzw. 25 mg Enbrel oder Placebo wurden über eine Dauer von 6 aufeinanderfolgenden Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser kontrollierten Studie wurden als prozentuale Verbesserung der rheumatoiden Ar­thri­tis unter Verwendung der Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) ausgedrückt.

Nach 3 und 6 Monaten waren die Raten des ACR-20- und ACR-50-Ansprechens bei den mit Enbrel behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Enbrel 62 % und 59 %, Placebo 23 % und 11 % je­weils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Enbrel 41 % und 40 %, Placebo 8 % und 5 % je­weils nach 3 und 6 Monaten; p < 0,01 Enbrel ge­genüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für Raten des ACR-20- als auch des ACR-50-Ansprechens).

Etwa 15 % der mit Enbrel behandelten Patienten erzielten ein ACR-70-Ansprechen in Monat 3 bzw. Monat 6, verglichen mit weni­ger als 5 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe. Die mit Enbrel behandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Therapie an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu ei­nem klinischen Ansprechen. Es wurde be­ob­ach­tet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Enbrel war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderer nicht in den ACR-Kriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Ar­thri­tis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo. Ein Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitsstatus (Health Assessment Questionnaire, HAQ), in dem u.a. auch physische Einschränkungen, Vitalität, geistige Gesundheit, der allgemeine Gesundheitszustand sowie Einzelaspekte der mit Ar­thri­tis assoziierten Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes abgefragt werden, wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. In allen Punkten des Fragebogens wurde bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 3 und 6 Monaten eine Verbesserung festgestellt.

Nach Absetzen von Enbrel traten die Symptome ei­ner Ar­thri­tis im Allgemeinen innerhalb 1 Monats wieder auf. Die Ergebnisse aus offenen Studien zeigten, dass bei Wiederaufnahme der Enbrel-Be­handlung nach ei­ner Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die glei­chen Ansprechraten erzielt wurden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Enbrel behandelt wurden. In offenen Langzeit-Anschlussstudien zur fortgesetzten Enbrel-Be­handlung wurde bei den Patienten unter kontinuierlicher Enbrel-Be­handlung ein bis zu 10 Jahre andauerndes Ansprechen be­ob­ach­tet.

Die Wirk­samkeit von Enbrel wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten wirkstoffkontrollierten Studie mit verblindeter radiologischer Auswertung als primärem Endpunkt mit Me­tho­tre­xat verglichen. In diese Studie waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Ar­thri­tis (< 3-jährige Dauer) eingeschlossen, die zuvor nicht mit Me­tho­tre­xat behandelt worden waren. Dosen von 10 bzw. 25 mg Enbrel wurden für bis zu 24 Monate zweimal wöchentlich subkutan (s.c.) verabreicht. Die Me­tho­tre­xat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für bis zu 24 Monate beibehalten. Die mit 25 mg Enbrel erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen ent­sprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten bis zu 24 Monate an. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mit­telmäßig eingeschränkt, mit ei­nem mittleren HAQ-Score von 1,4 bis 1,5. Die Be­handlung mit 25 mg Enbrel führte nach 12 Monaten zu ei­ner erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten et­wa 44 % der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ-Score < 0,5). Dieser Erfolg hielt auch im 2. Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur radiologisch beurteilt und als Änderung des Total Sharp Score (TSS) und sei­ner Komponenten „Ausmaß der Erosionen“ und „Ausmaß der Verklei­nerung des Gelenkspalts (Joint Space Narrowing [JSN] Score)“ ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füßen wurden zu Studienbeginn und nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Enbrel durchgehend weni­ger Wirkung auf die Gelenkschäden als die 25-mg-Dosis. Enbrel 25 mg war hinsichtlich des Ausmaßes der Erosionen Me­tho­tre­xat signifikant überlegen, sowohl 12 als auch 24 Monate nach Studienbeginn. Die Unterschiede hinsichtlich TSS und JSN waren zwischen Me­tho­tre­xat und Enbrel 25 mg nicht statistisch signifikant. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind in der nachfolgenden Grafik dargestellt.

Radiologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Me­tho­tre­xat bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis von < 3‑jähriger Er­krankungsdauer

In ei­ner wei­te­ren wirkstoffkontrollierten, doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten Studie wurden die klinische Wirk­samkeit, die Sicherheit und die radiologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit Enbrel als Mo­notherapie (25 mg zweimal wöchentlich) oder Me­tho­tre­xat als Mo­notherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, mediane Dosis : 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Enbrel und Me­tho­tre­xat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Ar­thri­tis von 6-monatiger bis 20-jähriger Dauer (Median: 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weni­ger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Ba­sistherapeutikum (DMARD), außer Me­tho­tre­xat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Enbrel und Me­tho­tre­xat zeigten bedeutend besseres ACR-20-, ACR-50-, ACR-70-Ansprechen und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten in ei­ner der Mo­notherapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Enbrel und Me­tho­tre­xat ge­genüber ei­ner Mo­notherapie mit Enbrel oder Me­tho­tre­xat be­ob­ach­tet.

Nach 12 Monaten war die radiologische Progression in der Enbrel-Grup­pe signifikant geringer als in der Me­tho­tre­xat-Grup­pe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der radiologischen Progression signifikant besser war als beide Mo­notherapien (siehe unten stehende Grafik).

Radiologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Me­tho­tre­xat vs. Enbrel in Kombination mit Me­tho­tre­xat bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis von 6-monatiger bis 20-jähriger Er­krankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte: * = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel vs. Me­tho­tre­xat, † = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Me­tho­tre­xat vs. Me­tho­tre­xat und ϕ = p < 0,05 für den Vergleich von Enbrel + Me­tho­tre­xat vs. Enbrel

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Enbrel und Me­tho­tre­xat ge­genüber ei­ner Mo­notherapie mit Enbrel oder Me­tho­tre­xat be­ob­ach­tet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile ei­ner Mo­notherapie mit Enbrel im Vergleich zu ei­ner Mo­notherapie mit Me­tho­tre­xat be­ob­ach­tet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendei­nem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progression (TSS‑Änderung < 0,5) nach 24 Monaten in den mit Enbrel in Kombination mit Me­tho­tre­xat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Enbrel oder nur mit Me­tho­tre­xat behandelt wurden (62 %, 50 % bzw. 36 %; p < 0,05), größer war. Der Unterschied zwischen ei­ner Mo­notherapie mit Enbrel oder Me­tho­tre­xat war ebenfalls signifikant (p < 0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Raten der Nicht-Progression bei je­weils 78 %, 70 % bzw. 61 %.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 50 mg Enbrel (2 s.c.-In­jektionen zu je 25 mg) einmal wöchentlich wurden in ei­ner doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Ar­thri­tis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Enbrel sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Die Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofile der beiden Be­handlungsregime für Enbrel waren in der 8. Woche bezüglich des Effekts auf Krankheitszeichen und Symptome der rheumatoiden Ar­thri­tis vergleichbar. Die Daten der 16. Woche zeigten keine Vergleichbarkeit (Nicht-Unterlegenheit) der beiden Be­handlungsregime.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis
Enbrel wird zur Anwendung bei den in Abschnitt 4.1 beschriebenen Patientengruppen empfohlen. Psoriasis-Er­krankte in der Zielpopulation, die „nicht angesprochen haben“, sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI < 50 oder PGA, Patient Global Assessment, weni­ger als gut) oder eine Verschlechterung der Er­krankung während der Be­handlung. Dabei mussten die Patienten für eine aus­reichend lange Dauer und unter adäquater Dosis mit mindestens ei­ner der drei maßgeblichen verfügbaren systemischen Therapien behandelt worden sein, um ein Ansprechen beurteilen zu kön­nen.

