Methotrexat Lederle Tabletten 2,5 mg, 10 mg

Me­tho­tre­xat in nied­ri­ger Dosierung (Einzeldosis < 100 mg/m² Körperoberfläche [KOF]) ist angezeigt bei folgenden onkologischen Er­krankungen:

• Maligne Tro­pho­blast­tu­mo­ren

• Akute lymphatische Leukämien (ALL)
  im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in Kombination mit anderen zytos­tatischen Arzneimit­teln zur remissionserhaltenden Therapie

Dosierung

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Me­tho­tre­xat “Lederle“ Ta­blet­ten (Me­tho­tre­xat)

Me­tho­tre­xat zur Therapie von onkologischen Er­krankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden.

Eine fehlerhafte Dosierung von Me­tho­tre­xat “Lederle“ Ta­blet­ten (Me­tho­tre­xat) kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen und sogar zum Tod führen.

Das me­di­zinische Personal und die Patienten sind ent­sprechend zu unterweisen.

Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels sehr aufmerksam durch.

Die Ap­pli­kations- und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Me­tho­tre­xat in den ver­schie­de­nen Anwendungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Er­krankung als wirksam erwiesen haben. Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur zu entnehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird.

Maligne Tro­pho­blast­tu­mo­ren

15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) Tag 1 bis 5, Wiederholung nach 3 Wochen.

Akute lymphatische Leukämien

Me­tho­tre­xat in nied­ri­ger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter an­ge­wendet (z. B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL, „GMALL“).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Me­tho­tre­xat.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Me­tho­tre­xat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Tabelle 1: Dosis­an­pas­sung für Me­tho­tre­xatdosen < 100 mg/m² bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (nied­rig dosiertes Me­tho­tre­xat)

Ältere Patienten

Die klinische Pharmakologie von Me­tho­tre­xat ist bei Patienten in höherem Lebensalter nicht vollständig untersucht. Ältere Patienten sollten unter der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Da aufgrund des höheren Alters die Le­ber- und Nierenfunktionsleistungen vermindert und die körpereigenen Folatreserven re­du­ziert sein können, sollten hier relativ nied­rige Dosierungen von Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) werden teil­weise mo­di­fi­zierte Therapieprotokolle z. B. zur Be­handlung der ALL an­ge­wendet.

Kinder und Jugendliche

Bei der Anwendung von Me­tho­tre­xat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und nach den ent­sprechenden Therapieprotokollen vorzugehen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten sind unzerkaut mit reichlich Was­ser vorzugsweise am Abend und möglichst nicht zu den Mahlzeiten einzunehmen.
Es stehen auch Me­tho­tre­xat-Darreichungsformen für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Anwendung zur Verfügung.

Me­tho­tre­xat “Lederle“ darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• schweren und/ oder be­ste­henden aktiven Infektionen

• Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm-Trakts

• schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin-Clearance geringer als 30 ml/min) für nied­rig dosierte Me­tho­tre­xat Therapie (< 100 mg/m²) (siehe Abschnitt 4.2)

• ausgeprägten Le­berfunktionseinschränkungen

• Funk­tions­störungen des hämatopoetischen Systems (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie)

• Immundefizienz

• erhöhtem Al­ko­holkonsum

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Die Be­handlung sollte von ei­nem in der Tumortherapie erfahrenen Arzt mit aus­rei­chen­der Er­fahrung in der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat durchgeführt werden.

Toxizität

Während ei­ner Be­handlung mit Me­tho­tre­xat müssen die Patienten wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein kön­nen) engmaschig be­ob­ach­tet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden kön­nen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmit­telbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmä­ßi­ger Labortests) zu unterrichten.

Das Absetzen von Me­tho­tre­xat führt nicht immer zu ei­ner vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Be­handlung mit Me­tho­tre­xat hat zur Voraussetzung, dass der Me­tho­tre­xat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Me­tho­tre­xat wird nur langsam aus pathologischen Flüs­sig­keitsansammlungen in Körperhöhlen (sog. „third space“), wie Aszites oder Pleuraergüsse, ausgeschieden, was zu ei­ner verlängerten Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit und unerwarteter Toxizität führt. Diese Flüs­sig­keitsansammlungen sind vor ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen.

Gastroin­tes­ti­nale Er­krankungen

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitis oder Di­ar­rhö­en, Hä­ma­te­me­sis, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl ist die Therapie zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten kön­nen.

Blut- und Lymphsystem

Me­tho­tre­xat kann die Hämatopoese unterdrücken und dadurch An­ämie, aplas­ti­sche An­ämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie und/ oder Throm­bo­zyto­pe­nie hervorrufen. Erste Anzeichen für diese le­bens­be­droh­li­ch­en Kom­plikationen kön­nen sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.
Bei der Be­handlung neoplastischer Er­krankungen sollte die Me­tho­tre­xat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko ei­ner schweren Myelosuppression überwiegt.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre An­ämien berichtet.

