Vimovo® 500 mg/20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Vimovo wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Be­handlung von Arthrose, rheumatoider Ar­thri­tis und ankylosierender Spondylitis bei Patienten, bei denen das Risiko für eine Entstehung von gastrischen und/oder duodenalen Ulcera be­steht, die durch nicht­ste­ro­idale Antirheumatika (NSAR) hervorgerufen werden kön­nen und bei denen eine Be­handlung mit geringeren Na­pro­xen-Dosen oder mit anderen NSAR als nicht aus­reichend erachtet wird.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Ta­blet­te (500 mg/20 mg) zweimal täglich.
Nebenwirkungen kön­nen re­du­ziert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten ohne vorhergehende NSAR-Be­handlung sollten nied­ri­gere Tagesdosen von Na­pro­xen oder ei­nem anderen NSAR in Erwägung gezogen werden. Für diesen Zweck stehen Arzneimit­tel als freie Kombination zur Verfügung. Wenn eine tägliche Na­pro­xen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alterna­ti­ve Be­handlung mit ei­ner geringeren Wirkstärke von Na­pro­xen oder anderen NSAR als freie Kombination eingesetzt werden.
Um individuelle Be­handlungserfolge zu erzielen, sollte die Be­handlung unter regelmä­ßi­ger Kontrolle der Patienten fortgeführt werden und bei ausbleibendem Be­handlungserfolg oder im Falle ei­ner Verschlechterung abgebrochen werden.
Aufgrund der verzögerten Freisetzung von Na­pro­xen durch die magensaftresistente Beschichtung (3-5 Stunden) ist Vimovo nicht zur schnellen Linderung von aku­ten Schmerzen (z.B. Zahnschmerzen) vorgesehen. Schübe von Arthrose, rheumatoider Ar­thri­tis und ankylosierender Spondylitis kön­nen jedoch mit Vimovo behandelt werden.

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz sollte Vimovo mit Vorsicht an­ge­wendet werden und die Nierenfunktion sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Reduktion der täglichen Na­pro­xen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn eine tägliche Na­pro­xen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alterna­ti­ve Be­handlung mit ei­ner geringeren Wirkstärke von Na­pro­xen oder anderen NSAR als freie Kombination eingesetzt werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Be­handlung erneut überprüft werden.
Vimovo ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­ti­nin­clearance < 30 ml/Minute) kon­tra­in­di­ziert, da eine Akkumulation von Na­pro­xen-Metaboliten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.).

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz sollte Vimovo mit Vorsicht an­ge­wendet werden und die Le­berfunktion sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Reduktion der täglichen Na­pro­xen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wenn eine tägliche Na­pro­xen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alterna­ti­ve Be­handlung mit ei­ner geringeren Wirkstärke von Na­pro­xen oder anderen NSAR als freie Kombination eingesetzt werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Be­handlung erneut überprüft werden.
Vimovo ist bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ernst­haf­ter Folgen von Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2). Wenn eine tägliche Na­pro­xen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird (z.B. bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz oder geringem Körpergewicht), sollte eine alterna­ti­ve Be­handlung mit ei­ner geringeren Wirkstärke von Na­pro­xen oder anderen NSAR als freie Kombination eingesetzt werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Be­handlung erneut überprüft werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Vimovo bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Vimovo muss als Ganzes mit Was­ser geschluckt werden und darf nicht zerbrochen, gekaut oder zerklei­nert werden.
Es wird empfohlen, Vimovo mindestens 30 Minuten vor ei­ner Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder sub­sti­tu­ierte Benz­imi­da­zo­le wie Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 218), Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 216)

• Asthma, Ur­ti­caria oder allergieartige Reaktionen als Folge der Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder anderen NSAR in der Krankengeschichte (siehe Abschnitt 4.4)

• Drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Schwere Le­berinsuffizienz (z.B. Child-Pugh-Klasse C)

• Schwere Herzinsuffizienz

• Schwere Niereninsuffizienz

• Aktive peptische Ulzerationen (siehe Abschnitt 4.4, gas­tro­in­tes­ti­nale Effekte, Na­pro­xen)

• Gastroin­tes­ti­nale Blutungen, ze­re­bro­vaskuläre Blutungen oder andere Blu­tungs­störungen (siehe Abschnitt 4.4, Hämatologische Effekte)

• Vimovo darf nicht gleichzeitig mit Ata­za­na­vir und Nelfinavir an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Allgemein
Die Kombination von Vimovo mit NSAR, einschließlich Cyclooxygenase-2-selektiver In­hi­bi­toren, sollte aufgrund der kumulativen Risiken in Bezug auf das Auftreten von schwerwiegenden NSAR-bedingten Nebenwirkungen vermieden werden. Vimovo kann mit nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re an­ge­wendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).
Nebenwirkungen kön­nen re­du­ziert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gas­tro­in­tes­ti­nale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).
Um eine Überbehandlung zu vermeiden, sollte der verschreibende Arzt in klinisch ange­mes­senen Intervallen, die sich nach dem individuellen Risiko richten und von der Art und Schwere der behandelten Grund­erkrankung abhängen, überprüfen, ob eine aus­reichende Schmerzkontrolle mit geringeren NSAR-Dosen als freie Kombination möglich ist.
Wenn eine tägliche Na­pro­xen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alterna­ti­ve Be­handlung mit ei­ner geringeren Wirkstärke von Na­pro­xen oder anderen NSAR als freie Kombination eingesetzt werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Be­handlung erneut überprüft werden.
Risikofak­toren für die Entstehung von NSAR-assoziierten gas­tro­in­tes­ti­na­len Kom­plikationen sind unter anderem hohes Alter, gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, anderen NSAR, einschließlich nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, beeinträchtigende kardiovaskuläre Er­krankungen, Infektionen mit Helicobacter pylori, gastrische und/oder duodenale Ulcera in der Vorgeschichte sowie Blutungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt.
Na­pro­xen sollte bei Patienten mit den nachfolgenden Er­krankungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Beurteilung an­ge­wendet werden:
• Induzierbare Porphyrie
• Systemischer Lupus Ery­thematodes und Mischkollagenose, da seltene Fälle von aseptischer Meningitis bei diesen Patienten beschrieben wurden.
Patienten unter Langzeitbehandlung (vor allem jene, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten unter regelmä­ßi­ger Beobachtung stehen.
Vimovo enthält sehr geringe Spu­ren von Methyl- und Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, die (möglicherweise verzögert) allergische Reaktionen auslösen kön­nen (siehe Abschnitte 2 und 6.1).

Ältere Patienten
Na­pro­xen: Bei älteren Patienten be­steht eine erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen, besonders gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen und Perforationen, die tödlich sein kön­nen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Esome­pra­zol-Komponente in Vimovo verringerte die Häufigkeit des Auftretens von Ulcera bei älteren Patienten.

Gastroin­tes­ti­nale Effekte
Na­pro­xen: Gastroin­tes­ti­nale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit le­talem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.
Das Risiko für das Auftreten ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Kom­plikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Be­handlung mit der nied­rigsten verfügbaren Dosis beginnen.
Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine be­glei­ten­de Therapie mit nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS) oder anderen Arzneimit­teln, die das gas­tro­in­tes­ti­nale Risiko erhöhen kön­nen, benötigen (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimit­teln (z.B. Mi­so­pros­tol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5). Die Esome­pra­zol-Komponente in Vimovo ist ein Protonenpumpenhemmer.
Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität in der Anamnese, insbesondere bei älteren Patienten, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.
Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimit­tel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen kön­nen, wie z.B. orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Antikoagulanzien wie War­farin, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (für Informationen über die Anwendung von Vimovo mit nied­rig-dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, siehe Abschnitt 4.5).
Ulzera-Kom­plikationen wie Blutungen, Perforationen und Obstruktionen wurden in den Studien mit Vimovo nicht untersucht.
Wenn es bei Patienten unter Vimovo zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Be­handlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).
NSAR sollten bei Patienten mit ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung in der Vorgeschichte (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8 − Nebenwirkungen).
Esome­pra­zol: Beim Auftreten von jeglichen Alarmsymptomen (z.B. deutlichem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dys­pha­gie, Blut­er­bre­chen oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür sollte eine Malignität ausgeschlossen werden, da die Be­handlung mit Esome­pra­zol (als Esome­pra­zol-He­mi­ma­gne­si­um 1,5 H₂O) Symptome ver­schlei­ern und eine Di­a­gno­se verzögern kann.
Trotz des Zusatzes von Esome­pra­zol in den Kombinationstabletten kann es zu Dyspepsie kommen (siehe Abschnitt 5.1).
Die Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu ei­nem leicht erhöhten Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Infektionen, z.B. mit Sal­mo­nel­la und Campylobacter, führen (siehe Abschnitt 5.1).
Wie alle säureblo­ckie­ren­den Arzneimit­tel kann Esome­pra­zol die Resorption von Vi­ta­min B12, (Cyano­co­bal­amin) aufgrund von Hypo- oder Achlor­hy­drie verringern. Dies sollte bei Patienten mit re­du­ziertem Vi­ta­min-B12-Speichervermögen oder bei Patienten mit ei­nem Risiko für re­du­zierte Vi­ta­min-B12-Resorption während ei­ner Langzeitbehandlung bedacht werden.

Kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Effekte
Na­pro­xen: Eine ange­mes­sene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mit­tel­schwe­rer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da über Flüs­sig­keitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit ei­ner NSAR-Therapie berichtet wurde.
Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Coxiben und manchen NSAR (insbesondere bei ei­ner hohen Dosis und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Obwohl Daten darauf hinweisen, dass die Anwendung von Na­pro­xen (1000 mg täglich) möglicherweise mit ei­nem nied­ri­geren Risiko verbunden ist, ist ein gewisses derartiges Risiko nicht auszuschließen.
Patienten mit unkontrolliertem Blut­hoch­druck, Herzinsuffizienz, be­ste­hen­der ischämischer Herzerkrankung, peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit und/oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung sollten mit Na­pro­xen nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung ei­ner länger dauernden Be­handlung von Patienten mit Risikofak­toren für kardiovaskuläre Er­eignisse (z.B. Blut­hoch­druck, Hyper­lipid­ämie, Diabetes mellitus, Rauchen) vorgenommen werden.

Renale Effekte
Na­pro­xen: Die Langzeitbehandlung mit NSAR führte zu renalen papillären Ne­kro­sen und anderen renalen Schädigungen. Über renale Toxizität wurde ebenfalls bei Patienten berichtet, bei denen renale Pros­ta­glan­dine eine kompensatorische Wirkung zur Aufrechterhaltung der renalen Perfusion übernehmen. Bei diesen Patienten kann es durch die NSAR-Anwendung zu ei­ner dosis­ab­hängigen Reduktion der Pros­ta­glan­din­bil­dung und sekundär zu ei­ner Verminderung der Nierendurchblutung kommen, wodurch eine manifeste renale Dekompensation ausgelöst werden kann. Hochrisikopatienten für eine solche Reaktion sind Patienten mit Niereninsuffizienz, Hypo­vo­lä­mie, Herzinsuffizienz, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, Salzmangel, Patienten, die Diuretika, Angiotensin-konvertierende En­zy­me (ACE)-In­hi­bi­toren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einnehmen, und ältere Patienten. Normalerweise kommt es nach Absetzen der NSAR-Therapie zur Wiederherstellung des Zustandes vor Beginn der Be­handlung (siehe auch unten und Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine aku­te tubulointerstitielle Nephritis wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die esomeprazol- und naproxenhaltige Arzneimit­tel eingenommen haben. Sie kann zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung mit Vimovo auftreten (siehe Abschnitt 4.8) und zu ei­nem Nie­ren­ver­sa­gen fortschreiten.

Bei Verdacht auf eine tubulointerstitielle Nephritis sollte Vimovo abgesetzt und umgehend eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Da Na­pro­xen und seine Metaboliten zum Großteil (95 %) durch glomeruläre Filtration über den Harn ausgeschieden werden, sollte es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit großer Vorsicht an­ge­wendet werden. Der Serumkreatininspiegel und/oder die Krea­ti­nin­clearance sollten bei diesen Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Vimovo ist bei Patienten mit ei­ner basalen Krea­ti­nin­clearance von weni­ger als 30 ml/Minute kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Aufgrund der hohen Plas­ma­pro­teinbindung verringert eine Hämodialyse die Plasmakon­zentration von Na­pro­xen nicht.
Bei bestimmten Patienten, besonders bei solchen mit beeinträchtigter Nierendurchblutung aufgrund extrazel­lu­lä­rer Volu­men­ab­nah­me, Le­berzirrhose, Na­tri­umretention, kongestiver Herzinsuffizienz oder be­ste­hen­der Nierenerkrankung, sollte die Nierenfunktion vor und während der Be­handlung mit Vimovo überwacht werden. Einige ältere Patienten, bei denen eine eingeschränkte Nierenfunktion vermutet wird, sowie Patienten, die Diuretika, ACE-In­hi­bi­toren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten anwenden, fallen ebenfalls in diese Kategorie. Um bei diesen Patienten eine mögliche übermäßige Akkumulation der Na­pro­xen-Metaboliten zu vermeiden, sollte eine Reduktion der täglichen Dosis in Betracht gezogen werden.

Hepatische Effekte
Grenzwertige Erhöhungen von ei­nem oder mehreren Le­berwerten kön­nen bei Patienten, die NSAR einnehmen, auftreten. Hepatische Anomalitäten sind eher die Folge ei­ner Hypersensibilität als ei­ner direkten Toxizität. Es wurde über seltene Fälle von schweren hepatischen Reaktionen, einschließlich Gelbsucht und fataler fulminanter He­pa­ti­tis, Le­bernekrosen und Le­berinsuffizienz berichtet, darunter Fälle mit töd­li­chem Ausgang.

Hepatorenales Syn­drom
Bei Patienten mit schwerwiegender Le­berzirrhose kann die Anwendung von NSAR mit aku­ter Niereninsuffizienz assoziiert sein. Diese Patienten haben häufig gleichzeitig eine mit der unzureichenden Synthese der Ge­rin­nungs­fak­toren verbundene Koagulopathie. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, die mit Na­pro­xen assoziiert ist, kann das Risiko für schwerwiegende Blutungen bei diesen Patienten weiter erhöhen.

Hämatologische Effekte
Na­pro­xen: Patienten mit Ge­rin­nungs­störungen oder solche, die Arzneimit­tel erhalten, die in die Hämostase eingreifen, sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie Na­pro­xen-haltige Arzneimit­tel anwenden.
Patienten mit ei­nem hohen Blu­tungs­ri­si­ko und solche, die eine vollständige Antikoagulanzientherapie erhalten (z.B. Dicumarol-Derivate) kön­nen bei gleichzeitiger Einnahme von Na­pro­xen-haltigen Arzneimit­teln ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben (siehe Abschnitt 4.5).
Na­pro­xen vermindert die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion und verlängert die Blu­tungs­zeit. Diese Wirkung ist zu beachten, wenn Blu­tungs­zeiten bestimmt werden.
Sollte es bei Patienten, die Vimovo einnehmen, aus irgendei­nem Grund zu aku­ten und klinisch relevanten Blutungen kommen, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Auswirkungen auf die Augen
Na­pro­xen: Aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf die Augen, die in Tierstudien mit NSAR auftraten, wird eine Untersuchung der Augen empfohlen, wenn es zu ei­ner Veränderung oder Beeinträchtigung des Sehvermögens kommt.

Dermatologische Effekte
Na­pro­xen: Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit le­talem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom und toxisch epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu be­stehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Be­handlungsmonat auftraten. Arzneimit­telreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die NSAR einnahmen. Beim ersten Anzeichen von Haut­aus­schlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte Vimovo abgesetzt werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen
Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie Ery­thema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sowie Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Esome­pra­zol berichtet.

Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen wie EM/SJS/TEN/DRESS informiert werden und sofort ärztlichen Rat einholen, wenn sie ent­sprechende Anzeichen oder Symptome bemerken. VIMOVO sollte bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen sofort abgesetzt werden, und es sollte eine zusätzliche me­di­zinische Versorgung bzw. engmaschige Überwachung erfolgen. Ein erneuter Therapieversuch sollte bei Patienten mit EM/SJS/TEN/DRESS nicht unternommen werden.