Die Wirk­samkeit von Enbrel im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde nicht im Rahmen von Studien untersucht, die Enbrel direkt mit anderen systemischen Therapien verglei­chen. Stattdessen wurden die Wirk­samkeit und die Sicherheit von Enbrel in vier ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit in allen vier Studien war der An­teil an Patienten in jedem Be­handlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d. h. eine Verbesserung von mindestens 75 % bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit ei­ner aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥ 10 % der Körperoberfläche betroffen waren. Einhundertundzwölf (112) Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal wöchentlich eine Enbrel-Dosis von 25 mg (n = 57) oder zweimal in der Woche Placebo (n = 55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Enbrel wurde in Dosen von 25 mg einmal bzw. zweimal in der Woche oder 50 mg zweimal in der Woche für einen Zeitraum von 6 aufeinanderfolgenden Monaten verabreicht. Während der ersten 12 Wochen der Doppelblindphase erhielten die Patienten Placebo oder eine der oben genannten drei Enbrel-Dosierungen. Nach 12 Be­handlungswochen begannen die Patienten der Placebo-Grup­pe eine Be­handlung mit verblindetem Enbrel (25 mg zweimal in der Woche); Patienten der Wirkstoffgruppen setzten die Be­handlung bis Woche 24 mit der bei der Ran­do­mi­sie­rung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche Dosis von zweimal 25 mg oder 50 mg Enbrel bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offen zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel für wei­te­re 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren denen der Studien 2 und 3 ähnlich. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche Dosis von einmal 50 mg Enbrel bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offen einmal wöchentlich 50 mg Enbrel für wei­te­re 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Grup­pe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant hö­he­re PASI-75-Ansprechrate (30 %) auf als die mit Placebo behandelte Grup­pe (2 %) (p < 0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56 % der Patienten in der mit Enbrel behandelten Grup­pe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Enbrel erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24‑wöchigen Be­handlung aufrechterhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetzzeitraum, innerhalb dessen die Be­handlung bei Patienten mit ei­nem PASI-Ansprechen von mindestens 50 % in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥ 150 % des Ausgangswerts) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verlust von mindestens der Hälfte der zwischen Ausgangswert und Woche 24 erreichten Verbesserung) be­ob­ach­tet. Während des Absetzzeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Er­krankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse be­ob­ach­tet. Der Nutzen ei­ner erneuten Enbrel-Be­handlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Be­handlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77 %), die ursprünglich in die Grup­pe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Enbrel-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate weiterhin zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies die Grup­pe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 eine hö­he­re PASI-75-Ansprechrate (38 %) auf als die mit Placebo behandelte Grup­pe (2 %) (p < 0,0001). Bei den Patienten, die während der gesamten Studie einmal wöchentlich 50 mg erhielten, verbesserten sich die PASI-75-Ansprechraten weiter bis auf 71 % in Woche 24.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbrechung Enbrel erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kür­ze­ren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheitscharakteristika zu Beginn der Be­handlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der Einschätzung durch den Arzt und den individuellen Bedürfnissen des Patienten erfolgen.

Antikörper ge­gen Enbrel
In den Seren eini­ger mit Eta­ner­cept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren alle nicht neu­tralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint kein Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu be­stehen.

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Enbrel-Dosen behandelt wurden, lag die kumulative Rate der Anti-Eta­ner­cept Antikörper bei ungefähr 6 % bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, 7,5 % bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis, 2 % bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7 % bei Patienten mit Psoriasis, 9,7 % bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis und 4,8 % bei Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis.

Der An­teil der Patienten, die in länger andauernden Studien (mit ei­ner Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper ge­gen Eta­ner­cept entwickelten, stieg erwartungsgemäß mit der Zeit an. Dennoch betrug, aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens, die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis und bei Patienten mit Psoriasis üblicherweise weni­ger als 7 %.

In ei­ner Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Eta­ner­cept über einen Zeitraum von 96 Wochen erhielten, wurde an jedem Auswertungszeitpunkt eine Häufigkeit von Antikörpern von bis zu et­wa 9 % be­ob­ach­tet.

Eta­ner­cept-Serumspiegel wurden mit dem enzymgekoppelten Immunadsorptionstest (ELISA) bestimmt, durch den ELISA-reaktive Abbaupro­dukte sowie die Ausgangssubstanz detektiert werden kön­nen.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Obwohl nach Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Eta­ner­cept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin be­ob­ach­tet wurde, konnten bei Patienten mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen keine erhöhten Eta­ner­cept-Kon­zen­tra­tio­nen festgestellt werden. Bei be­ste­hen­der Niereninsuffizienz sollte eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich sein.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit aku­tem Le­berversagen wurden keine erhöhten Eta­ner­cept-Kon­zen­tra­tio­nen festgestellt. Bei be­ste­hen­der Le­berinsuffizienz sollte eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis
In ei­ner Studie zur Be­handlung der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis mit polyartikulärem Verlauf wurden 69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Enbrel/kg KG über einen Zeitraum von 3 Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Se­rum­kon­zen­tra­tionsprofile ähnelten denen, die bei Erwachsenen mit rheumatoider Ar­thri­tis be­ob­ach­tet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahre alt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht nor­ma­li­siert wurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der Dosierung legt nahe, dass die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich ernied­rigt sein werden, während ältere Kinder (10 bis 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen werden, die denen der Erwachsenen ähneln.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmal wöchentlich 0,8 mg Eta­ner­cept/kg Körpergewicht (bis zu ei­ner Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serumtalspiegel von 1,6 bis 2,1 μg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Eta­ner­cept/kg Körpergewicht bis zu ei­ner Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Kon­zen­tra­tio­nen vergleichbar. Diese mittleren Kon­zen­tra­tio­nen waren denjenigen von erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis ähnlich, die zweimal wöchentlich 25 mg Eta­ner­cept erhielten.