Beim Zustand nach Be­handlung mit Arzneimit­teln mit kumulativer Myelotoxizität sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Emp­find­lichkeit des Knochenmarks ge­genüber ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben.
Bei länger dauernder Therapie mit Me­tho­tre­xat sind ggf. Knochenmarkbiopsien durchzuführen.

Bei der aku­ten lymphatischen Leukämie kann Me­tho­tre­xat einen Schmerz im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zel­len).

Le­berfunktion

Wegen sei­ner potenziell hepatotoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Me­tho­tre­xat-Therapie keine zusätzlichen hepatotoxischen oder potenziell hepatotoxischen Arzneimit­tel einzunehmen und auf Al­ko­hol zu verzichten bzw. den Al­ko­holkonsum deutlich einzuschränken.

Me­tho­tre­xat kann aku­te He­pa­ti­tis und chronische, möglicherweise tödliche Le­bertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen En­zy­me werden häufig be­ob­ach­tet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Le­bererkrankung.

Me­tho­tre­xat verursachte die Reaktivierung ei­ner He­pa­ti­tis-B-Infektion oder Verschlechterung von He­pa­ti­tis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Me­tho­tre­xat auf. Um eine vorbe­ste­hende Le­bererkrankung bei Patienten mit früheren He­pa­ti­tis-B- oder -C-Infektionen beurteilen zu kön­nen, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Me­tho­tre­xat-Be­handlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Auch bei Vorliegen anderer inaktiver, chronischer Infektionen wie z. B. Herpes zoster oder Tu­berkulose ist besondere Vorsicht aufgrund ei­ner möglichen Aktivierung geboten.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Me­tho­tre­xat-Therapie vereinzelt eine Le­berzirrhose ohne intermittierenden Transaminasenanstieg entwickelte.

Nierenfunktion

Da Me­tho­tre­xat haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden wird, werden bei ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion erhöhte, länger anhaltende Se­rum­kon­zen­tra­tionen erwartet, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kön­nen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. ältere Patienten) sollte aufgrund ei­ner bei diesen Patienten verzögerten Me­tho­tre­xat-Elimination die Me­tho­tre­xat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und nied­ri­ger Dosierung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Risikofak­toren wie z. B. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen einschließlich leichter Nierenbeeinträchtigungen vorliegen, ist die gemeinsame Ver­ab­rei­chung mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika nicht empfohlen.

Unter ei­ner Therapie mit Me­tho­tre­xat kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung mit ei­nem Anstieg bestimmter Laborwerte (Krea­tinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum) entwickeln und ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen mit Oligurie/ Anurie zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Me­tho­tre­xat und sei­ner Metaboliten in den renalen Tubuli bedingt.

Zustände, die zur De­hy­dra­ta­tion führen, wie Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, kön­nen die Toxizität von Me­tho­tre­xat aufgrund erhöhter Wirk­stoff­spie­gel steigern. In diesen Fällen sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Me­tho­tre­xat bis zum Sistieren der Symptome erwogen werden.

Nervensystem

Chronische Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie trat auch bei Patienten auf, die ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung eine wiederholte Me­tho­tre­xat-Hochdosistherapie mit Cal­cium­fo­li­nat-Rescue erhielten. Es liegen Berichte vor über das Auftreten von Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie bei Patienten, die Me­tho­tre­xat p.o. erhielten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Bei Patienten, die Me­tho­tre­xat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.

Lungenfunktion

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.

Pulmonale Kom­plikationen, Pleuraerguss, Alveolitis oder Pneumonitis mit Symptomen wie tro­ckener Reizhusten, Fieber, allgemei­nes Krankheitsgefühl, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypox­ämie und Infiltraten im Thorax-Röntgenbild oder eine während der Me­tho­tre­xat-Therapie auftretende unspezifische Pneumonie kön­nen Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem töd­li­chem Ausgang sein. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Kom­plikationen ist die Be­handlung mit Me­tho­tre­xat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung, u. a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Me­tho­tre­xat induzierte Lungenerkrankungen kön­nen zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Me­tho­tre­xat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Er­eignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung be­steht, um die Di­a­gno­se zu bestätigen.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Über das Auftreten schwerer, ge­le­gentlich tödlich verlaufener Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Me­tho­tre­xat-Anwendung wurde berichtet.

Photosensitivität: Bei einigen Personen, die Me­tho­tre­xat einnehmen, wurde eine Photosensitivität be­ob­ach­tet, die sich durch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Exposition ge­genüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nicht me­di­zinisch indiziert ist. Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensivem Sonnenlicht zu schützen.

Psoriatische Läsionen kön­nen sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Me­tho­tre­xat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand kön­nen bei Anwendung von Me­tho­tre­xat wieder auftreten (sog. „Recall“-Reaktionen).