Esome­pra­zol: Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von subaku­tem kutanem Lupus erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von ei­ner Ar­thral­gie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hil­fe in Anspruch nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal sollte erwägen, Vimovo abzusetzen. SCLE nach vorheriger Be­handlung mit ei­nem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko ei­nes SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-In­hi­bi­toren erhöhen.

Anaphylaktische (ana­phy­laktoide) Reaktionen
Na­pro­xen: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen bei anfälligen Personen auftreten. Anaphylaktische (ana­phy­laktoide) Reaktionen kön­nen sowohl bei Patienten mit als auch ohne vorbe­ste­hende Über­emp­find­lich­keit oder vorheriger Exposition von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, anderen NSAR oder Na­pro­xen-haltigen Arzneimit­teln auftreten. Sie kön­nen auch bei Patienten mit Angio­ödemen, bronchospastischen Reaktionen (z.B. Asthma), Rhinitis oder Nasenpolypen in der Vorgeschichte auftreten.

Vorbe­ste­hendes Asthma
Na­pro­xen: Die Verwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re bei Patienten mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-sensitivem Asthma war von schweren Bronchospasmen begleitet, die tödlich verlaufen kön­nen. Da über Kreuzreaktionen, einschließlich Bronchospasmen, zwischen Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und NSAR bei Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-sensitiven Patienten berichtet wurde, darf Vimovo bei Patienten mit dieser Form der Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-Emp­find­lichkeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vimovo sollte bei Patienten mit vorbe­ste­hendem Asthma mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Entzündungen
Na­pro­xen: Die fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung von Na­pro­xen kann zur Fiebersenkung und Verminderung anderer Entzündungssignale führen, wodurch deren Nutzen als dia­gnos­tische Anzeichen vermindert wird.

Weibliche Fertilität
Wie andere Arzneimit­tel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, kann die Anwendung von Vimovo zur Beeinträchtigung der weib­li­chen Fertilität führen und wird deshalb bei Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder sich ei­ner Fruchtbarkeitsuntersuchung unterziehen, sollte ein Abbruch der Be­handlung mit Vimovo in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kombination mit anderen Arzneimit­teln
Die gleichzeitige Anwendung von Ata­za­na­vir und Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Ata­za­na­vir und ei­nem Protonen­pumpenhemmer als unvermeidbar beurteilt wird, werden regelmäßige ärztliche Untersuchungen (z.B. Vi­rustiterbestimmung) empfohlen, zusammen mit ei­ner Dosis­er­höhung von Ata­za­na­vir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ri­to­na­vir. Vimovo darf nicht gleichzeitig mit Ata­za­na­vir an­ge­wendet werden, da eine Dosis von 20 mg Esome­pra­zol nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.3).
Esome­pra­zol ist ein CYP2C19-In­hi­bi­tor. Am Beginn und am Ende der Be­handlung mit Esome­pra­zol muss das Potenzial für mögliche Wechselwirkungen mit Wirk­stof­fen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, in Betracht gezogen werden. Es wurde eine Wechselwirkung zwischen Clo­pi­do­grel und Esome­pra­zol be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unklar. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und Clo­pi­do­grel vermieden werden.

Hypomagnesiämie
Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren (PPIs) wie Esome­pra­zol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ven­trikulären Arrhythmien kön­nen auftreten, aber sie kön­nen sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Ma­gne­si­um und Absetzen des PPIs.
Bei Patienten, für die eine längere Be­hand­lungs­dauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Di­go­xin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen kön­nen (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Be­handlung mit PPI eine Überwachung der Ma­gne­si­umwerte in Betracht ziehen.

Knochenfrakturen
Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren, besonders wenn sie in ei­ner hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) an­ge­wendet werden, kön­nen das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wir­bel­säu­len­frak­tu­ren, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofak­toren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teil­weise auch durch andere Risikofak­toren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen ent­sprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vi­ta­min D und Kalzium in aus­reichendem Maße erhalten.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen
Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel kön­nen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Be­handlung mit Vimovo mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

Vimovo enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für eine gleichzeitige Anwendung (siehe Abschnitt 4.3).

Antiretrovirale Mittel
Es wurde über Wechselwirkung von Ome­pra­zol, dem Razemat von R+S-Ome­pra­zol (Esome­pra­zol) mit einigen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln berichtet. Die klinische Bedeutung und der zugrunde liegende Mechanismus dieser Wechselwirkungen sind dabei nicht immer bekannt. Die Absorption von anti­retro­vira­len Arzneimit­teln kann durch einen erhöhten pH-Wert im Magen, während der Ome­pra­zol-Be­handlung verändert sein. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen erfolgen über CYP2C19. Bei einigen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln, wie Ata­za­na­vir und Nelfinavir, kann es laut Berichten während der gleichzeitigen Be­handlung mit Ome­pra­zol zu nied­ri­geren Serumspiegeln kommen. Die gleichzeitige Gabe von Ome­pra­zol (40 mg einmal täglich) und Ata­za­na­vir 300 mg/Ri­to­na­vir 100 mg an gesunde Probanden führte zu ei­ner beträchtlichen Reduktion der Ata­za­na­vir-Exposition (Abnahme der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75 %). Eine Erhöhung der Ata­za­na­vir-Dosis auf 400 mg konnte die Auswirkung von Ome­pra­zol auf die Ata­za­na­vir-Exposition nicht kompensieren. Die gleichzeitige Gabe von Ome­pra­zol (40 mg qd) verringerte die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39 %, und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte für den pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 wurden um 75-92 % re­du­ziert.
In Bezug auf andere anti­retro­vi­ra­le Arzneimit­tel, wie Sa­qui­na­vir, wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel berichtet. Es gibt auch einige anti­retro­vi­ra­le Arzneimit­tel, bei denen bei gleichzeitiger Ome­pra­zol-Gabe keine Veränderung der Serumspiegel be­ob­ach­tet wurde.
Es wurde keine Interaktionsstudie mit Vimovo und Ata­za­na­vir durchgeführt. Jedoch wird aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Ome­pra­zol und Esome­pra­zol die gleichzeitige Gabe von Esome­pra­zol und Ata­za­na­vir bzw. Nelfinavir nicht empfohlen und die gleichzeitige Anwendung von Vimovo ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten.

Andere An­alge­ti­ka einschließlich Cyclooxygenase-2-selektiver In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Gabe mehre­rer NSAR kann das Risiko für das Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Ulcera und Blutungen aufgrund ei­nes synergistischen Effekts erhöhen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Vimovo mit anderen NSAR, ausgenommen nied­rig dosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (≤325 mg/Tag), nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Vimovo kann zusammen mit nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (≤325 mg/Tag) an­ge­wendet werden. In klinischen Studien konnte kein ge­häuf­tes Auftreten von Magengeschwüren bei Patienten, die Vimovo in Kombination mit nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re einnahmen, ge­genüber Patienten, die nur Vimovo einnahmen, festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1). Allerdings könnte es durch die gleichzeitige Einnahme von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Vimovo dennoch zu ei­nem erhöhten Risiko für schwere Nebenwirkungen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Klinische pharmakodynamische Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Na­pro­xen, die über einen Tag hinausgeht, den Effekt von nied­rig-dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re auf die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion verhindern kann. Diese Inhibition kann bis zu mehrere Tage nach Beendigung der Einnahme von Na­pro­xen anhalten. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Ta­cro­li­mus
Wenn Na­pro­xen gleichzeitig mit Ta­cro­li­mus gegeben wird, be­steht wie bei allen NSAR ein mögliches Risiko für Nephrotoxizität. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esome­pra­zol und Ta­cro­li­mus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Ta­cro­li­mus berichtet. Während der Be­handlung mit Vimovo sollten die Ta­cro­li­mus-Plasmakon­zentrationen sowie die Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearence) verstärkt kontrolliert und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Cyclosporin
Wie bei allen NSAR ist bei der gleichzeitigen Gabe von Cyclosporin aufgrund des erhöhten Risikos für Nephrotoxizität Vorsicht geboten.