Erwachsene

Resorption
Eta­ner­cept wird langsam von der In­jektionsstelle der subkutanen In­jektion resorbiert, wobei eine maximale Kon­zen­tra­tion ca. 48 Stunden nach Gabe ei­ner Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 76 %. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Kon­zen­tra­tio­nen nach Gabe ei­ner Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Enbrel wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) betrug 235 ± 96,6 µg·h/ml. Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Se­rum­kon­zen­tra­tionsprofils bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis: C_max: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C_min: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die par­tielle AUC betrug 297 mg·h/l vs. 316 mg·h/l (Angaben für einmal wöchentlich 50 mg Enbrel [n = 21] versus zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel [n = 16]). In ei­ner offenen, zweiarmigen Einmaldosis- und Cross-over-Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe ei­ner einmaligen In­jektion von 50 mg Eta­ner­cept pro ml bioäquivalent zu zwei simultanen In­jektionen mit je 25 mg Eta­ner­cept pro ml war.

In ei­ner Analyse der Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug die Eta­ner­cept-AUC im Steady State 466 µg·h/ml für die einmal wöchentliche Gabe von 50 mg Enbrel (n = 154) bzw. 474 µg·h/ml für die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg Enbrel (n = 148).

Verteilung
Die Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve von Eta­ner­cept verläuft biexponentiell. Für Eta­ner­cept beträgt das zen­tra­le Verteilungsvolumen 7,6 l, woge­gen das Verteilungsvolumen unter Steady State‑Bedingungen bei 10,4 l liegt.

Elimination
Eta­ner­cept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei et­wa 70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Werts von 0,11 l/h. Ferner sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enbrel bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis ähnlich.

Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht be­ob­ach­tet.

Linearität
Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosisbereichs keine Sättigung der Clearance festgestellt.

In Studien zur Toxikologie von Enbrel wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielor­gantoxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse ei­ner Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Studien wird Enbrel für nicht mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neu­tralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Enbrel keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2 000 mg Enbrel/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1 000 mg Enbrel/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen von Dosen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die über 27‑fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielor­gantoxizität durch Enbrel bei Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Pul­ver

Man­ni­tol (E 421)
Sucro­se
Tro­me­ta­mol

Lö­sungs­mit­tel

Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung wurde für 6 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

Enbrel kann für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 4 Wochen bei Temperaturen bis maximal 25 °C aufbewahrt werden. Danach darf es nicht wieder gekühlt werden. Enbrel muss vernichtet werden, wenn es nicht innerhalb von 4 Wochen nach Entnahme aus der Kühlung verwendet wird.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Klarglas-Durchstechflasche (2 ml, Glastyp I) mit Gum­mistopfen, Alu­mi­ni­umversiegelung und Kunststoff-Klappverschluss. Enbrel wird mit Fertigspritzen zur Verfügung gestellt, die Was­ser für In­jektionszwe­cke enthalten. Die Spritzen be­stehen aus Typ-I-Glas. Die Spritzenkappe enthält Trockenkautschuk (Latex, siehe Abschnitt 4.4). Ein Umkarton enthält 4 Durchstechflaschen mit Enbrel, 4 Fertigspritzen mit Was­ser für In­jektionszwe­cke, 4 Kanülen, 4 Adapter für die Durchstechflaschen und 8 Al­ko­holtupfer.

Hinweise zur Anwendung und Handhabung

Enbrel wird vor der Anwendung in 1 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke aufgelöst und subkutan injiziert. Die Lö­sung muss klar und farblos bis blassgelb oder blassbraun, ohne Klumpen, Flocken oder Partikel sein. In der Durchstechflasche kann et­was wei­ßer Schaum zurückbleiben – dies ist normal. Enbrel darf nicht verwendet werden, wenn sich das gesamte Pul­ver in der Durchstechflasche nicht innerhalb von 10 Minuten aufgelöst hat. In diesem Fall beginnen Sie noch einmal mit ei­ner anderen Durchstechflasche.

Eine umfassende Anleitung zur Zu­be­reitung und Anwendung der gebrauchsfertigen Enbrel-Lö­sung in der Durchstechflasche wird in der Pa­ckungs­bei­lage, Abschnitt 7 „Gebrauchsanweisung“ gegeben.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.