Immunsystem

Während der Me­tho­tre­xat-Therapie kön­nen opportunistische Infektionen einschließlich ei­ner Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen kön­nen. Wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit ei­ner Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Me­tho­tre­xat kann aufgrund sei­ner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Test­er­geb­nisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen. Während ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie durchgeführte Impfungen kön­nen wirkungslos sein. Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos sollten während ei­ner Therapie mit Me­tho­tre­xat keine Impfungen mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Neubildungen

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Me­tho­tre­xat wie andere zytos­tatische Arzneimit­tel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen kön­nen diese Kom­plikation verhindern oder mildern.

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von nied­rig dosiertem Me­tho­tre­xat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Me­tho­tre­xat zurückgebildet haben. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher zunächst die Me­tho­tre­xat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen unter ei­ner Me­tho­tre­xat-Be­handlung konnte in ei­ner neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Me­tho­tre­xat kann das Risiko für das Auftreten ei­ner Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Fol­säu­re-Supplementierung

Folatmangelzustände kön­nen die Me­tho­tre­xat-Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Fol- oder Fo­lin­säu­re kann die Toxizität von Me­tho­tre­xat (gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome, Stomatitis, Alopezie und Anstieg der Le­ber­enzyme) verringern.

Vor der Einnahme von Fol­säu­repräparaten empfiehlt sich eine Kontrolle der Vi­ta­min-B₁₂-Spiegel, da durch die Folatgabe insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahre ein Vi­ta­min-B₁₂-Mangelzustand maskiert werden kann.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild, Le­ber­enzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP), Bilirubin, Se­rum­al­bu­min, Nierenretentionsparameter (ggf. mit Krea­tinin-Clearance), He­pa­ti­tis-Serologie (A, B, C), ggf. Tu­berkulose-Ausschluss sowie Thorax-Röntgen. Lungenfunktionstests kön­nen bei Vermutung ei­ner Lungenerkrankung (z. B. interstitielle Pneumonie), insbesondere bei Vorliegen ent­sprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung, von Nutzen sein.

Regelmäßige Kontrollen des Me­tho­tre­xat-Serumspiegels sind in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem an­ge­wendeten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere während und nach ei­ner Therapie mit Me­tho­tre­xat in hoher Dosierung (siehe auch Abschnitt 4.9). Durch Anpassung der Me­tho­tre­xat-Dosis und Implementierung geeigneter Rescue-Maßnahmen kann die Toxizität und mögliche Mortalität ei­ner Me­tho­tre­xat-Be­handlung erheblich verringert werden.
Patienten, die an pleuralen Ergüssen, Aszites, Verschluss im Gastroin­tes­ti­naltrakt, vorangegangener Cis­pla­tin-Therapie, Dehydrierung, ernied­rigtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Me­tho­tre­xat-Spiegel zu entwickeln, und müssen besonders streng überwacht werden. Einige Patienten kön­nen auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Me­tho­tre­xat-Ausscheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Me­tho­tre­xat-Toxizität irreversibel sein kann.

Während der Therapie mit Me­tho­tre­xat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) erfolgen.
Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn ei­ner Kombinationstherapie unter Einschluss von Me­tho­tre­xat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1.000 bis 1.500/µl, Thrombozyten 50.000 bis 100.000/µl).
Der Tiefstwert der zirkulierenden Leukozyten, neu­tro­phi­len Granulozyten und Thrombozyten tritt im Allgemeinen 5 bis 13 Tage nach i.v. Anwendung von Me­tho­tre­xat auf (mit Wiederanstieg nach 14 bis 28 Tagen). Leukozyten und neutrophile Granulozyten zeigen ge­le­gentlich zwei Absenkungen, wobei die erste nach 4 bis 7 Tagen und die zweite nach 12 bis 21 Tagen auftritt, gefolgt von ei­nem Wiederanstieg.

Le­ber- und Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2‑ bis 3‑fache der Norm werden bei 13 bis 20 % der Patienten unter ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie be­ob­ach­tet. Dies ist in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Jedoch kön­nen anhaltende Anomalien der leberbezogenen En­zy­me und/ oder ein Abfall des Se­rum­al­bu­mins Anzeichen für eine schwere Le­bertoxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen En­zy­me ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit länger be­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollte Me­tho­tre­xat in jedem Fall abgesetzt werden.
Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung ei­ner morphologisch fassbaren Le­berschädigung, d.h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Le­berfibrose oder seltener auch eine Le­berzirrhose vorliegen.

Die Kontrolle von Krea­tinin, Harnstoff und Elek­tro­lyten wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Me­tho­tre­xat frühzeitig zu erkennen.

