Inlyta® 1/3/5/7 mg Filmtabletten

Inlyta ist angezeigt zur Be­handlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell cancer, RCC) bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder ei­nem Zytokin.

Die Be­handlung mit Inlyta sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Axi­ti­nib ist zweimal täglich 5 mg.

Die Therapie sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt, die nicht durch gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln oder Dosis­an­pas­sun­gen beherrschbar ist.

Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Dosis­an­pas­sun­gen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosis­er­höhung oder -reduktion empfohlen.

Bei Patienten, die die Axi­ti­nib-Start­do­sis von zweimal täglich 5 mg ohne Nebenwirkungen > Grad 2 über 2 aufeinanderfolgende Wochen vertragen (d. h. ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0), kann die Dosis auf zweimal täglich 7 mg erhöht werden, es sei denn, der Blutdruck des Patienten beträgt > 150/90 mmHg oder der Patient erhält eine antihypertensive Be­handlung. Im Anschluss daran kann, unter Verwendung der glei­chen Kriterien, bei Patienten, die eine Axi­ti­nib-Dosis von zweimal täglich 7 mg vertragen, eine Erhöhung der Dosis auf ein Maximum von zweimal täglich 10 mg erfolgen.

Zum Management eini­ger Nebenwirkungen kön­nen ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder eine Dosisreduktion der Axi­ti­nib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Axi­ti­nib-Dosis auf zweimal täglich 3 mg und weiter auf zweimal täglich 2 mg herabgesetzt werden.

Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, die auf Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht des Patienten basiert.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/ 5-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Gabe von Axi­ti­nib mit starken CYP3A4/ 5-In­hi­bi­toren kann die Axi­ti­nib‑Plasmakon­zentrationen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, ein alterna­ti­ves gleichzeitig an­ge­wendetes Arzneimit­tel mit kei­ner oder nur ei­ner minimalen CYP3A4/ 5-hemmenden Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosis­an­pas­sung von Axi­ti­nib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke CYP3A4/ 5-In­hi­bi­toren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein starker CYP3A4/ 5-In­hi­bi­tor an­ge­wendet werden muss, empfohlen, die Axi­ti­nib-Dosis auf ungefähr die Hälfte zu reduzieren (z. B. sollte die Start­do­sis von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg re­du­ziert werden). Zum Management eini­ger Nebenwirkungen kön­nen ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder Dosisreduktion der Axi­ti­nib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/ 5-In­hi­bi­tors beendet wird, sollte eine Rückkehr zu der Axi­ti­nib-Dosis erwogen werden, die vor Be­handlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/ 5-In­hi­bi­tor verwendet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/ 5-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Axi­ti­nib mit starken CYP3A4/ 5-Induktoren kann die Axi­ti­nib-Plasmakon­zentrationen herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, ein alterna­ti­ves gleichzeitig an­ge­wendetes Arzneimit­tel mit kei­ner oder nur ei­ner minimalen CYP3A4/ 5-induzierenden Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosis­an­pas­sung von Axi­ti­nib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke CYP3A4/ 5-Induktoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein starker CYP3A4/ 5-Induktor an­ge­wendet werden muss, empfohlen, die Axi­ti­nib-Dosis schrittweise zu erhöhen. Es wurde berichtet, dass bei hochdosierten, starken CYP3A4/ 5-Induktoren innerhalb 1 Woche nach Beginn der Be­handlung mit dem Induktor die maximale Induktion auftritt. Falls die Axi­ti­nib-Dosis erhöht wird, sollte der Patient sorgfältig im Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden. Zum Management eini­ger Nebenwirkungen kön­nen ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder Dosisreduktion der Axi­ti­nib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/ 5-Induktors beendet wird, sollte sofort zu der Axi­ti­nib-Dosis zurückgekehrt werden, die vor Be­handlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/ 5-Induktor verwendet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen praktisch keine Daten zur Axi­ti­nib-Be­handlung von Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Anwendung von Axi­ti­nib an Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosisverringerung empfohlen (z. B. sollte die Start­do­sis von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg re­du­ziert werden). Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurde Axi­ti­nib nicht untersucht (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) und sollte in dieser Patientengruppe nicht an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Inlyta bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Axi­ti­nib ist zum Einnehmen bestimmt. Die Ta­blet­ten sollten zweimal täglich im Abstand von et­wa 12 Stunden zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Sie sollten mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen und im Ganzen geschluckt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Axi­ti­nib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Vor der Einleitung ei­ner Therapie mit Axi­ti­nib und regelmäßig während der Therapie sollten spezifische Sicherheitsaspekte überwacht werden. Diese werden im Folgenden beschrieben.

Herzinsuffizienz-Er­eignisse
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden Herzinsuffizienz-Er­eignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, kardiopulmonales Versagen, links­ven­trikuläre Dysfunktion, verringerte Aus­wurf­frak­tion und Rechtsherzinsuffizienz) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Be­handlung mit Axi­ti­nib sollte eine regelmäßige Überwachung im Hinblick auf Anzeichen oder Symptome ei­ner Herzinsuffizienz stattfinden. Die Be­handlung von Herzinsuffizienz-Er­eignissen kann ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder eine Dosisreduktion der Axi­ti­nib-Therapie erfordern.

