Ketanest® S

• Zur Einleitung und Durchführung ei­ner Allgemeinanästhesie (Vollnarkose) ggf. in Kombination mit Schlafmit­teln (Hypnotika)

• Zur Ergänzung bei Regionalanästhesien (örtliche Betäubung)

• Zur Anästhesie und Schmerzbekämpfung (An­alge­sie) in der Notfallme­di­zin

• Zur Intubation im Status asthmaticus in Kombination mit ei­nem Muskelrelaxans, wenn andere spezifische Maßnahmen nicht erfolgreich waren

• Zur Schmerzbekämpfung bei künstlicher Beatmung (Intubation)

Hinweis

In der Kinderchirurgie sowie in der Notfallme­di­zin wird Ketanest S Alle für Ketanest S gemachten Angaben gelten für Ketanest S 5 mg/ml und Ketanest S 25 mg/ml (Ampullen und In­jektionsflaschen). meist nur allein verwendet; bei den anderen Indikationen wird die Kombination mit Schlafmit­teln empfohlen.

Dosierung

Zur Einleitung ei­ner Allgemeinanästhesie werden 0,5 bis 1 mg Es­ke­ta­min/kg KG i.v. bzw. 2 bis 4 mg/kg KG i.m. verabreicht, zur Aufrechterhaltung wird die halbe Initialdosis bei Bedarf nachinjiziert, im Allgemeinen alle 10 bis 15 Minuten.

Alterna­tiv zur In­jektion kann der Wirkstoff als Dauerinfusion in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 3 mg Es­ke­ta­min/kg KG pro Stunde verabreicht werden. Bei Mehrfachverletzung (Polytrauma) und bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Zur Ergänzung (Supplementierung) ei­ner Regionalanästhesie werden nach Bedarf 0,125 bis 0,25 mg Es­ke­ta­min/kg KG pro Stunde als intravenöse Infusion gegeben.

Für die An­alge­sie bei künstlicher Beatmung (intubierte Intensivpatienten) werden im Allgemeinen 0,25 mg Es­ke­ta­min/kg KG als Bo­lus mit ei­ner anschließenden Dauerinfusion von 0,2 bis 0,5 (bis 1,5) mg Es­ke­ta­min/kg KG und Stunde bei gleichzeitiger Benzodiazepingabe verabfolgt.

Zur An­alge­sie in der Notfallme­di­zin werden 0,25 bis 0,5 mg Es­ke­ta­min/kg KG intramuskulär bzw. 0,125 bis 0,25 mg/kg KG langsam intravenös appliziert.

Zur Intubation im Status asthmaticus werden 0,5 bis 1 mg Es­ke­ta­min/kg KG intravenös, bei Bedarf bis 2,5 mg/kg KG injiziert.

Bei Anwendung als Dauerinfusion zur An­alge­sie bei künstlicher Beatmung sollte die Dauer der Anwendung 4 bis 6 Wochen nicht überschreiten.

Art der Anwendung
Ketanest S wird langsam intravenös oder intramuskulär injiziert. Nach Bedarf kann Ketanest S nachinjiziert oder als Infusion verabreicht werden.

Zur Infusion kann entweder die unver­dünnte In­jektionslösung verwendet werden oder diese kann zuvor ver­dünnt werden. Als Trägerinfusionslösungen eignen sich isotonische Kochsalzlösung oder Glu­co­se-5-%-Infusionslösung. Zur Analgosedierung werden z. B. 20 ml Ketanest S 25 mg/ml (500 mg Es­ke­ta­min) mit 30 ml physiologischer Kochsalzlösung oder mit 30 ml Glu­co­se-5-%-Infusionslösung ver­dünnt, sodass der Perfusor vollständig gefüllt ist. Alterna­tiv kann der Perfusor auch mit 50 ml der unver­dünnten In­jektionslösung Ketanest S 25 mg/ml (1.250 mg Es­ke­ta­min) gefüllt werden. Die zu applizierende Es­ke­ta­min-Men­ge wird über die Perfusor-Druckgeschwindigkeit gesteuert.