Die Nierenfunktion sollte durch Nierenfunktionstests und Urinanalysen überwacht werden. Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Me­tho­tre­xat-Therapie oder Harn­ab­fluss­störung), ist die Krea­tinin-Clearance zu bestimmen. Bei Erhöhung des Serum-Krea­tinins sollte die Dosis re­du­ziert werden. Bei Serum-Krea­tinin-Werten über 2 mg/dl und ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 30 ml/min sollte keine Therapie mit Me­tho­tre­xat erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3). Wenn die Möglichkeit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­steht oder bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. in hö­he­rem Alter) sollte die Überwachung engmaschig erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimit­tel gegeben werden, die die Ausscheidung von Me­tho­tre­xat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nicht­ste­ro­idale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen kön­nen.

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen.

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei ei­ner vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, re­du­ziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem oder hohem Alter geboten.

Häufigere Kontrolluntersuchungen kön­nen erforderlich sein zu Beginn der Be­handlung, bei Dosis­änderung oder während ei­ner Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Me­tho­tre­xat-Spiegel be­steht (z. B. De­hy­dra­ta­tion, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B. nicht­ste­ro­idale Antirheumatika).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Bei der Anwendung von Me­tho­tre­xat bei der Be­handlung von Kindern ist besondere Vorsicht geboten. Die Be­handlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Therapieprotokollen richten.

Anwendung bei älteren Patienten

Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in hö­he­rem Alter geboten. Die Patienten sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen ei­ner Toxizität untersucht werden. Siehe auch Abschnitt 4.2 unter „Ältere Patienten“.

Fertilität

Es wurde berichtet, dass Me­tho­tre­xat beim Men­schen während der Be­handlung und während ei­nes kurzen Zeitraums nach Beendigung der Be­handlung Fer­ti­li­täts­störungen, Oligospermie, Mens­tru­a­tions­stö­run­gen und Amenorrhö verursacht, indem es während des Ver­ab­rei­chungszeitraums die Spermatogenese und die Oogenese beeinträchtigt – bei Absetzen der Be­handlung scheinen diese Auswirkungen reversibel zu sein.

Teratogenität – Risiko für die Fortpflanzung
Me­tho­tre­xat führt beim Men­schen zu Embryotoxizität, Abort und fe­talen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Siehe Abschnitt 4.6 zu Ratschlägen bezüglich Empfängnisverhütung für Männer.

Hinweis zu den sonstigen Be­stand­tei­len

Me­tho­tre­xat “Lederle“ Ta­blet­ten enthalten weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.
Diese Arzneimit­tel enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Me­tho­tre­xat „Lederle“ Ta­blet­ten nicht einnehmen.

und sonstige Wechsel­wirkungen

Die Anwendung von Di­stick­stoff­mon­oxid (Lach­gas) verstärkt die Wirkung von Me­tho­tre­xat auf den Folatstoffwechsel und führt zu ei­ner erhöhten Toxizität wie ei­ner schweren unvorhersehbaren Myelosuppression und Stomatitis. Auch wenn dieser Effekt durch die Gabe von Cal­cium­fo­li­nat gemildert werden kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat und Di­stick­stoff­mon­oxid vermieden werden.
L-As­pa­ra­gi­na­se antagonisiert bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Me­tho­tre­xat die Wirkungen von Me­tho­tre­xat.

Co­les­tyra­min kann die nichtrenale Elimination von Me­tho­tre­xat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ery­thro­zy­ten­kon­zen­tra­ten und Me­tho­tre­xat ist eine besondere Überwachung des Patienten erforderlich, da eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Me­tho­tre­xat auftreten kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sul­fon­amide, Tri­me­tho­prim/ Sul­fa­meth­oxa­zol), kann zu erhöhter Me­tho­tre­xat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist daher auch bei bereits be­ste­hendem Fol­säu­remangel geboten. Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von Fo­lin­säu­re-haltigen Arzneimit­teln sowie Vi­ta­minzubereitungen, die Fol­säu­re oder ihre Derivate enthalten, die Wirk­samkeit von Me­tho­tre­xat beeinträchtigen.

Die Hepatotoxizität von Me­tho­tre­xat kann bei regelmäßigem Al­ko­holkonsum oder der Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimit­tel, z. B. Aza­thi­oprin, Le­flu­no­mid, Retinoide, Sul­fa­sala­zin, erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Arzneimit­tel einnehmen, sollten engmaschig überwacht werden. Al­ko­holkonsum sollte während der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat vermieden werden.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Me­ta­mi­zol und Me­tho­tre­xat kann die hämatotoxische Wirkung von Me­tho­tre­xat insbesondere bei älteren Patienten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung zu vermeiden.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de führten bei Patienten mit Herpes zoster oder postherpetischen Neuralgien und gleichzeitiger Anwendung von Me­tho­tre­xat in Einzelfällen zu disseminiertem Herpes zoster.

Die kombinierte Anwendung von Me­tho­tre­xat mit Le­flu­no­mid kann das Risiko ei­ner Panzytopenie erhöhen.

Me­tho­tre­xat führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Mer­cap­to­pu­rinen. Die Kombination von beiden kann deshalb eine Dosis­an­pas­sung erfordern.