Hypertonie
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde Hypertonie sehr häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie lag die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten ei­ner Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) innerhalb des 1. Monats nach Beginn der Axi­ti­nib-Be­handlung, und Erhöhungen des Blutdrucks wurden bereits 4 Tage nach Beginn der Axi­ti­nib-Be­handlung be­ob­ach­tet.

Vor Einleitung ei­ner Axi­ti­nib-Therapie sollte der Blutdruck gut eingestellt worden sein. Die Patienten sollten im Hinblick auf Hypertonie überwacht werden und nach Bedarf eine Standard-Hypertonie-Be­handlung erhalten. Falls trotz Anwendung von Antihypertensiva die Hypertonie andauert, sollte die Axi­ti­nib-Dosis re­du­ziert werden. Bei Patienten, die eine schwere Hypertonie entwickeln, soll die Be­handlung mit Axi­ti­nib vorübergehend unterbrochen und mit ei­ner nied­ri­geren Dosis erneut gestartet werden, wenn der Blutdruck des Patienten wieder normal ist. Bei Unterbrechung der Axi­ti­nib-Be­handlung sollten Patienten, die antihypertensive Arzneimit­tel erhalten, im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn schwere oder andauernde Hypertonie oder Symptome auftreten, die auf das Vorliegen ei­nes posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syn­droms (PRES) (siehe unten) hindeuten, sollte zur Diagnostik eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns in Erwägung gezogen werden.

Schilddrüsenfunktionsstörung
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden Fälle von Hypothyreose und seltener auch von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn ei­ner Axi­ti­nib-Be­handlung und regelmäßig während der Therapie sollte die Schilddrüsenfunktion kontrolliert werden. Hypo- oder Hyperthyreose sollten ent­sprechend der gängigen me­di­zi­ni­schen Praxis behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand aufrechtzuerhalten.

Arterielle embolische und thrombotische Er­eignisse
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib wurde über ar­te­ri­elle embolische und thrombotische Er­eignisse (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, ze­re­bro­vas­ku­lä­res Er­eignis und Verschluss der Retinaarterien) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit ei­nem Risiko für solche Er­eignisse oder mit der­ar­ti­gen Vorkommnissen in der Vorgeschichte sollte Axi­ti­nib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Axi­ti­nib wurde nicht an Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 12 Monate ein ar­te­ri­elles embolisches oder thrombotisches Er­eignis hatten.

Venöse embolische und thrombotische Er­eignisse
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib wurde über venöse embolische und thrombotische Er­eignisse (einschließlich Lungenembolie, tiefer Ve­nen­throm­bo­se und Verschluss/ Thrombose der Retinavenen) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit ei­nem Risiko für solche Er­eignisse oder mit der­ar­ti­gen Vorkommnissen in der Vorgeschichte sollte Axi­ti­nib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Axi­ti­nib wurde nicht an Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses embolisches oder thrombotisches Er­eignis hatten.

Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit
Während der Be­handlung mit Axi­ti­nib kann es zu ei­ner Erhöhung des Hämoglobins oder Hämatokrits als Anzeichen ei­ner Zunahme an Ery­thro­zy­ten kommen (siehe Abschnitt 4.8, Poly­zyt­hä­mie). Eine Zunahme an Ery­thro­zy­ten kann das Risiko für embolische und thrombotische Er­eignisse erhöhen.

Vor Beginn ei­ner Axi­ti­nib-Be­handlung und regelmäßig während der Therapie sollten Hämoglobin und Hämatokrit kontrolliert werden. Falls die Werte für Hämoglobin oder Hämatokrit über das Normalniveau erhöht sind, sollten die Patienten ent­sprechend der gängigen me­di­zi­ni­schen Praxis behandelt werden, um das Hämoglobin oder Hämatokrit auf ein akzeptables Niveau zu senken.

Blutungen
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib wurde über hämorrhagische Er­eignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Axi­ti­nib wurde nicht an Patienten mit Hinweisen auf unbehandelte ZNS-Metastasen oder kürzlich aktive gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht an­ge­wendet werden. Falls eine Blutung auftritt, die eine me­di­zinische Intervention erforderlich macht, ist die Axi­ti­nib-Gabe vorübergehend zu unterbrechen.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Inlyta sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastroin­tes­ti­nale Perforation und Bildung von Fisteln
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib wurde über gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation und Bildung von Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Be­handlung mit Axi­ti­nib sollte eine regelmäßige Überwachung im Hinblick auf Symptome ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation und Fistelbildung stattfinden.

Wund­hei­lungs­störungen
Es wurden keine formalen Studien zum Einfluss von Axi­ti­nib auf die Wundheilung durchgeführt.

Die Be­handlung mit Axi­ti­nib sollte mindestens 24 Stunden vor ei­ner geplanten Operation gestoppt werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Axi­ti­nib-Therapie sollte basierend auf der klinischen Beurteilung ei­ner adäquaten Wundheilung getroffen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib wurde über PRES berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

PRES ist eine neurologische Er­krankung, bei der Kopf­schmerzen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen auftreten kön­nen. Dabei kann leichte bis schwere Hypertonie auftreten. Die Durchführung ei­ner Magnetresonanztomographie (MRT) ist erforderlich, um die Di­a­gno­se ei­nes PRES zu bestätigen. Bei Patienten mit Anzeichen/ Symptomen ei­nes PRES muss die Be­handlung mit Axi­ti­nib vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. Die Sicherheit ei­ner Wiederaufnahme der Axi­ti­nib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, ist nicht bekannt.