Ketanest S sollte als Narkotikum nur durch einen in der Anästhesie oder Notfallme­di­zin erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Die Anwendung von Ketanest S als Anästhetikum sollte nach 4- bis 6-stündigem Fasten erfolgen.

Hinweise auf Absetzphänomene bei Dauerinfusionsbehandlung liegen nicht vor.

Ketanest S darf nicht an­ge­wendet werden:

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bei Patienten, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein gesteigerter Hirndruck ein ernst­haf­tes Risiko darstellt

• bei schlecht ein­ge­stel­ltem oder nicht behandeltem Blut­hoch­druck (ar­te­ri­elle Hypertonie – systolischer/diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe)

• bei Eklampsie und Prä­ek­lamp­sie

• bei nicht oder ungenügend behandelter Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose)

• in Situationen, die eine muskelentspannte Gebärmutter (Uterus) erfordern, z. B. drohendem Gebärmutterriss (Uterusruptur), Nabelschnurvorfall

• wenn es als einziges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkrankungen an­ge­wendet wird

Ketanest S darf nur mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden:

• bei instabiler Angina pectoris oder Myo­kard­infarkt in den letzten 6 Monaten

• bei Herzinsuffizienz

• bei gesteigertem Hirndruck, außer unter ange­mes­sener Beatmung, und bei Verletzungen oder Er­krankungen des ZNS, da die Erhöhung des zerebrospi­nalen Drucks im Zusammenhang mit der Ke­ta­min-Anästhesie beschrieben worden ist

• bei Patienten mit schweren psychischen Störungen, auch in der Anamnese

• bei erhöhtem Augeninnendruck (Glaukom) und perforierenden Augenverletzungen sowie in Verbindung mit Augenuntersuchungen oder augenchirurgischen Eingriffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf

• bei Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege

• bei Patienten unter chronischem oder aku­tem Al­ko­ho­leinfluss

Ketanest S wird in der Le­ber verstoffwechselt, und für ein Abklingen der klinischen Wirkungen ist hepatische Clearance erforderlich. Es liegen Berichte über anomale Le­berfunktionstests im Zusammenhang mit der Anwendung von Ketanest S vor, insbesondere bei längerer Anwendung (> 3 Tage) oder bei Arzneimit­telmissbrauch. Eine verlängerte Wirkungsdauer kann bei Patienten mit Zirrhose oder anderen Formen von Le­berfunktionsstörung auftreten. Bei diesen Patienten sollten Dosisreduktionen in Erwägung gezogen werden.

Im Falle ei­ner hohen Dosis und schnellen intravenösen In­jektion kann Atem­de­pression auftreten.

Da eine Aspiration nicht vollständig ausgeschlossen werden kann und die Möglichkeit ei­ner Atem­de­pression be­steht, müssen Intubations- und Ventilationsgeräte verfügbar sein.

Erhöhter Speichelfluss sollte pro­phy­laktisch mit Atro­pin behandelt werden.

Bei ambulanten Operationen muss bis zur Entlassung eine ange­mes­sene kontinuierliche Überwachung des Patienten gewährleistet sein.

Eine kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion während des Eingriffs ist bei Patienten mit Hypertonie oder kardialer Dekompensation erforderlich.

Bei chirurgischen Eingriffen mit viszeralen Schmerzen ist Muskelrelaxation und zusätzliche An­alge­sie (ent­sprechende Beatmung und Lach­gas/ Sauer­stoff) angezeigt.

Bei Al­ko­hol­in­toxi­ka­tion ist für die Anwendung von Ketanest S Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit bekannten schweren Angina-pectoris-Anfällen in der Anamnese ist für die Anwendung von Ketanest S Vorsicht geboten.

Beim Einsatz von Ketanest S beim Schockpatienten sind selbstverständlich die Grundprinzipien der Schocktherapie (Volumenauffüllung, O₂-Zufuhr) zu beachten. In schwersten Schockzuständen mit kaum oder überhaupt nicht mess­ba­rem Blutdruck ist bei Verwendung von Ketanest S besondere Vorsicht geboten.