Im Tierversuch führten nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika (NSAIDs) einschließlich Sa­li­cyl­säu­re zu ei­ner Reduzierung der tubulären Se­kre­tion von Me­tho­tre­xat und damit zu ei­ner Erhöhung sei­ner Toxizität aufgrund erhöhter Me­tho­tre­xat-Spiegel. Daher sollten diese Arzneimit­tel und nied­rig dosiertes Me­tho­tre­xat nur mit Vorsicht gleichzeitig an­ge­wendet werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen, darunter unerwartet starke Knochenmarksuppression, aplas­ti­sche An­ämie und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität sind bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs und insbesondere hoch dosiertem Me­tho­tre­xat berichtet worden. Bei Vorliegen von Risikofak­toren, wie z. B. ei­ner – auch grenzwertig – eingeschränkten Nierenfunktion, wird von der gleichzeitigen Anwendung mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika abgeraten.

Die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat und Ba­sistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Pe­ni­cill­amin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Sul­fa­sala­zin, Aza­thi­oprin, Ci­clo­spo­rin) ist nicht untersucht worden und eine Verstärkung der toxischen Wirkungen von Me­tho­tre­xat ist nicht auszuschließen.

Obwohl die Kombination von Me­tho­tre­xat und Sul­fa­sala­zin wegen der Hemmung der Fol­säu­resynthese durch Sul­fa­sala­zin eine Wirkungsverstärkung von Me­tho­tre­xat und damit ver­mehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen be­ob­ach­tet.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chlor­am­phe­ni­col und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika kön­nen die in­tes­ti­nale Resorption von Me­tho­tre­xat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und die Metabolisierung von Me­tho­tre­xat durch Bak­te­rien hemmen.

Penicilline und Sul­fon­amide kön­nen die renale Clearance von Me­tho­tre­xat im Einzelfall reduzieren, sodass erhöhte Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Me­tho­tre­xat mit gleichzeitiger hämatologischer und gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität auftreten kön­nen.

Die tubuläre Se­kre­tion in der Niere wird durch Ci­pro­flo­xa­cin verringert; die Anwendung von Me­tho­tre­xat mit diesem Arzneimit­tel sollte sorgfältig überwacht werden.

Pyri­meth­amin oder Co­tri­moxa­zol an­ge­wendet in Kombination mit Me­tho­tre­xat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch diese Sub­stan­zen und Me­tho­tre­xat (Interaktionen zwischen Sul­fon­amiden und Me­tho­tre­xat s. o.).

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (Ome­pra­zol, Pan­to­pra­zol, Lan­so­pra­zol) kann zu ei­ner Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von Me­tho­tre­xat führen und dadurch erhöhte Me­tho­tre­xat-Plasmaspiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen ei­ner Me­tho­tre­xat-Toxizität verursachen. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.

Me­tho­tre­xat kann die Theo­phyl­lin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Me­tho­tre­xat die Theo­phyl­lin-Spiegel überwacht werden.

Durch Verdrängung von Me­tho­tre­xat aus der Plasmaeiweißbindung kön­nen folgende Arzneimit­tel die biologische Verfügbarkeit von Me­tho­tre­xat steigern (indirekte Dosis­er­höhung) und dessen Toxizität erhöhen: Amidopyrinderivate, para-Ami­no­ben­zoe­säu­re, Barbiturate, Do­xo­ru­bi­cin, orale Kon­tra­zep­ti­va, Phe­nyl­bu­ta­zon, Phe­ny­toin, Pro­be­ne­cid, Salizylate, Sul­fon­amide, Tetrazykline, Tranquilizer, Sul­fo­nyl­harn­stoffe, Penicilline, Pristinamycin und Chlor­am­phe­ni­col. Die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Se­kre­tion und infolgedessen eine Steigerung der Toxizität von Me­tho­tre­xat insbesondere im nied­rigen Dosierungsbereich kön­nen folgende Arzneimit­tel bewirken: para-Ami­nohippursäure, nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika, Pro­be­ne­cid, Salizylate, Sul­fon­amide und andere schwache or­ganische Säu­ren. Die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Bei ei­ner (Vor-)Be­handlung mit Arzneimit­teln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chlor­am­phe­ni­col, Phe­ny­toin, Pyri­meth­amin, Sul­fon­amide, Tri­me­tho­prim/ Sul­fa­meth­oxa­zol, Zytos­tatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese durch die Therapie mit Me­tho­tre­xat zu beachten.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Tri­am­te­ren und Me­tho­tre­xat sind Fälle von Knochenmarksuppression und ernied­rigten Folatspiegeln beschrieben worden.