Pro­te­in­urie
In klinischen Studien mit Axi­ti­nib wurde über Pro­te­in­urie, einschließlich der Schweregrade 3 und 4, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn ei­ner Axi­ti­nib-Be­handlung und regelmäßig während der Therapie werden Untersuchungen auf Pro­te­in­urie empfohlen. Bei Patienten, die eine mäßige bis schwere Pro­te­in­urie entwickeln, soll die Dosis re­du­ziert oder die Axi­ti­nib-Be­handlung vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Axi­ti­nib sollte abgesetzt werden, wenn beim Patienten ein nephrotisches Syn­drom auftritt.

Le­berassoziierte Nebenwirkungen
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde über leberassoziierte Nebenwirkungen berichtet. Zu den am häufigsten berichteten leberassoziierten Nebenwirkungen gehörten Anstiege der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT), der As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) und des Bilirubins im Blut (siehe Abschnitt 4.8). Gleichzeitige Anstiege von ALT (> das 3-Fache der Obergrenze des Normalwertes [ULN – upper limit of normal]) und Bilirubin (> das 2-Fache des ULN) wurden nicht be­ob­ach­tet.

In ei­ner klinischen Dosisfindungsstudie wurde bei 1 Patienten, der Axi­ti­nib mit ei­ner Start­do­sis von zweimal täglich 20 mg erhielt (das 4-Fache der empfohlenen Start­do­sis), ein gleichzeitiger Anstieg von ALT (auf das 12-Fache der ULN) und Bilirubin (auf das 2,3-Fache der ULN) be­ob­ach­tet, welches als arzneimit­telbedingte Hepatotoxizität angesehen wurde.

Die Le­berfunktion sollte vor Beginn ei­ner Axi­ti­nib-Be­handlung und regelmäßig während der Therapie kontrolliert werden.

Le­berfunktionsstörung
In ei­ner klinischen Studie mit Axi­ti­nib war bei Probanden mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die systemische Exposition et­wa zweimal höher als bei Probanden mit normaler Le­berfunktion. Bei Anwendung von Axi­ti­nib an Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Axi­ti­nib wurde nicht an Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht und sollte in dieser Patientengruppe nicht an­ge­wendet werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC waren 34 % der mit Axi­ti­nib behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten waren Weiße (77 %) oder Asiaten (21 %). Obwohl bei einigen älteren Patienten und bei asi­atischen Patienten eine größere Anfälligkeit zur Entwicklung von Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden kann, wurden insgesamt betrachtet keine größeren Unterschiede in der Sicherheit und Wirk­samkeit von Axi­ti­nib zwischen Patienten im Alter ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet sowie zwischen wei­ßen Patienten und Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeiten.

Es ist keine Dosis­an­pas­sung auf Ba­sis des Patientenalters oder der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstige Be­stand­tei­le

Lac­to­se
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Axi­ti­nib haupt­säch­lich über CYP3A4/ 5 und, in geringerem Ausmaß, über CYP1A2, CYP2C19 und Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 metabolisiert wird.

CYP3A4/ 5-In­hi­bi­toren
Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine orale Einzeldosis von 5 mg Axi­ti­nib erhielten, erhöhte Ke­to­con­azol, ein starker CYP3A4/ 5-In­hi­bi­tor, bei Anwendung ei­ner Dosis von einmal täglich 400 mg über 7 Tage, die mittlere Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) auf das 2-Fache und C_max auf das 1,5-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Axi­ti­nib mit starken CYP3A4/ 5-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin, Ata­za­na­vir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir und Teli­thro­my­cin) kann die Plasmakon­zentrationen von Axi­ti­nib erhöhen. Ebenso kann Gra­pe­fruit die Plasmakon­zentrationen von Axi­ti­nib erhöhen. Es wird die Auswahl von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln mit kei­nem oder nur ei­nem minimalen CYP3A4/ 5-In­hi­bi­tor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/ 5-In­hi­bi­tor gleichzeitig an­ge­wendet werden muss, wird eine Anpassung der Axi­ti­nib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

CYP1A2- und CYP2C19-In­hi­bi­toren
CYP1A2 und CYP2C19 stellen untergeordnete Pathways (< 10 %) des Axi­ti­nib-Metabolismus dar. Der Einfluss von starken In­hi­bi­toren dieser Isoenzyme auf die Pharmakokinetik von Axi­ti­nib wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Risikos für erhöhte Axi­ti­nib-Plasmakon­zentrationen ist Vorsicht geboten bei Patienten, die starke In­hi­bi­toren dieser Isoenzyme einnehmen.

CYP3A4/ 5-Induktoren
Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine Einzeldosis von 5 mg Axi­ti­nib erhielten, verringerte Rifampicin, ein starker CYP3A4/ 5-Induktor, bei Anwendung ei­ner Dosis von einmal täglich 600 mg über 9 Tage, die mittlere AUC um 79 % und C_max um 71 %.