Diuretika
Sowohl klinische Studien als auch Beobachtungen nach Markteinführung zeigten, dass durch NSAR der natriuretische Effekt von Fu­ro­se­mid und Thiaziden bei manchen Patienten re­du­ziert werden kann. Diese Reaktion wurde der Inhibierung der renalen Pros­ta­glan­din­syn­the­se zugeschrieben. Während der gleichzeitigen Therapie mit NSAR muss der Patient engmaschig auf Zeichen ei­ner Niereninsuffizienz untersucht werden. Außerdem muss die diuretische Wirk­samkeit sicher­ge­stellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Die gleichzeitige Anwendung von NSAR, einschließlich COX-2-selektiver In­hi­bi­toren, und SSRI erhöht das Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, wenn Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in Kombination mit NSAR, einschließlich COX-2-selektiver In­hi­bi­toren, gegeben werden. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

ACE-In­hi­bi­toren/Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
Berichte lassen vermuten, dass die antihypertensive Wirkung von ACE-In­hi­bi­toren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten durch NSAR vermindert sein kann und dass es auch, verbunden mit der Anwendung von ACE-In­hi­bi­toren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, zu ei­nem erhöhten Risiko für Niereninsuffizienz kommen kann. Die Kombination von NSAR und ACE-In­hi­bi­toren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollte daher bei älteren Patienten, bei Patienten mit Volumenmangel oder mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Di­go­xin
Die Plasmaspiegel von Herzglykosiden kön­nen durch NSAR bei gleichzeitiger Gabe von Herzglykosiden, wie Di­go­xin, erhöht sein.

Li­thi­um
Durch NSAR kam es zu ei­ner Erhöhung der Plasmaspiegel von Li­thi­um und zu ei­ner Reduktion der renalen Li­thi­um-Clearance. Diese Effekte wurden der Inhibierung der renalen Pros­ta­glan­din­syn­the­se durch NSAR zugeschrieben. Patienten, die gleichzeitig Li­thi­um und NSAR einnehmen, müssen sorgfältig auf Zeichen ei­ner Li­thi­um-Intoxikation untersucht werden.

Me­tho­tre­xat
Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern über eine Erhöhung der Me­tho­tre­xat-Spiegel berichtet. Im Zusammenhang mit NSAR wurde über eine Reduktion der tubulären Se­kre­tion von Me­tho­tre­xat im Tiermodell berichtet. Dies kann darauf hindeuten, dass sowohl Esome­pra­zol als auch Na­pro­xen die Toxizität von Me­tho­tre­xat verstärken könnten. Dieses ist vermutlich vor allem bei Patienten, die hohe Dosen Me­tho­tre­xat erhalten, und bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung von größerer klinischer Bedeutung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Vimovo und Me­tho­tre­xat ist Vorsicht geboten. Wenn Me­tho­tre­xat in hohen Dosen an­ge­wendet wird, wird ein zeitweiliges Absetzen von Vimovo empfohlen.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe, Hydantoine
Na­pro­xen ist stark an Plasmaal­bumin ge­bun­den. Dadurch hat es ein theoretisches Potenzial für eine Wechselwirkung mit anderen an Al­bu­min ge­bun­denen Wirk­stof­fen, wie Sul­fo­nyl­harn­stoffen und Hydantoinen. Patienten, die gleichzeitig Na­pro­xen und ein Hydantoin, Sulfonamid oder einen Sul­fo­nyl­harn­stoff erhalten, sollten hinsichtlich ei­ner möglicherweise notwendigen Dosis­an­pas­sung be­ob­ach­tet werden.

Clo­pi­do­grel
Ergebnisse von Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK) / pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clo­pi­do­grel (300 mg Initialdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esome­pra­zol (40 mg oral täglich). Die Exposition des aktiven Metaboliten von Clo­pi­do­grel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14 % verringert.
In ei­ner Studie an gesunden Probanden war die Exposition des aktiven Metaboliten von Clo­pi­do­grel bei gleichzeitiger Anwendung der fixen Kombination aus 20 mg Esome­pra­zol und 81 mg Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re zusammen mit Clo­pi­do­grel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clo­pi­do­grel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation bei diesen Probanden in beiden Grup­pen gleich.
Es wurden keine klinischen Studien bezüglich der Wechselwirkung zwischen Clo­pi­do­grel und der fixen Kombination aus Na­pro­xen und Esome­pra­zol (Vimovo) durchgeführt.
Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion von Esome­pra­zol in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Vimovo und Clo­pi­do­grel abgesehen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer
NSAR kön­nen die Wirkung von oralen Antikoagulanzien (z.B. War­farin, Dicumarol), He­pa­rinen und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe von 40 mg Esome­pra­zol an Patienten, die mit War­farin behandelt wurden, zeigte, dass trotz ei­ner leichten Erhöhung der Plasma-Talspiegel des weni­ger potenten R-Isomers von War­farin die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptablen Rahmens lagen. Jedoch ist nach Markteinführung von Fällen ei­ner klinisch relevanten INR-Erhöhung während der gleichzeitigen Be­handlung mit War­farin berichtet worden. Eine engmaschige Beobachtung wird bei Beginn und Absetzen der Be­handlung mit War­farin oder anderen Cumarinderivaten empfohlen.

Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker
Na­pro­xen und andere NSAR kön­nen die antihypertensive Wirkung von Pro­pra­no­lol und anderen Be­ta­blo­ckern reduzieren.

Pro­be­ne­cid
Die gleichzeitige Gabe von Pro­be­ne­cid erhöht die Na­pro­xen-Anionen-Plasmaspiegel und verlängert dessen Halbwertszeit signifikant.

Arzneimit­tel mit pH-abhängiger Resorption im Magen
Die Magen­säu­resuppression während der Be­handlung mit Esome­pra­zol und anderen PPI kann die Resorption von Wirk­stof­fen erhöhen oder verringern, deren Resorption vom gastrischen pH-Wert abhängt. So wie bei anderen Arzneimit­teln, die die intragastrische Säu­re verringern, kann die Resorption von Wirk­stof­fen wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol und Er­lo­ti­nib re­du­ziert sein, während die Resorption von Wirk­stof­fen wie Di­go­xin sich während der Be­handlung mit Esome­pra­zol erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol und Er­lo­ti­nib sollte vermieden werden. Bei gesunden Probanden erhöhte sich durch die gleichzeitige Anwendung von Ome­pra­zol (20 mg/Tag) und Di­go­xin die Bioverfügbarkeit von Di­go­xin um 10 % (bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden).

Weitere Informationen zu Wechselwirkungen
In Studien, die die gleichzeitige Einnahme von Esome­pra­zol mit entweder Na­pro­xen (nicht selektives NSAR) oder Rofecoxib (COX-2-selektives NSAR) bewerteten, wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt.
Wie bei anderen NSAR kann bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestyramin die Resorption von Na­pro­xen verzögert sein.
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 40 mg Esome­pra­zol zu ei­ner Erhöhung der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 32 % und zu ei­ner Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) um 31 %, jedoch nicht zu ei­ner signifikanten Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, das nach Gabe von Cisaprid allein be­ob­ach­tet wurde, war nicht weiter verlängert, wenn Cisaprid in Kombination mit Esome­pra­zol an­ge­wendet wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).
Es wurde gezeigt, dass Esome­pra­zol keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Amo­xi­cil­lin und Chinidin hat.
Esome­pra­zol inhibiert das Enzym CYP2C19, über das Esome­pra­zol haupt­säch­lich metabolisiert wird. Des Weiteren wird Esome­pra­zol über CYP3A4 metabolisiert. Im Zusammenhang mit diesen En­zy­men wurde Folgendes be­ob­ach­tet:

• Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esome­pra­zol resultierte in ei­ner 45%igen Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrates Di­aze­pam. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

• Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esome­pra­zol resultierte in ei­nem 13%igen Anstieg der Plasma-Talspiegel von Phe­ny­toin bei epileptischen Patienten.

• Die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und ei­nem kombinierten In­hi­bi­tor von CYP2C19 und CYP3A4, wie Vo­ri­co­na­zol, kann zu ei­nem mehr als doppelten Anstieg der Esome­pra­zol-Exposition führen.