Bei dia­gnos­tisch­en und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist insbesondere bei Kindern mit Reflexsteigerung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchial­baum kann daher eine Muskelrelaxation mit ent­sprechender Beatmung erforderlich sein.

Nach ei­ner ambulant durchgeführten Anästhesie sollte der Patient den Weg nach Hause nur in Begleitung antreten und innerhalb der nächsten 24 Stunden keinen Al­ko­hol konsumieren.

Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten, kann in hohem Maße durch die Komedikation von Benzodiazepinen verringert werden (siehe auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Langzeitanwendung
Bei Patienten, die Ke­ta­min über einen längeren Zeitraum erhielten, wurden Fälle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, aku­ter Nierenschädigung, Hy­dronephrose und Harnleiterstörungen berichtet, insbesondere bei Ke­ta­minmissbrauch. (Diese unerwünschten Reaktionen entwickelten sich bei Patienten bei ei­ner Langzeitbehandlung mit Ke­ta­min nach ei­nem Zeitraum von 1 Monat bis mehrere Jahre). Bei ei­nem Arzneimit­telmissbrauch mit Es­ke­ta­min kön­nen ähnliche Wirkungen auch auftreten.
Bei Patienten mit länger dauernder Anwendung (länger als 3 Tage) wurde auch über das Auftreten ei­ner Hepatotoxizität berichtet.

Arzneimit­telmissbrauch und Abhängigkeit
Es liegen Berichte über Arzneimit­telmissbrauch mit Ke­ta­min vor. Diese Berichte legen nahe, dass Ke­ta­min zu ei­ner Reihe von Symptomen führen kann, wie u. a. das Wiedererleben früherer Gefühlszustände, Halluzinationen, Dys­pho­rie, Angstzustände, Schlaflosigkeit und Desorientierung. Es wurde über unerwünschte Wirkungen berichtet: siehe „Langzeitanwendung“. Auch bei ei­nem Arzneimit­telmissbrauch mit Es­ke­ta­min kön­nen ähnliche Wirkungen auftreten. Personen mit Arzneimit­telmissbrauch oder -abhängigkeit in der Anamnese kön­nen eine Abhängigkeit oder Toleranz von Es­ke­ta­min entwickeln. Besondere Vorsicht ist daher sowohl für das Ve­rordnen als auch für die Ver­ab­rei­chung von Ketanest S geboten.

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len
Ketanest S 5 mg/ml (5 ml) enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ampulle, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ketanest S 5 mg/ml (20 ml) enthält 63,4 mg Na­tri­um pro In­jektionsflasche, ent­sprechend 3,17 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ketanest S 25 mg/ml (2 ml) enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ampulle, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ketanest S 25 mg/ml (10 ml) enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ampulle, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ketanest S 25 mg/ml, In­jektionsflasche mit 10 ml In­jektionslösung, enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro In­jektionsflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ketanest S 25 mg/ml, In­jektionsflasche mit 50 ml In­jektionslösung, enthält 59 mg Na­tri­um pro In­jektionsflasche, ent­sprechend 2,95 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung kon­tra­in­di­ziert:
In Kombination mit Xanthinderivaten (z. B. Ami­no­phyl­lin oder Theo­phyl­lin) tritt möglicherweise eine Absenkung der Krampfschwelle ein. Diese kombinierte Ver­ab­rei­chung sollte vermieden werden.

Ketanest S sollte nicht in Kombination mit Er­go­me­trin gegeben werden.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Vorsicht:
Schilddrüsenhormone, direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika und Vasopressin kön­nen im Zusammenhang mit der Gabe von Ketanest S zum Auftreten ei­ner Blutdrucksteigerung (ar­te­ri­elle Hypertonie) und ei­ner Herzfrequenzbeschleunigung (Tachykardie) führen. Dies sollte bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Ketanest S bedacht werden.

In Kombination mit Schlafmit­teln, speziell Benzodiazepinen oder Neuroleptika, kommt es unter Anwendung von Ketanest S zu ei­ner Abschwächung der Nebenwirkungen, aber auch zu ei­ner Verlängerung der Wirkungsdauer von Es­ke­ta­min.