Die gleichzeitige Gabe von Axi­ti­nib mit starken CYP3A4/ 5-Induktoren (z. B. Rifampicin, Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifabutin, Rifapentin, Phe­no­bar­bi­tal und Hy­pe­ri­cum per­fora­tum [Jo­han­nis­kraut]) kann die Plasmakon­zentrationen von Axi­ti­nib herabsetzen. Es wird die Auswahl von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln mit kei­nem oder nur ei­nem minimalen CYP3A4/ 5-Induktor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/ 5-Induktor gleichzeitig an­ge­wendet werden muss, wird eine Anpassung der Axi­ti­nib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien zu CYP- und UGT-Inhibition und -Induktion
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axi­ti­nib bei therapeutischen Plasmakon­zentrationen CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 oder UGT1A1 nicht hemmt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axi­ti­nib über ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A2 verfügt. Deshalb kann die gleichzeitige Anwendung von Axi­ti­nib mit CYP1A2-Substraten zu erhöhten Plasmakon­zentrationen der CYP1A2-Substrate führen (z. B. Theo­phyl­lin).

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axi­ti­nib über ein Potenzial zur Hemmung von CYP2C8 verfügt. Die gleichzeitige Anwendung von Axi­ti­nib mit Paclitaxel, ei­nem bekannten CYP2C8-Substrat, führte bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung nicht zu erhöhten Plasmakon­zentrationen an Paclitaxel, was darauf hinweist, dass keine klinische CYP2C8-Inhibition stattfindet.

In-vitro-Studien an hu­manen Hepatozyten weisen auch darauf hin, dass Axi­ti­nib nicht CYP1A1, CYP1A2 oder CYP3A4/ 5 induziert. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von Axi­ti­nib die Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten CYP1A1-, CYP1A2- oder CYP3A4/ 5-Substraten in vivo re­du­ziert.

In-vitro-Studien mit P-Glykoprotein
In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axi­ti­nib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen Plasmakon­zentrationen von Axi­ti­nib ist jedoch keine Hemmung von P-Glykoprotein zu erwarten. Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von Axi­ti­nib die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin oder anderen P-Glykoprotein-Substraten in vivo erhöht.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Axi­ti­nib an schwangeren Frauen vor. Basierend auf den pharmakologischen Eigenschaften von Axi­ti­nib kann dieses bei Anwendung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3). Axi­ti­nib soll während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu 1 Woche nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Axi­ti­nib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Axi­ti­nib soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Axi­ti­nib hat basierend auf nicht klinischen Untersuchungen das Potenzial, die Reproduktionsfunktion und Fertilität beim Men­schen zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3).

Axi­ti­nib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei ihnen während der Be­handlung mit Axi­ti­nib Beschwerden wie Schwindel und/ oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die folgenden Risiken, einschließlich der ange­mes­senen zu ergreifenden Maßnahmen, werden in Abschnitt 4.4 detaillierter besprochen: Herzinsuffizienz-Er­eignisse, Hypertonie, Schilddrüsenfunktionsstörung, ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse, venöse thromboembolische Er­eignisse, Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit, Hämorrhagie, gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation und Fistelbildung, Wundheilungsstörungen, PRES, Pro­te­in­urie und Anstieg von Le­ber­enzymen.

Die häufigsten (≥ 20 %) nach Be­handlung mit Axi­ti­nib be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsabnahme, Dys­pho­nie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syn­drom (Hand-Fuß-Syn­drom), Hämorrhagie, Hypothyreose, Erbrechen, Pro­te­in­urie, Husten und Obstipation.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 1 sind die in ei­nem gepoolten Datensatz von 672 Patienten berichteten Nebenwirkungen zusammengestellt, die Axi­ti­nib in klinischen Studien zur Be­handlung von Patienten mit RCC erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus sind Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nach Markteinführung berichtet wurden, enthalten.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse, Häufigkeitskategorie und Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien werden fol­gen­dermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die ge­genwärtige Sicherheitsdatenbank für Axi­ti­nib ist zu klein, um seltene und sehr seltene Nebenwirkungen erfassen zu können.

Es wurden Kategorien gebildet basierend auf den absoluten Häufigkeiten der gepoolten klinischen Studiendaten. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden Nebenwirkungen mit der glei­chen Häufigkeit nach abnehmendem Schweregrad geordnet dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in RCC-Studien von Patienten berichtet wurden, die Axi­ti­nib erhielten (n = 672)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzinsuffizienz-Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC (n = 359) wurden Herzinsuffizienz-Er­eignisse bei 1,7 % der mit Axi­ti­nib behandelten Patienten berichtet, einschließlich Herzinsuffizienz (0,6 %), kardiopulmonales Versagen (0,6 %), links­ven­trikuläre Dysfunktion (0,3 %) und Rechtsherzinsuffizienz (0,3 %). Bei 0,6 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, wurde über eine Herzinsuffizienz vom Grad 4 als Nebenwirkung berichtet. Eine Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang wurde bei 0,6 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, berichtet.

In Studien zur Mo­notherapie mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden Herzinsuffizienz-Er­eignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, kardiopulmonales Versagen, links­ven­trikuläre Dysfunktion, verringerte Aus­wurf­frak­tion und Rechtsherzinsuffizienz) bei 1,8 % der Patienten berichtet, die Axi­ti­nib erhielten. Herzinsuffizienz-Er­eignisse der Grade 3/ 4 wurden bei 1,0 % der Patienten und Herzinsuffizienz-Er­eignisse mit tödlichem Ausgang bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Axi­ti­nib erhielten.

Schilddrüsenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde bei 20,9 % der Patienten Hypothyreose und bei 1,1 % der Patienten Hyperthyreose berichtet. Eine Erhöhung des Thyreoidea-stimulierenden-Hormons (TSH) wurde als Nebenwirkung bei 5,3 % der Patienten berichtet, die Axi­ti­nib erhielten. Bei Routinelaborkontrollen trat bei 32,2 % der Patienten unter Axi­ti­nib-Be­handlung, die vor der Be­handlung TSH-Werte < 5 μU/ml hatten, Erhöhungen von TSH ≥ 10 μU/ml auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde bei 24,6 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, Hypothyreose berichtet. Bei 1,6 % der Patienten wurde unter Axi­ti­nib-Be­handlung über Hyperthyreose berichtet.

Venöse embolische und thrombotische Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden bei 3,9 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, venöse embolische und thrombotische Er­eignisse berichtet, einschließlich Lungenembolie (2,2 %), Verschluss/ Thrombose der Retinavenen (0,6 %) und tiefe Ve­nen­throm­bo­se (0,6 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, wurden venöse embolische und thrombotische Er­eignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Eine Lungenembolie mit tödlichem Ausgang trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axi­ti­nib-Be­handlung auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden bei 2,8 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, venöse embolische und thrombotische Er­eignisse berichtet. Bei 0,9 % der Patienten wurden venöse embolische und thrombotische Er­eignisse des Gra­des 3 berichtet. Venöse embolische und thrombotische Er­eignisse des Gra­des 4 wurden bei 1,2 % der Patienten berichtet. Venöse embolische und thrombotische Er­eignisse mit tödlichem Ausgang traten bei 0,1 % der Patienten unter Axi­ti­nib-Be­handlung auf.

Arterielle embolische und thrombotische Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden bei 4,7 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, ar­te­ri­elle embolische und thrombotische Er­eignisse berichtet, einschließlich Herzinfarkt (1,4 %), transitorische ischämische Attacke (0,8 %) und ze­re­bro­vaskuläres Er­eignis (0,6 %). Bei 3,3 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, wurden ar­te­ri­elle embolische und thrombotische Er­eignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Bei je­weils 1 Patienten (0,3 %) wurde ein le­taler aku­ter Herzinfarkt bzw. ein le­tales ze­re­bro­vaskuläres Er­eignis berichtet. In Studien zur Mo­notherapie mit Axi­ti­nib (n = 850) traten bei 5,3 % der Patienten ar­te­ri­elle embolische und thrombotische Er­eignisse (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt und ze­re­bro­vaskuläres Er­eignis) auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurden bei 2,8 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, ar­te­ri­elle embolische und thrombotische Er­eignisse berichtet. Bei 1,2 % der Patienten wurden ar­te­ri­elle embolische und thrombotische Er­eignisse des Gra­des 3 berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Er­eignisse des Gra­des 4 wurden bei 1,3 % der Patienten berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Er­eignisse mit tödlichem Ausgang traten bei 0,3 % der Patienten unter Axi­ti­nib-Be­handlung auf.

Polyzythämie (siehe Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit in Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC berichteten 1,4 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, über eine Polyzythämie. In Routinelaborkontrollen fanden sich bei 9,7 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, über ULN erhöhte Hämoglobinwerte. In 4 klinischen Studien mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC (n = 537) traten unter Axi­ti­nib-Therapie bei 13,6 % der Patienten Hämoglobinerhöhungen über ULN auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde bei 1,5 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, Polyzythämie berichtet.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC, die Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen ausschloss, wurde bei 21,4 % der Patienten unter Axi­ti­nib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen berichtet. Zu den be­ob­ach­teten hämorrhagischen Nebenwirkungen bei Patienten die mit Axi­ti­nib behandelt wurden, gehörten Epistaxis (7,8 %), Hämaturie (3,6 %), Hämoptyse (2,5 %), Rektalblutung (2,2 %), Zahnfleischblutung (1,1 %), Magenblutung (0,6 %), Hirnblutung (0,3 %) und Blutungen im unteren Gastroin­tes­ti­naltrakt (0,3 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, traten hämorrhagische Nebenwirkungen der Grade ≥ 3 auf (einschließlich Hirnblutung, Magenblutung, Blutungen im unteren Gastroin­tes­ti­naltrakt und Hämoptyse). Eine Blutung mit tödlichem Ausgang (Magenblutung) trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axi­ti­nib-Be­handlung auf. In Studien zur Mo­notherapie mit Axi­ti­nib (n = 850) trat bei 3,9 % der Patienten Hämoptyse auf; eine Hämoptyse mit ei­nem Schweregrad > 3 wurde bei 0,5 % der Patienten berichtet.

In gepoolten klinischen Studien mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde bei 25,7 % der Patienten unter Axi­ti­nib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen berichtet. Bei 3 % der Patienten traten hämorrhagische Nebenwirkungen des Gra­des 3 auf. Hämorrhagische Nebenwirkungen des Gra­des 4 traten unter Axi­ti­nib-Therapie bei 1 % der Patienten auf, und Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang traten bei 0,4 % der Patienten unter Axi­ti­nib auf.