• Die gleichzeitige Anwendung von Esome­pra­zol und ei­nem In­hi­bi­tor von CYP3A4, Clari­thro­mycin (500 mg zweimal täglich) resultierte in ei­ner Verdopplung der Exposition (AUC) von Esome­pra­zol.

In kei­nem dieser Fälle ist eine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Durch Arzneimit­tel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie Rifampicin und Jo­han­nis­kraut), kann es durch die Erhöhung des Esome­pra­zol-Metabolismus zu ei­ner Reduktion der Esome­pra­zol-Plasmaspiegel kommen.
Ome­pra­zol und Esome­pra­zol sind CYP2C19-In­hi­bi­toren. In ei­ner Cross-over-Studie mit gesunden Probanden führte die Gabe von 40 mg Ome­pra­zol zu ei­ner Erhöhung der Cmax und AUC von Ci­los­ta­zol um 18 % bzw. 26 % und von ei­nem sei­ner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.
Daten aus tierexperimentellen Studien weisen darauf hin, dass NSAR das Risiko für Konvulsionen im Zusammenhang mit Chinolon-Antibiotika erhöhen kön­nen. Patienten, die Chinolone einnehmen, kön­nen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Konvulsionen haben.

Wechselwirkungen aus Arzneimit­tel-/Laboruntersuchungen
Na­pro­xen kann zu ei­ner Verminderung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion und ei­ner Verlängerung der Blu­tungs­zeit führen. Dieser Effekt muss berücksichtigt werden, wenn die Blu­tungs­zeit bestimmt wird.
Die Anwendung von Na­pro­xen kann aufgrund ei­ner Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und/oder seinen Metaboliten mit 1,2-di-Nitrobenzol, das in diesem Versuchsansatz verwendet wurde, zu erhöhten Werten von 17-ketogenen Steroiden im Harn führen. Obwohl 17-Hy­dro­xy-Korticosteroid-Messungen (Nachweis mit­tels Porter-Sil­ber-Test) nicht artefaktisch verändert scheinen, wird eine vorübergehende Unterbrechung der Na­pro­xen-Therapie für 72 Stunden empfohlen, bevor Nebennierenfunktionstests mit­tels Porter-Sil­ber-Test durchgeführt werden.
Na­pro­xen kann bei manchen Harntests mit 5-Hy­dro­xyindolessigsäure (5HIAA) interferieren.

Schwangerschaft
Na­pro­xen:
Die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann die Schwangerschaft und/oder die em­bryo-fe­tale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gas­tro­schi­sis nach Anwendung ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Missbildungen stieg von unter 1 % auf et­wa 1,5 % an. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers zu ei­nem erhöhten prä- und post-implantären Verlust und zu erhöhter em­bryo-fe­taler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer erhielten (siehe Abschnitt 5.3).
Bei Frauen, die versuchen schwanger zu werden oder während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft sollte Vimovo nur gegeben werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen für die Patientin das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Vimovo ein durch eine fötale Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ausgelöstes Oligohydram­nion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Be­handlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Be­handlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Be­handlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Be­handlung zurückgebildet hat. Somit sollte Vimovo während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Na­pro­xen von ei­ner Frau an­ge­wendet wird, die versucht schwanger zu werden, oder wenn es während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, sollten die Dosierung so nied­rig und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach ei­ner mehrtägigen Einnahme von Vimovo ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich ei­nes Oligohydram­nions und ei­ner Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Vimovo sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydram­nion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­se-hemmer

• den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

  • Kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/ vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie).

  • Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben).

• die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

  • Mögliche Verlängerung der Blu­tungs­zeit, ein throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­der Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann.

  • Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge ei­nes verspäteten oder verlängerten Geburtsvor­ganges.

  • Daher ist Vimovo während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Esome­pra­zol:
Daten über eine Anwendung von Esome­pra­zol bei Schwangeren liegen nur in begrenztem Umfang vor. Für die razemische Mi­schung Ome­pra­zol weisen Daten über eine größere Anzahl von exponierten Schwangerschaften aus epidemiologischen Studien weder auf Missbildungen noch auf fetotoxische Wirkungen hin. Tierexperimentelle Studien mit Esome­pra­zol weisen weder auf direkte noch indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen in Bezug auf die em­bryonale/fe­tale Entwicklung hin. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Ge­misch weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Trächtigkeit, Geburtsvor­gang oder postnatale Entwicklung hin.

Stillzeit
Na­pro­xen wird in geringen Men­gen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Esome­pra­zol in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Eine publizierte Fallstudie mit der Razematmischung Ome­pra­zol wies auf eine Ausscheidung geringer Men­gen in die menschliche Muttermilch hin (gewichtsadjustierte Dosis < 7 %). Vimovo sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität
Die Anwendung von NSAR wie Na­pro­xen kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Die Anwendung von Vimovo wird für Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vimovo hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen; was sich darauf begründet, dass einige der be­ob­ach­teten Nebenwirkungen von Vimovo (z.B. Schwindel) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Esome­pra­zol wurde in der Ta­blet­tenformulierung mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung inkludiert, um die möglichen Nebenwirkungen von Na­pro­xen zu reduzieren. Es wurde gezeigt, dass Vimovo im Vergleich zu Na­pro­xen alleine das Auftreten von Magengeschwüren und NSAR-assoziierten oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen signifikant re­du­ziert (siehe Abschnitt 5.1).
In der gesamten Studienpopulation (n=1157) wurden im Rahmen der Vimovo-Be­handlung im Vergleich mit den gut etablierten Sicherheitsprofilen der einzelnen aktiven Sub­stan­zen Na­pro­xen und Esome­pra­zol keine neuen Befunde in Bezug auf die Sicherheit festgestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten und Organsystemklassen geordnet.
Die Häufigkeitsangaben sind gemäß den folgenden Kategorien definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Vimovo
Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die Vimovo während klinischer Studien einnahmen.

* wie aus routinemäßiger Endoskopie feststellbar

Na­pro­xen
Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die Na­pro­xen während klinischer Studien erhielten, sowie aus Berichten nach Markteinführung.

Esome­pra­zol
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten festgestellt oder vermutet, die im Rahmen von klinischen Studien magensaftresistentes Esome­pra­zol erhielten und/oder sie wurden nach Markteinführung festgestellt. Keine von diesen war dosis­abhängig.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Na­pro­xen
Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Coxiben und manchen NSAR (insbesondere bei ei­ner hohen Dosis und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Obwohl Daten darauf hinweisen, dass die Anwendung von Na­pro­xen (1000 mg täglich) möglicherweise mit ei­nem nied­ri­geren Risiko verbunden ist, ist ein gewisses derartiges Risiko nicht auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit der Be­handlung mit NSAR berichtet.
Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis, Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weni­ger häufig wurde Gas­tri­tis be­ob­ach­tet.
Vimovo enthält Esome­pra­zol, um die Häufigkeit von gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen durch Na­pro­xen zu reduzieren. Es wurde gezeigt, dass Vimovo im Vergleich zu Na­pro­xen alleine das Auftreten von Magengeschwüren und/oder Zwölffingerdarmgeschwüren und NSAR-assoziierten Nebenwirkungen im oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Trakt signifikant re­du­ziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine klinischen Daten zu ei­ner Überdosierung mit Vimovo.
Wirkungen, die aufgrund ei­ner Überdosierung von Vimovo zu erwarten wären, reflektieren primär die Auswirkungen ei­ner Überdosierung mit Na­pro­xen.

Symptome
Bezüglich ei­ner Überdosierung mit Na­pro­xen
Eine signifikante Überdosierung mit Na­pro­xen kann sich durch Lethargie, Schwindel, Be­nom­men­heit, epigastrische Schmerzen, abdominale Beschwerden, Sodbrennen, Ver­dau­ungs­störungen, Übelkeit, vorübergehende Schwan­kun­gen der Le­ber­funk­tions­wer­te, Hypo­pro­throm­bin­ämie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, metabolische Azidose, Apnoe, Des­ori­en­tiert­heit oder Erbrechen äußern.
Eine gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung kann auftreten. Hypertonie, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, Atem­de­pression und Koma kön­nen auftreten, sind aber selten. Im Rahmen der Therapie mit NSAR wurde über ana­phy­laktoide Reaktionen berichtet, die auch infolge ei­ner Überdosierung auftreten kön­nen. Bei einigen Patienten traten Konvulsionen auf, wobei jedoch nicht klar ist, ob diese im Zusammenhang mit dem Arzneimit­tel standen oder nicht. Es ist nicht bekannt, welche Dosis der Substanz lebensbedrohlich wäre.