Während ei­ner Therapie mit Me­tho­tre­xat sollen keine Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Me­tho­tre­xat-Therapie nicht schwanger werden. Während der Be­handlung und während ei­nes Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor dem Beginn der Therapie sind Frauen im gebärfä­hi­gen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Me­tho­tre­xat zu informieren und das Bestehen ei­ner Schwangerschaft ist mit Sicherheit auszuschließen, indem ange­mes­sene Maßnahmen, z. B. ein Schwangerschaftstest, durchgeführt werden. Während der Be­handlung sollten Schwangerschaftstests in Über­ein­stimmung mit dem klinischen Bedarf wiederholt werden (z. B. nach Verhütungsunterbrechungen). Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften zu beraten.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Me­tho­tre­xat sich im Sa­men anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Me­tho­tre­xat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten be­steht, wenn der Vater Me­tho­tre­xat in geringen Dosen erhalten hat (weni­ger als 30 mg/Woche). Für hö­he­re Dosen liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.
Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Be­handlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 3 Monate nach dem Absetzen von Me­tho­tre­xat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer sollten während der Therapie und während ei­nes Zeitraums von 3 Monaten nach Absetzen von Me­tho­tre­xat keinen Sa­men spenden.

Schwangerschaft

Me­tho­tre­xat ist bei nicht onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert. Sollte es während der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat und im Zeitraum von bis zu sechs Monaten nach Absetzen von Me­tho­tre­xat zu ei­ner Schwangerschaft kommen, sollte eine me­di­zinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Be­handlung stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen, und es sind Ultraschalluntersuchungen durchzuführen, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen. In tierexperimentellen Studien hat Me­tho­tre­xat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Me­tho­tre­xat beim Men­schen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/ oder kongenitale Anomalien zu verursachen (z. B. kraniofaziale, kardiovaskuläre, das Zentralnervensystem und die Ex­tre­mi­tä­ten betreffende Anomalien).
Me­tho­tre­xat ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle ei­ner Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontane Aborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Me­tho­tre­xat Therapie in nied­ri­ger Dosierung (weni­ger als 30 mg/Woche) be­ob­ach­tet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Er­krankung, die mit anderen Arzneimit­teln als Me­tho­tre­xat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.

• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Me­tho­tre­xat in nied­ri­ger Dosierung (weni­ger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Er­krankung, die mit anderen Arzneimit­teln als Me­tho­tre­xat behandelt wurden, waren et­wa 4 % der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition ge­genüber hö­he­ren Me­tho­tre­xat-Dosen als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, aber es sind hö­he­re Raten spontaner Aborte und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten, insbesondere bei Dosen, die üblicherweise bei onkologischen Indikationen an­ge­wendet werden.

War Me­tho­tre­xat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Bei Anwendung in onkologischen Indikationen sollte Me­tho­tre­xat nicht während der Schwangerschaft und insbesondere nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht werden. Der Nutzen der Be­handlung muss in jedem einzelnen Fall ge­gen das po­ten­zielle Risiko für den Fetus abgewogen werden. Falls das Arzneimit­tel während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, oder wenn die Patientin während der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat schwanger wird, sollte sie über das po­ten­zielle Risiko für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Da Me­tho­tre­xat in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Be­handlungsbeginn abgestillt werden.

Fertilität

Me­tho­tre­xat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität mindern. Es wurde berichtet, dass Me­tho­tre­xat beim Men­schen Oligospermie, Mens­tru­a­tions­stö­run­gen und Amenorrhö verursacht. Diese Auswirkungen scheinen nach Absetzen der Be­handlung in den meisten Fällen reversibel zu sein. In onkologischen Indikationen wird Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, geraten, möglichst noch vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren und Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit ei­ner Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen, da Me­tho­tre­xat in hö­he­ren Dosen genotoxisch sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Da bei der Anwendung von Me­tho­tre­xat zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten kön­nen, kön­nen im Einzelfall die Verkehrstüchtigkeit und/ oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von der Dosierung und der Dauer der Me­tho­tre­xat-Be­handlung. Da es jedoch auch bei nied­ri­ger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g. schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollten je nach deren Schweregrad und Intensität die Dosis re­du­ziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Bei Wiederaufnahme ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie sollte diese mit Vorsicht unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität weitergeführt werden.

Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und der Dauer der Anwendung von Me­tho­tre­xat. Mukositis tritt ca. 3 bis 7 Tage nach Me­tho­tre­xat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombopenie 5 bis 13 Tage nach Me­tho­tre­xat-Anwendung.
Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit un­gestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie, Kopf­schmerzen, Schwindel, Husten, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut (vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Anwendung von Me­tho­tre­xat), Anstieg der Le­ber­enzyme und des Bilirubins, Alopezie, ernied­rigte Krea­tinin-Clearance, Erschöpfung und Unwohlsein.