Gastroin­tes­ti­nale Perforation und Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)
In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde bei 1,7 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, über gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse vom Perforationstyp berichtet, einschließlich Analfistel (0,6 %), Fistel (0,3 %) und gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation (0,3 %). In Studien zur Mo­notherapie mit Axi­ti­nib (n = 850) wurde bei 1,9 % der Patienten über gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse vom Perforationstyp berichtet, und bei 1 Patienten (0,1 %) kam es zu ei­ner le­talen gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation.

In gepoolten klinischen Studien mit Axi­ti­nib (n = 672) zur Be­handlung von Patienten mit RCC wurde bei 1,9 % der Patienten, die Axi­ti­nib erhielten, gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation und Fistel berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Bei ei­ner Überdosierung mit Axi­ti­nib gibt es keine spezifische Be­handlung.

In ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC kam es bei 1 Patienten zu Schwindelgefühl (Grad 1), der versehentlich über 4 Tage eine Dosis von zweimal täglich 20 mg erhielt.

In ei­ner klinischen Dosisfindungsstudie traten bei Patienten, die Axi­ti­nib mit ei­ner Start­do­sis von zweimal täglich 10 mg oder zweimal täglich 20 mg erhielten, Nebenwirkungen auf, die Hypertonie, Krampfanfälle in Verbindung mit Hypertonie und tödlich verlaufende Hämoptyse einschlossen.

Im Falle ei­ner vermuteten Überdosierung sollte Axi­ti­nib nicht weiter an­ge­wendet werden und es sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren
ATC-Code: L01EK01

Wirkungsmechanismus
Axi­ti­nib ist ein potenter und selektiver Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor der vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tor-Re­zep­tor­en (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. Diese Re­zep­tor­en sind an der pathologischen Angiogenese, dem Tumorwachstum und dem metastatischen Fortschreiten der Krebserkrankung beteiligt. Für Axi­ti­nib wurde gezeigt, dass es ein potenter In­hi­bi­tor der VEGF-vermit­telten endothelialen Zellproliferation und des Zellüberlebens ist. Axi­ti­nib hemmte die Phosphorylierung von VEGFR-2 in Xenograft-Tumor-Blutgefäßen, die das Ziel in vivo exprimierten, und führte in vielen experimentellen Krebsmodellen zu ei­ner Verzögerung des Tumorwachstums, zu Tumorregression und zur Hemmung von Metastasen.

Auswirkungen auf das QTc-Intervall
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, zweiarmigen Crossover-Studie erhielten 35 gesunde Probanden über 7 Tage eine orale Einzeldosis Axi­ti­nib (5 mg) ohne oder mit gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ke­to­con­azol. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine Axi­ti­nib-Plasmaexposition, die bis zum 2-Fachen über den nach ei­ner 5-mg-Dosis zu erwartenden therapeutischen Spiegeln lag, zu kei­ner klinisch signifikanten Verlängerung des QT-Intervalls führte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Axi­ti­nib wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. Die Patienten (n = 723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Er­krankung während oder nach der Be­handlung mit ei­ner systemischen Therapie, einschließlich Sunitinib-, Be­va­ci­zu­mab-, Tem­si­ro­li­mus- oder Zytokin-enthaltenden Regimen, progredient war, erhielten randomisiert (1:1) entweder Axi­ti­nib (n = 361) oder So­ra­fe­nib (n = 362). Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde mit­tels ei­nes verblindeten, unabhängigen, zen­tra­len Reviews beurteilt. Sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival).

Von den in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten 389 Patienten (53,8 %) eine vorangegangene Sunitinib-basierte Therapie erhalten, 251 Patienten (34,7 %) eine vorangegangene
Zytokin-basierte Therapie (Interleukin 2 oder In­ter­fe­ron alpha), 59 Patienten (8,2 %) hatten eine vorangegangene Be­va­ci­zu­mab-basierte Therapie erhalten und 24 Patienten (3,3 %) eine vorangegangene Tem­si­ro­li­mus-basierte Therapie. Zwischen der Axi­ti­nib- und So­ra­fe­nib-Grup­pe waren die Demographie- und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn ähnlich in Bezug auf Alter, ethnische Zugehörigkeit, Status der Leistungsfähigkeit gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), geographische Region und Vortherapie.

Für den primären Endpunkt PFS fand sich in der Gesamtpatientenpopulation und in den 2 wichtigsten Subgruppen (vorangegangene Sunitinib-Be­handlung und vorangegangene Zytokin-Be­handlung) eine statistisch signifikante Überlegenheit von Axi­ti­nib ge­genüber So­ra­fe­nib (siehe Tabelle 2 und Abbildungen 1, 2 und 3). Die Größe des medianen PFS war in den Subgruppen je nach Vorbehandlung unterschiedlich. Zwei der Subgruppen waren zu klein, um verlässliche Daten zu generieren (vorangegangene Tem­si­ro­li­mus-Be­handlung und vorangegangene Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung). Es wurden zwischen den beiden Armen weder in der Gesamtpopulation noch in den Subgruppen nach Vortherapie statistisch signifikante Unterschiede bezüglich OS gefunden.