Bezüglich ei­ner Überdosierung von Esome­pra­zol
Die Symptome, die im Zusammenhang mit ei­ner absichtlichen Überdosierung von Esome­pra­zol beschrieben wurden (begrenzte Er­fahrung mit Dosen weit über 240 mg/Tag) sind vorübergehend. Einzelne Dosen von 80 mg Esome­pra­zol waren ohne Folgen.

Be­handlung
Bezüglich Na­pro­xen
Nach ei­ner Überdosierung mit NSAR sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden, insbesondere hinsichtlich gas­tro­in­tes­ti­naler Auswirkungen und Nierenschädigung. Es gibt kein spezifisches Antidot.
Hämodialyse senkt die Plasmakon­zentration von Na­pro­xen nicht, da es in hohem Maße proteinge­bun­den ist. Emesis und/oder Ak­tiv­koh­le (60 bis 100 g bei Erwachsenen, 1 bis 2 g/kg bei Kindern) und/oder osmotische Abführmit­tel kön­nen bei Patienten mit Symptomen innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme oder bei Patienten mit Symptomen ei­ner großen Überdosis indiziert sein. Forcierte Diurese, Al­ka­lisierung des Urins oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Pro­te­inbindung nicht hilfreich.

Bezüglich Esome­pra­zol
Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esome­pra­zol ist extensiv an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und ist daher nicht einfach dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung sollte die Be­handlung symptomatisch erfolgen und allgemein unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Na­pro­xen und Esome­pra­zol, ATC-Code: M01AE52

Wirkmechanismus
Vimovo wurde als sequenziell-wirkstofffreisetzende Ta­blet­tenformulierung entwickelt, mit ei­ner Schicht, welche eine sofortige Freisetzung von Esome­pra­zolmagnesium-Tri­hy­drat gewährleistet, und ei­nem magensaftresistenten Kern, der verzögert Na­pro­xen freisetzt. Folglich wird zuerst Esome­pra­zol im Magen und dann Na­pro­xen im Dünndarm freigesetzt. Die magensaftresistente Beschichtung verhindert, dass Na­pro­xen bei pH-Werten unter 5 freigesetzt wird und schützt somit vor ei­ner lokalen Na­pro­xen-Toxizität im Magen.
Aufgrund der verzögerten Wirk­stoff­frei­set­zung von Na­pro­xen ist Vimovo nicht für eine aku­te Schmerzbehandlung geeignet. Es gibt keine ent­sprechenden Studien mit Vimovo zur aku­ten Schmerzbehandlung.
Na­pro­xen ist ein NSAR mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Der Wirkmechanismus des Na­pro­xen-Anions ist, wie bei anderen NSAR auch, nicht vollständig bekannt, kann jedoch mit der Hemmung der Pros­ta­glan­dinsynthe­tase in Zusammenhang stehen.
Esome­pra­zol ist das S-Enantiomer von Ome­pra­zol und verringert die Magen­säu­resekretion aufgrund ei­nes spezifisch gezielten Wirkmechanismus. Esome­pra­zol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle kon­zen­triert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K+-ATPase, die Protonenpumpe, und somit sowohl die basale als auch die stimulierte Säu­resekretion hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Wirkung auf die Säu­resekretion im Magen
Der optimale Effekt (Aufrechterhaltung ei­nes hohen gastrischen pH-Wertes) wurde mit ei­ner Vimovo-Formulierung erzielt, die 20 mg Esome­pra­zol enthält. Nach ei­ner zweimal täglichen Gabe von Vimovo über eine Dauer von 9 Tagen blieb der intragastrale pH-Wert bei gesunden Probanden durchschnittlich 17,1 Stunden (Standardabweichung [SD] 3,1) über 4. Der ent­sprechende Wert für Nexium 20 mg lag bei 13,6 Stunden (Standardabweichung [SD] 2,4).

Andere Wirkungen aufgrund der Säu­rehemmung
Während der Be­handlung mit sekretionshemmenden Arzneimit­teln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säu­resekretion an. CgA steigt aufgrund der ernied­rigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel kön­nen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor ei­ner CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Be­handlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Während ei­ner Langzeitbehandlung mit Esome­pra­zol wurde bei einigen Patienten eine erhöhte Anzahl an enterochromaffin-ähnlichen Zel­len (ECL-Zel­len) be­ob­ach­tet, möglicherweise aufgrund des erhöhten Serumgastrinspiegels. Die Ergebnisse werden als nicht klinisch signifikant angesehen.

Während der Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Sub­stan­zen wurde über das Auftreten von gastrischen Glan­du­larzysten in ei­ner et­was erhöhten Häufigkeit berichtet. Diese Ver­än­de­run­gen sind eine physiologische Folge ei­ner ausgeprägten Hemmung der Säu­resekretion, sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verminderter Säu­regehalt im Magen infolge der Gabe jeglicher Arzneimit­tel, einschließlich Protonenpumpenhemmer, erhöht die Anzahl an Bak­te­rien, die sich üblicherweise im Magen-Darm-Trakt befinden. Eine Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern führt möglicherweise zu ei­nem leicht erhöhten Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Infektionen mit z.B. Sal­mo­nel­la und Campylobacter und, bei hospitalisierten Patienten, möglicherweise auch mit Clos­tri­di­um difficile.

Klinische Wirk­samkeit
Insgesamt nahmen in klinischen Studien 491 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten und 135 Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten Vimovo ein. In zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv-kontrollierten Studien wurde nach der Be­handlung mit Vimovo über eine Be­hand­lungs­dauer von 6 Monaten eine signifikante Verringerung des Auftretens gastrischer und duodenaler Ulcera festgestellt im Vergleich zu ei­ner Therapie mit 500 mg magensaftresistentem Na­pro­xen (ohne Esome­pra­zol oder anderen PPIs), zweimal täglich verabreicht. Die Studienteilnehmer hatten a priori aufgrund des hö­he­ren Alters oder gastrischer oder duodenaler Ulcera in der Vorgeschichte ein Risiko für die Entstehung von NSAR-assoziierten Ulcera. Patienten, die positiv auf H. pylori getestet wurden, waren aus diesen Studien ausgeschlossen.

Er­eignisse von gastrischen Ulcera betrugen mit Vimovo 5,6 % und mit magensaftresistentem Na­pro­xen 23,7 % (6-Monats-Daten aus zwei endoskopischen Studien). Vimovo re­du­zierte ebenfalls signifikant die Entstehung duodenaler Ulcera im Vergleich zu magensaftresistentem Na­pro­xen (0,7 % versus 5,4 % [6-Monats-Daten aus zwei endoskopischen Studien]).

Während dieser Studien verringerte Vimovo im Vergleich zu magensaftresistentem Na­pro­xen auch signifikant das Auftreten von vordefinierten NSAR-assoziierten Nebenwirkungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt (53,3 % versus 70,0 % [gepoolte Daten]).