Ulzerationen der Mundschleimhaut sind gewöhnlich die ersten klinischen Anzeichen von Toxizität.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Infektionen und parasitäre Er­krankungen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Er­krankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Psychiatrische Er­krankungen

Er­krankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums*

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts*

Le­ber- und Gallenerkrankungen*

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Er­krankungen der Nieren und Harnwege*

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Er­krankungen

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

* Informationen zu schweren Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung

Die Er­fahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Me­tho­tre­xat-Überdosierung im Allgemeinen nach oraler, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftrat. Es wurde über Fälle von Überdosierung, zum Teil mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. In diesen Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die ei­ner oralen Überdosierung folgenden Symptome betreffen haupt­säch­lich das hämatopoetische und gas­tro­in­tes­ti­nale System.
Es traten z. B. Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie, Panzytopenie, Neu­tro­pe­nie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen ei­ner Intoxikation. Es gibt auch Berichte über Todesfälle infolge ei­ner Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nie­ren­ver­sa­gen und aplas­ti­sche An­ämie berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Als spezifisches Antidot zur Neu­tra­li­sa­tion toxischer Nebenwirkungen von Me­tho­tre­xat steht Cal­cium­fo­li­nat zur Verfügung. So kön­nen bei ei­nem Abfall der Leukozyten unter nied­ri­ger Me­tho­tre­xat-Dosierung sobald als möglich z. B. 6 bis 12 mg Cal­cium­fo­li­nat i.v. oder i.m. injiziert werden, anschließend mehr­fach (mindestens viermal) die gleiche Dosis in 3‑ bis 6-stündigen Abständen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Me­tho­tre­xat- und Cal­cium­fo­li­nat-Anwendung nimmt die Wirk­samkeit von Cal­cium­fo­li­nat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Cal­cium­fo­li­nat-Anwendung ist die Beobachtung der Me­tho­tre­xat-Serumspiegel erforderlich.

Bei ei­ner mas­si­ven Überdosierung kann eine Hy­dratation und Al­ka­lisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Me­tho­tre­xat und/ oder sei­ner Metaboliten in den renalen Tubuli zu vermeiden. Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Me­tho­tre­xat-Serumspiegel) z. B. infolge ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/ oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Eine wirksame Me­tho­tre­xat-Clearance wurde durch eine Hämodialyse mit ei­nem High-flux-Dialy­sator erreicht. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu ei­ner verbesserten Me­tho­tre­xat-Elimination.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel – Antimetaboliten – Fol­säu­reanaloga – Me­tho­tre­xat
ATC-Code: L01BA01

Me­tho­tre­xat gehört als Fol­säu­reanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es wird z. T. über ein aktives Transportsystem für re­du­zierte Fol­säu­re in die Zelle aufgenommen und dort fest ge­bun­den. Me­tho­tre­xat hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS- und RNS-Synthese. Dihydrofolat muss durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolat re­du­ziert werden, bevor dieses als Carrier für C1-Grup­pen bei der Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten verwendet werden kann. Daher bewirkt Me­tho­tre­xat eine Akkumulation zellulärer Folate und hemmt die DNA-Synthese, die DNA-Reparatur und Zellnachbildung. Die Thymidylatsynthese wird durch extrazel­lu­lä­re Kon­zen­tra­tio­nen an freiem Me­tho­tre­xat ab 10^-8 mol/l und die Purinsynthese ab 10^‑7 mol/l gehemmt. Die Affinität der Dihydrofolat-Reduktase zu Me­tho­tre­xat ist erheblich größer als die Affinität zu Fol­säu­re oder Dihydrofolsäure, sodass auch große Men­gen an gleichzeitig zu Me­tho­tre­xat gegebener Fol­säu­re nicht die Effekte von Me­tho­tre­xat umkehren. Außerdem scheint Me­tho­tre­xat einen Anstieg an in­tra­zellulärem Deoxyadenosintriphos­phat zu verursachen, welches vermutlich die Ribonukleotidreduktion und die Polynukleotidligase, ein Enzym, das an der DNA-Synthese und –Reparatur beteiligt ist, hemmt.

Aktiv proliferierende Ge­we­be, wie maligne Zel­len, das Knochenmark, fe­tale Zel­len, Mund- und Darmmukosa, Spermatogonien sowie die Zel­len der Harnblase, re­agieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Me­tho­tre­xat.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Me­tho­tre­xat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei nied­rig dosierter Anwendung (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m² und 80 mg/m² Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebli­che Schwan­kun­gen möglich (25 bis 100 %). Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht.

Verteilung

Nach intravenöser Anwendung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18 % des Körpergewichtes) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4 bis 0,8 l/kg (40 bis 80 % des Körpergewichtes). Me­tho­tre­xat konkurriert mit re­du­zierten Folaten um den aktiven Carrier-vermit­telten Zellmembrantransport. Bei Se­rum­kon­zen­tra­tionen von über 100 µmol/l wird die passive Diffusion zum haupt­säch­lichen Transportweg, durch den wirksame in­tra­zelluläre Kon­zen­tra­tio­nen erzielt werden kön­nen. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Me­tho­tre­xat beträgt ca. 50 %.