Tabelle 2: Wirk­samkeitsergebnisse

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger Beurteilung der Gesamtpopulation

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger Beurteilung der mit Sunitinib vorbehandelten Subgruppe

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger Beurteilung der mit Cytokin vorbehandelten Subgruppe

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Axi­ti­nib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von Nieren- und Nierenbeckenkarzinomen (mit Ausnahme von Nephroblastom, Nephroblastomatose, Klarzellsarkom, mesoblastischem Nephrom, me­dullärem Nierenkarzinom und Rhabdomyosarkom der Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung von Axi­ti­nib Ta­blet­ten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu intravenöser Gabe 58 %. Die Plasmahalbwertszeit von Axi­ti­nib liegt im Bereich von 2,5 bis 6,1 Stunden. Im Vergleich zur Anwendung ei­ner Einzeldosis führte eine Axi­ti­nib-Dosierung von zweimal täglich 5 mg zu ei­ner weni­ger als 2‑fachen Akkumulation. Basierend auf der kurzen Halbwertszeit von Axi­ti­nib ist ein Steady State innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Start­do­sis zu erwarten.

Resorption und Verteilung
Plasmaspitzenkon­zentrationen von Axi­ti­nib werden üblicherweise innerhalb von 4 Stunden nach oraler Gabe von Axi­ti­nib erreicht, mit medianen t_max-Werten im Bereich von 2,5 bis 4,1 Stunden. Eine Anwendung von Axi­ti­nib zusammen mit ei­ner mäßig fet­ten Mahlzeit führte im Vergleich zur Gabe nach nächtlichem Fasten zu ei­ner um 10 % nied­ri­geren Exposition. Eine hochkalorische Mahlzeit mit hoher Fettaufnahme führte im Vergleich zur Gabe nach nächtlichem Fasten zu ei­ner um 19 % hö­he­ren Exposition. Axi­ti­nib kann mit oder ohne Nahrung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Über einen Dosierungsbereich von 5 bis 10 mg Axi­ti­nib stiegen die durchschnittlichen Werte für C_max und AUC proportional an. Die Bindung von Axi­ti­nib an hu­manes Plas­ma­pro­tein beträgt in vitro > 99 %, wobei die bevorzugte Bindung an Al­bu­min und eine mäßige Bindung an saures α₁-Gly­co­pro­tein erfolgt. Bei Gabe von zweimal täglich 5 mg nach ei­ner Mahlzeit an Patienten mit fortgeschrittenem RCC betrug die geometrische mittlere Plasmaspitzenkon­zentration und der 24-Stunden-Wert für AUC 27,8 ng/ml bzw. 265 ng h/ml. Die geometrische mittlere orale Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen waren 38 l/h bzw. 160 l.

Biotransformation und Elimination
Axi­ti­nib wird haupt­säch­lich in der Le­ber über CYP3A4/ 5 und, in geringerem Ausmaß, über CYP1A2, CYP2C19 und UGT1A1 metabolisiert.

Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten 5-mg-Axi­ti­nib-Dosis wurden 30 bis 60 % der Radioaktivität in den Faeces und 23 % der Radioaktivität im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axi­ti­nib, welches 12 % der Dosis ausmachte, war die Hauptkomponente, die in den Faeces identifiziert wurde. Im Urin wurde kein unverändertes Axi­ti­nib gefunden; Car­boxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für die Mehrheit der Radioaktivität im Urin verantwortlich. Im Plasma stellte der N-Glucoronid-Metabolit die vorherrschende radioaktive Komponente dar (50 % der zirkulierenden Radioaktivität), und je­weils et­wa 20 % der zirkulierenden Radioaktivität stammten von unverändertem Axi­ti­nib und dem Sulfoxidmetaboliten.

Im Vergleich zu Axi­ti­nib zeigen die Sulfoxid- und N-Glucuronid-Metaboliten in vitro eine et­wa 400‑fach bzw. 8.000‑fach nied­ri­gere Potenz ge­gen VEGFR-2.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Pharmakokinetische Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittener Tu­mor­er­kran­kung (einschließlich fortgeschrittenem RCC) und an gesunden Freiwilligen zeigen, dass es keine klinisch relevanten Einflüsse durch Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktion, UGT1A1-Genotyp oder CYP2C19-Genotyp gibt.

Kinder und Jugendliche
Axi­ti­nib wurde nicht an Patienten im Alter < 18 Jahre untersucht.

Le­berfunktionsstörung
In-vitro- und In-vivo-Daten zeigen, dass Axi­ti­nib haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert wird.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion war nach ei­ner Einzeldosis Axi­ti­nib die systemische Exposition bei Probanden mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ähnlich und bei Probanden mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) höher (et­wa zweimal). An Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Axi­ti­nib nicht untersucht und sollte in dieser Patientengruppe nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2 für Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Im Urin fand sich kein unverändertes Axi­ti­nib.

Bei Probanden mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde Axi­ti­nib nicht untersucht. In klinischen Studien mit Axi­ti­nib zur Be­handlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit ei­nem Serumkreatinin > 1,5-mal des ULN oder ei­ner berechneten Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Axi­ti­nib-Clearance bei Probanden mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht verändert wurde und dass keine Dosis­an­pas­sung von Axi­ti­nib erforderlich ist.