In diesen Studien mit Vimovo wurden nur Patienten mit Risiko für die Entstehung von NSAR-assoziierten gas­tro­duo­de­na­len Ulcera aufgenommen, wie solche im Alter über 50 Jahren oder mit zuvor unkomplizierten Ulcera. Die gleichzeitige Anwendung von nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (low dose aspirin, LDA) war erlaubt. Subgruppenanalysen bestätigten den glei­chen Trend, wie er auch für die Gesamtanzahl der Studienteilnehmer hinsichtlich Wirk­samkeit zur Vorbeugung von gas­tro­in­tes­ti­na­len Ulcera durch Vimovo festzustellen war. Bei Patienten, die LDA einnahmen, betrug die Häufigkeit von Er­eignissen gas­tro­in­tes­ti­naler Ulcera 4,0 % (95%-KI 1,1-10,0 %) in der Vimovo-Grup­pe (n=99) versus 32,4 % (95%-KI 23,4-42,3 %) in der Grup­pe, die magensaftresistent be­schich­tetes Na­pro­xen allein erhielt (n=102). Bei älteren Patienten ≥ 60 Jahren betrug die Häufigkeit von Er­eignissen gas­tro­in­tes­ti­naler Ulcera 3,3 % (95%-KI 1,3-6,7 %) in der Vimovo-Grup­pe (n=212) versus 30,1 % (95%-KI 24,0-36,9 %) in der Grup­pe, die magensaftresistent be­schich­tetes Na­pro­xen allein erhielt (n=209).

In zwei klinischen Studien traten mit Vimovo über einen Zeitraum von 6 Monaten weni­ger Beschwerden im oberen Abdominalraum auf als mit magensaftresistent be­schich­tetem Na­pro­xen, ge­mes­sen am Auftreten von Symptomen ei­ner Dyspepsie. Im Vergleich zu Patienten, die magensaftresistent be­schich­tetes Na­pro­xen alleine nahmen, brach eine signifikant klei­nere Anzahl von Patienten, die Vimovo einnahm, die Studien aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab (7,9 % versus 12,5 %); 4,0 % bzw. 12,0 % der Therapieabbrüche waren bedingt durch Nebenwirkungen im oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Bereich, einschließlich duodenaler Ulcera.

In zwei 12-wöchigen Studien mit Patienten mit Arthrose im Knie zeigte sich mit Vimovo (500 mg/20 mg zweimal täglich) eine ähnliche Wirk­samkeit bezüglich Verbesserung der Schmerzsymptomatik und Funktion, Zeitpunkt der Schmerzlinderung sowie Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen, verglichen mit Ce­le­co­xib 200 mg einmal täglich.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Vimovo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen gewährt.

Resorption
Na­pro­xen
Nach Gabe ei­ner Einzeldosis wird die Spitzenplasmakon­zentration nach 3 bis 5 Stunden erreicht, wobei die Nahrungsaufnahme jedoch zu ei­ner wei­te­ren Verzögerung von bis zu 8 Stunden oder mehr führt. Nach Gabe von Vimovo zweimal täglich werden im Steady State Spitzenplasmakon­zentrationen von Na­pro­xen innerhalb ei­nes mittleren Zeitraums von 3 Stunden sowohl nach der Morgen- als auch nach der Abenddosis erreicht.

Zwischen Vimovo und magensaftresistentem Na­pro­xen wurde basierend auf der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakon­zentration (Cmax) von Na­pro­xen Bioäquivalenz nachgewiesen.

Na­pro­xen wird rasch und vollständig mit ei­ner in-vivo-Bioverfügbarkeit von 95 % im Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert.

Steady-State-Spiegel von Na­pro­xen werden innerhalb von 4 bis 5 Tagen erreicht.

Esome­pra­zol
Nach Gabe von Vimovo zweimal täglich wird Esome­pra­zol rasch resorbiert, mit Spitzenplasmakon­zentrationen, die innerhalb ei­nes mittleren Zeitraums von 0,5-0,75 Stunden nach der Morgen- und Abenddosis sowohl am ersten Tag als auch im Steady State erreicht werden. Verglichen mit dem ersten Tag der Dosierung war nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von Vimovo die Cmax 2-3 mal höher und die AUC 4-5 mal höher. Das ist wahrscheinlich zum Teil das Ergebnis ei­ner erhöhten Resorption aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung von Esome­pra­zol bei erhöhtem intragastrischen pH-Wert, was zu ei­nem verringerten Abbau von Esome­pra­zol durch die Magen­säu­re führt. Der geringere First-Pass-Metabolismus und die verminderte systemische Clearance von Esome­pra­zol nach wiederholter Gabe tragen ebenfalls zu der hö­he­ren Plasmakon­zentration im Steady State bei (siehe Linearität/Nicht-Linearität).

Auch wenn der AUC-Bereich im Steady State in Bezug auf Nexium 20 mg einmal täglich und Vimovo zweimal täglich vergleichbar war: 292,0-2279,0 ng/ml bzw. 189,0-2931,0 ng/ml, war die durchschnittliche Vimovo-Exposition um 60 % höher (KI: 1,28-1,93). Dies ist ein zu erwartender Effekt infolge der un­ter­schied­lichen Dosierung von Esome­pra­zol entweder gegeben als Vimovo oder Nexium (40 mg versus 20 mg). Die Cmax für Vimovo war um 60 % erhöht (KI:1,27-2.02), wie dies für eine instant-release-Formulierung (IR) zu erwarten war.

Einnahme zusammen mit Nahrung
Die Einnahme von Vimovo zusammen mit Nahrung beeinflusst das Ausmaß der Resorption von Na­pro­xen nicht, verzögert jedoch signifikant die Resorption um et­wa 8 Stunden und verringert die Spitzenplasmakon­zentration um ungefähr 12 %.

Die Einnahme von Vimovo zusammen mit Nahrung verzögert die Resorption von Esome­pra­zol nicht, re­du­ziert jedoch signifikant das Ausmaß der Resorption, was zu ei­ner Reduktion der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeitkurve um 52 % bzw. zu ei­ner Reduktion der Spitzenplasmakon­zentrationen um 75 % führt.

Die Einnahme von Vimovo 30 min vor der Nahrungsaufnahme hat nur geringe oder gar keine Auswirkung auf das Ausmaß und die Zeit der Resorption von Na­pro­xen und hat keine signifikante Auswirkung auf die Zeit und das Ausmaß der Esome­pra­zol-Resorption im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Na­pro­xen
Na­pro­xen hat ein Verteilungsvolumen von 0,16 l/kg. Bei therapeutischen Spiegeln ist Na­pro­xen zu mehr als 99 % an Al­bu­min ge­bun­den. Das Na­pro­xen-Anion wurde in der Milch von stillenden Müttern mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von ca. 1 % der maximalen Na­pro­xen-Plasmakon­zentration gefunden (siehe Abschnitt 4.6).

Esome­pra­zol
Bei gesunden Probanden beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esome­pra­zol ist zu 97 % an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den.

Biotransformation
Na­pro­xen
Na­pro­xen wird zu 30 % in der Le­ber über das Cytochrom-P-450-System (CYP), vorwiegend über CYP2C9, zu 6-0-Desme­thylnaproxen metabolisiert. Weder die Muttersubstanz noch die Metaboliten induzieren metabolisierende En­zy­me. Sowohl Na­pro­xen als auch 6-0-Desme­thylnaproxen werden weiter metabolisiert zu ihren ent­sprechenden Acyl-Glucuronidkonjugat-Metaboliten.

Esome­pra­zol
Esome­pra­zol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Der größte Teil der Verstoffwechselung von Esome­pra­zol ist vom polymorphen CYP2C19 abhängig, dass für die Bildung der Hy­dro­xy- und Desme­thylmetaboliten von Esome­pra­zol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil ist von ei­ner anderen spezifischen Isoform, nämlich CYP3A4, abhängig, die für die Bildung von Esome­pra­zolsul­fon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Hauptmetaboliten von Esome­pra­zol haben keine Wirkung auf die Magen­säu­resekretion.

Elimination
Na­pro­xen
Nach zweimal täglicher Gabe von Vimovo beträgt die mittlere Halbwertszeit für Na­pro­xen ca. 9 Stunden bzw. 15 Stunden nach der Morgen- bzw. Abenddosis, wobei es bei wiederholter Gabe zu kei­ner Veränderung kommt.
Die Clearance von Na­pro­xen beträgt 0,13 ml/min/kg. Unabhängig von der Na­pro­xen-Dosierung werden ca. 95 % Na­pro­xen in den Harn ausgeschieden, vorwiegend als Na­pro­xen (< 1 %), 6-0-Desme­thylnaproxen (< 1 %) oder deren Konjugate (66 % bis 92 %). Kleine Men­gen, 3 % oder weni­ger der verabreichten Dosis, werden in den Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kön­nen die Metaboliten akkumulieren (siehe Abschnitt 4.4).