Me­tho­tre­xat erreicht die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen in der Niere, Gallenblase, Milz, Le­ber, Haut sowie im Dick- und Dünndarm. Me­tho­tre­xat tritt langsam in den sog. „third space“ (Pleuraergüsse und Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (wodurch es zu ei­ner möglichen Toxizitätssteigerung kommen kann!). Die Me­tho­tre­xat-Kon­zen­tra­tion im Liquor beträgt während ei­ner intravenösen Infusion im Steady-State ca. 1/30 der Plasmakon­zentration und liegt damit unterhalb der therapeutischen Schwelle. Bei manifester Meningeosis leucaemica nimmt der Quotient aus Liquor- und Plasmakon­zentration um ca. das 10‑fache zu. Nach in­tra­thekaler Anwendung altersabhängiger Dosen werden im Liquor Spitzenkon­zentrationen von 100 µmol/l erreicht.

Geringe Men­gen an Me­tho­tre­xat wurden im Speichel und in der Muttermilch gefunden, zudem passiert es die Plazentaschranke.

Biotransformation

Bei nied­ri­ger Dosierung scheint Me­tho­tre­xat kei­nem bedeutenden Metabolismus zu unterliegen. Nach hohen Dosen wird Me­tho­tre­xat intra­hepatisch zu 7-Hy­dro­xy-Me­tho­tre­xat und 2,4-Diamino-10-Methylpteroinsäure sowie in­tra­zellulär zu Me­tho­tre­xat-Polyglu­ta­maten, welche durch Hy­drolase-En­zy­men zu Me­tho­tre­xat zurückgebildet werden kön­nen, metabolisiert. Die Polyglu­ta­mat-Metaboliten sind In­hi­bi­toren der Dihydrofolatreduktase und der Thymidylatsyn­thetase. Kleine Men­gen an Me­tho­tre­xat-Polyglu­ta­maten kön­nen für eine längere Zeit im Ge­we­be verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen ver­schie­de­nen Zel­len, Ge­we­ben und Tumoren.

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt bei der Anwendung nied­ri­ger Me­tho­tre­xat-Dosen (≤ 30 mg/m² KOF) ca. 3 bis 10 Stunden. In der Hochdosistherapie beträgt die ter­mi­na­le Halbwertszeit 8 bis 15 Stunden.

Bei pä­di­atrischen Patienten, die Me­tho­tre­xat zur Be­handlung der ALL erhielten (6,3 bis 30 mg/m² KOF), fand sich eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von 0,7 bis 5,8 Stunden.

Elimination

Die Elimination von Me­tho­tre­xat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Se­kre­tion im proximalen Tubulus und ist abhängig von der Dosierung und Anwendungsart. Nach intravenöser Anwendung werden 80 bis 90 % der verabreichten Dosis unverändert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist be­schränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis. Me­tho­tre­xat unterliegt ei­nem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, sodass maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Anwendung wird Me­tho­tre­xat nach ei­ner wenige Minuten dauernden Verteilungsphase während ei­ner zweiten 12‑ bis 24-stündigen Phase mit ei­ner Plasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden und während ei­ner dritten Phase mit ei­ner Plasmahalbwertszeit von 12 bis 24 Stunden eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit ei­ner verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Me­tho­tre­xat-Clearance und der endogenen Krea­tinin-Clearance festgestellt. Die Gesamt-Me­tho­tre­xat-Clearance beträgt durchschnittlich 12 l/h, variiert jedoch stark und ist bei hö­he­ren Dosen im Allgemeinen ernied­rigt. Verzögerte Elimination ist ei­ner der Hauptgründe für die Toxizität von Me­tho­tre­xat. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Le­berfunktion sind derzeit nicht bekannt.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gas­tro­in­tes­ti­na­len Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Me­tho­tre­xat.

Me­tho­tre­xat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es be­steht der Verdacht ei­ner mutagenen Wirkung im Men­schen.

Reproduktionstoxikologie

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Ka­nin­chen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Men­schen vergleichbaren Fehlbildungen auf.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackungen (PVC-Alu­mi­ni­um) mit 10 Ta­blet­ten

Packungsgrößen:

Me­tho­tre­xat “Lederle“ Ta­blet­ten 2,5 mg
10 Ta­blet­ten
20 Ta­blet­ten
30 Ta­blet­ten [N3]
50 Ta­blet­ten
100 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 5 × 100 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 10 × 100 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 50 × 100 Ta­blet­ten

Me­tho­tre­xat “Lederle“ Ta­blet­ten 10 mg
10 Ta­blet­ten
20 Ta­blet­ten
30 Ta­blet­ten [N3]
50 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 5 × 50 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 10 × 50 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 50 × 50 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Handhaben Sie Me­tho­tre­xat nicht, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen für Zytos­tatika zu beseitigen.