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wichtigsten Toxizitätsergebnisse an Mäusen und Hunden nach wiederholter Gabe über bis zu 9 Monate betrafen den Gastroin­tes­ti­naltrakt sowie die hämatopoetischen, reproduktiven, skelettalen und dentalen Systeme. Das Expositionsniveau, bei dem keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet wurden (No Observed Adverse Effect Levels [NOAEL]), war ungefähr äquivalent zu oder unterhalb der hu­manen Exposition, die bei der empfohlenen klinischen Start­do­sis (basierend auf den Höhen der AUC) erwartet wird.

Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Axi­ti­nib durchgeführt.

Genotoxizität
In kon­ven­tio­nel­len In-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität war Axi­ti­nib nicht mutagen oder klastogen. In vitro wurde bei Kon­zen­tra­tio­nen > 0,22 µg/ml ein Anstieg an Polyploidien be­ob­ach­tet. Eine Zunahme an polychromatischen Ery­thro­zy­ten mit Mikronuklei wurde in vivo be­ob­ach­tet, wobei das Expositionsniveau, bei dem keine Auswirkungen be­ob­ach­tet wurden (No Observed Effect Level [NOEL]), beim 69-Fachen der erwarteten hu­manen Exposition lag. Die Ergebnisse zur Genotoxizität werden bei Expositionshöhen, die beim Men­schen be­ob­ach­tet werden, als nicht klinisch relevant erachtet.

Reproduktionstoxizität
Mit Axi­ti­nib in Zusammenhang stehende Befunde der Hoden und Nebenhoden umfassten vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Keimzellen, Hypospermie oder anormale Spermienformen und verminderte Spermiendichte und -anzahl. Diese Befunde wurden an Mäusen bei Expositionshöhen be­ob­ach­tet, die et­wa dem 12-Fachen der erwarteten hu­manen Exposition ent­sprachen, und an Hunden bei Expositionshöhen unterhalb der erwarteten hu­manen Exposition. Es gab keinen Einfluss auf die Paarung oder Fruchtbarkeit bei männlichen Mäusen bei Expositionshöhen, die et­wa dem 57-Fachen der erwarteten hu­manen Exposition ent­sprachen. Ergebnisse bei Weibchen umfassten Zeichen ei­ner verzögerten sexuellen Reife, verringerte oder nicht vorhandenes Corpus luteum, verminderte Uterusgewichte und Uterusatrophie bei Expositionen ungefähr äquivalent zu der erwarteten hu­manen Exposition. Bei Expositionshöhen von et­wa dem 10-Fachen der erwarteten hu­manen Exposition bei der nied­rigsten Dosis wurde bei allen untersuchten Dosierungen eine verringerte Fertilität und em­bryonale Lebensfähigkeit der weib­li­chen Mäuse be­ob­ach­tet.

Bei schwangeren Mäusen, die Axi­ti­nib ausgesetzt waren, fand sich bei Expositionshöhen, die unterhalb der erwarteten hu­manen Exposition lagen, ein erhöhtes Auftreten von Fehlbildungen der Gaumenspalte und Variationen des Skeletts, einschließlich verzögerter Ossifikation.

Toxizitätsergebnisse an juvenilen Tieren
Bei Mäusen und Hunden, die Axi­ti­nib über mindestens 1 Monat mit Expositionshöhen et­wa 6‑fach höher als die erwartete hu­mane Exposition erhielten, wurden reversible Physendysplasien be­ob­ach­tet. Bei Mäusen, die über mehr als 1 Monat mit Expositionshöhen behandelt wurden, die ähnlich denen der erwarteten hu­manen Exposition waren, wurde par­tiell reversibler Zahnkaries be­ob­ach­tet. Andere Toxizitäten, die für Kinder und Jugendliche potenziell bedenklich wären, wurden bei juvenilen Tieren nicht festgestellt.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug der Ta­blet­te
Hypro­mel­lo­se 2910 (15 mPa·s)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Tria­ce­tin (E 1518)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Inlyta 1 mg Film­ta­blet­te
Alu­mi­ni­um/ Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 14 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 28 oder 56 Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flasche mit ei­nem Si­li­cagel‑Trocknungsmit­tel und ei­nem Polypropylen-Verschluss, die 180 Film­ta­blet­ten enthält.

Inlyta 3 mg Film­ta­blet­te
Alu­mi­ni­um/ Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 14 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 28 oder 56 Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flasche mit ei­nem Si­li­cagel‑Trocknungsmit­tel und ei­nem Polypropylen-Verschluss, die 60 Film­ta­blet­ten enthält.

Inlyta 5 mg Film­ta­blet­te
Alu­mi­ni­um/ Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 14 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 28 oder 56 Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flasche mit ei­nem Si­li­cagel‑Trocknungsmit­tel und ei­nem Polypropylen-Verschluss, die 60 Film­ta­blet­ten enthält.

Inlyta 7 mg Film­ta­blet­te
Alu­mi­ni­um/ Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 14 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 28 oder 56 Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flasche mit ei­nem Si­li­cagel‑Trocknungsmit­tel und ei­nem Polypropylen-Verschluss, die 60 Film­ta­blet­ten enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.