Esome­pra­zol
Nach zweimal täglicher Gabe von Vimovo beträgt die mittlere Halbwertszeit von Esome­pra­zol ca. 1 Stunde nach der Morgen- und ei­ner Abenddosis an Tag 1, wobei es zu ei­ner geringfügig längeren Halbwertszeit im Steady State (1,2-1,5 Stunden) kommt.
Die Gesamtplasmaclearance von Esome­pra­zol beträgt ca. 17 l/h nach ei­ner Einzeldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Gabe.
Fast 80 % ei­ner oralen Dosis von Esome­pra­zol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weni­ger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Linearität/Nicht-Linearität
Na­pro­xen
Bei Dosen von mehr als 500 mg Na­pro­xen/Tag ist die Erhöhung der Plasmaspiegel geringer als proportional aufgrund ei­ner Zunahme der Clearance, verursacht durch Sättigung der Plas­ma­pro­teinbindung bei hö­he­ren Dosen (durchschnittliche Tal-Kon­zen­tra­tion im Steady State von 36,5; 49,2 und 56,4 mg/l bei Tagesdosen von 500, 1000 bzw. 1500 mg Na­pro­xen).

Esome­pra­zol
Die Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve von Esome­pra­zol nimmt mit wiederholter Gabe von Vimovo zu. Diese Zunahme ist dosis­ab­hängig und resultiert in ei­nem nicht-linearen Dosis-AUC-Verhältnis nach wiederholter Gabe. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht teil­weise auf ei­ner Abnahme des First-Pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esome­pra­zol und/oder seine Sulfonmetaboliten verursacht wird. Eine erhöhte Resorption von Esome­pra­zol bei wiederholter Gabe von Vimovo trägt wahrscheinlich auch zu der Zeit-Dosis-Abhängigkeit bei (siehe Resorption).

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Vimovo wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht bestimmt.

Na­pro­xen: Die Pharmakokinetik von Na­pro­xen wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht bestimmt.
Aufgrund der Tatsache, dass Na­pro­xen, seine Metaboliten und Konjugate vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, be­steht die Möglichkeit, dass Na­pro­xen-Metaboliten bei Niereninsuffizienz akkumulieren. Die Ausscheidung ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vermindert. Die Anwendung von Vimovo ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Esome­pra­zol: Es sind keine Studien bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esome­pra­zol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination der Ausgangsverbindung, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esome­pra­zol bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verändert ist.

Le­berinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Vimovo wurde bei Patienten mit Le­berinsuffizienz nicht bestimmt.

Na­pro­xen: Die Pharmakokinetik von Na­pro­xen wurde bei Patienten mit Le­berinsuffizienz nicht bestimmt.
Eine chronische Er­krankung der Le­ber durch Al­ko­holmissbrauch und wahrscheinlich auch andere Formen der Le­berzirrhose verringern die Gesamtplasmakon­zentration von Na­pro­xen, aber die Plasmakon­zentration von unge­bun­denem Na­pro­xen wird erhöht. Die Implikationen dieser Befunde bezüglich der Na­pro­xen-Komponente bei der Dosierung von Vimovo sind unbekannt, aber es ist ratsam, die geringste wirksame Dosis anzuwenden.

Esome­pra­zol: Der Metabolismus von Esome­pra­zol kann bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz vermindert, was zu ei­ner Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve von Esome­pra­zol führt.
Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz dürfen Vimovo nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten
Es gibt keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik von Vimovo bei Patienten über 65 Jahren.

Na­pro­xen: Studien weisen darauf hin, dass, obwohl die Plasmakon­zentration von Na­pro­xen unverändert ist, der unge­bun­dene Na­pro­xen-An­teil im Plasma bei älteren Patienten erhöht ist, der unge­bun­dene An­teil jedoch < 1 % der Gesamt-Na­pro­xen-Kon­zen­tra­tion beträgt. Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht klar, obwohl es möglich ist, dass die Zunahme der freien Na­pro­xen-Kon­zen­tra­tion mit ei­ner Zunahme der Nebenwirkungsrate pro an­ge­wendete Dosis bei einigen älteren Patienten in Zusammenhang stehen könnte.

Esome­pra­zol: Der Metabolismus von Esome­pra­zol ist bei älteren Personen (im Alter von 71 bis 80 Jahren) nicht signifikant verändert.

Langsame Metabolisierer („poor metabolizers“) des Enzyms CYP2C19
Esome­pra­zol: Ca. 3 % der Bevölkerung besitzen kein funktionelles Enzym CYP2C19 und werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Individuen wird der Metabolismus von Esome­pra­zol vermutlich haupt­säch­lich vom CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 40 mg Esome­pra­zol war bei langsamen Metabolisierern die Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve ca. 100 % größer als bei Probanden mit funktionellem Enzym CYP2C19 (extensive Metabolisierer). Die mittleren Spitzenplasmakon­zentrationen waren ca. 60 % höher.
Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Vimovo.

Geschlecht
Esome­pra­zol: Nach ei­ner Einzeldosis von 40 mg Esome­pra­zol ist bei Frauen die mittlere Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeitkurve ca. 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe sind keine geschlechtsspezifischen Unterschiede erkennbar. Diese Befunde haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Vimovo.

Nicht klinische Daten zur Kombination der Wirkstoffe stehen nicht zur Verfügung. Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Na­pro­xen und Esome­pra­zol bekannt, die vermuten ließen, dass es als Ergebnis ihrer Kombination neue oder synergetische unerwünschte pharmakologische, pharmako-/toxikokinetische, Toxizitäts-, physikalisch/chemisch Interaktions- oder Verträglichkeitsprobleme gibt.

Na­pro­xen
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial, zur em­bryo-fe­talen Toxizität und zur Fertilität zeigen die nicht klinischen Daten keine spezielle Gesundheitsgefährdung für den Men­schen auf. In Toxizitätsstudien an Tieren waren die haupt­säch­lichen Befunde nach hoher Dosierung bei wiederholter oraler Gabe Irritationen des Gastroin­tes­ti­naltrakts und Nierenschädigung, welche beide der Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se zugeschrieben werden. In peri- und postnatalen Studien führte die orale Gabe von Na­pro­xen an trächtige Ratten im dritten Trimester der Trächtigkeit zu Schwierigkeiten mit der Geburt. Dies ist eine bekannte Wirkung dieser Substanzklasse.

Esome­pra­zol
Basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität ergaben verglei­chende, nicht klinische Studien keine spezielle Gesundheitsgefährdung für den Men­schen. Kanzerogenitätsstudien an Ratten mit der razemischen Mi­schung haben gastrische ECL-Zell-Hyperplasien und Karzinoide gezeigt. Diese gastrischen Wirkungen bei der Ratte sind das Ergebnis ei­ner anhaltenden, ausgeprägten Hypergastrinämie, verursacht durch eine verringerte Produktion von Magen­säu­re; sie werden bei Ratten nach Langzeitbehandlung mit Magen­säu­resekretionshemmern be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Po­vi­don (K90)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug
Car­nau­ba­wachs
Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat 40-55
Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ma­cro­gol 8000
Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer-(1:1)-Dis­per­sion 30% (Ph. Eur.)
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 218)*
Poly­dex­tro­se
Poly­sor­bat 80
Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 216)*
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tri­ethyl­ci­trat

Druck­tin­te
Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Pro­py­len­gly­col

* Diese Kon­ser­vie­rungs­mit­tel sind in ei­ner Filmbeschichtungsmischung enthalten und sind im Endprodukt nur in sehr geringen, nichtfunktionellen Men­gen enthalten.

Nicht zutreffend

2 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche gut verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

HDPE-Flaschen mit Trockenmit­tel integriert in ei­nem kindergesicherten Polypropylen-Schraubverschluss ohne Induktionssiegel oder HDPE-Flaschen mit Silikagel als Trockenmit­tel mit kindergesichertem Polypropylen-Schraubverschluss.
Packungsgrößen: 10, 30 und 60 Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung. Der Beutel, der das Trockenmit­tel enthält, ist nicht zum Verzehr geeignet.

Keine besonderen Anforderungen.