Barbiturate und Opiate kön­nen in Kombination mit Ketanest S die Aufwachphase verlängern.

Die anästhetische Wirkung von halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen (z. B. Halothan, Iso­flu­ran, Des­flu­ran, Se­vo­flu­ran) wird durch Gabe von Ketanest S verstärkt, sodass nied­ri­gere Dosierungen von halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen aus­reichend sein kön­nen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketanest S und Halothan kann sich das Risiko erhöhen, durch die zusätzliche Gabe von Epi­ne­phrin Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auszulösen.

Die Wirkung bestimmter Muskelrelaxanzien (depolarisierende oder nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien, z. B. Suxamethonium, Pancuronium) kann verlängert sein.

Von Di­aze­pam ist bekannt, dass es die Halbwertszeit von ra­cemischem Ke­ta­min erhöht und dessen pharmakodynamische Wirkung verlängert. Daher kann auch bei Es­ke­ta­min eine Dosis­an­pas­sung notwendig werden.

Nach der Gabe von Adre­na­lin kann sich das Risiko von kardialen Arrhythmien durch die Komedikation mit Es­ke­ta­min und halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Es­ke­ta­min und Vasopressin wurde ein erhöhter Blutdruck be­ob­ach­tet.

Arzneimit­tel, die die CYP3A4-Ak­ti­vi­tät hemmen, vermindern im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Es­ke­ta­min. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Es­ke­ta­min mit Arzneimit­teln, die das Enzym CYP3A4 hemmen, kann eine verringerte Dosierung von Es­ke­ta­min erforderlich machen, um das erwünschte klinische Ergebnis zu erreichen.

Arzneimit­tel, die die CYP3A4-Ak­ti­vi­tät induzieren, erhöhen im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu verringerten Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Es­ke­ta­min. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Es­ke­ta­min mit Arzneimit­teln, die das Enzym CYP3A4 induzieren, kann eine erhöhte Dosierung von Es­ke­ta­min erforderlich machen, um das erwünschte klinische Ergebnis zu erreichen.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Es­ke­ta­min bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bezüglich kognitiver Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Ketanest S darf nicht in der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung der Nutzen für die Mutter den möglichen Schaden für das Kind überwiegt.

Es­ke­ta­min passiert die Plazenta und kann bei Neugeborenen Atem­de­pression verursachen, falls es während der Geburt an­ge­wendet wird.

Stillzeit
Es­ke­ta­min geht in die Muttermilch über, jedoch scheint eine Wirkung auf das Kind bei therapeutischen Dosierungen unwahrscheinlich.

Die Be­handlung mit Ketanest S kann das Reaktionsvermögen vermindern. Dies sollte in Verbindung mit Situationen bedacht werden, die besonderer Wachsamkeit bedürfen, wie z. B. die Teilnahme am Straßenverkehr. Nach ei­ner Narkose mit Ketanest S darf der Patient mindestens 24 Stunden nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen, eine Maschine bedienen oder ohne sicheren Halt arbeiten.
Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben.

Die Nebenwirkungen sind nor­mal­erweise abhängig von der Dosis und der Geschwindigkeit der In­jektion und spontan reversibel.

Psychiatrische und das Nervensystem betreffende Nebenwirkungen sind häufiger, wenn Ketanest S als einziges Anästhetikum verabreicht wird.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen
Bei Gabe von hohen Dosen und schneller i.v.-In­jektion ist mit ei­nem Atemstillstand zu rechnen, der durch assistierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen ei­ner suffizienten Spontanatmung überbrückt werden muss.

Die Gabe von Hypnotika, speziell Benzodiazepinen oder Neuroleptika, schwächt die Nebenwirkungen von Ketanest S ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Oberhalb der 25‑fachen üblichen anästhetischen Dosis ist mit vital bedrohlichen Symptomen zu rechnen.

Als klinische Symptome ei­ner Überdosierung sind zu erwarten: Krämpfe, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Atemstillstand.

Ein Atemstillstand ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen ei­ner aus­rei­chen­den Spontanatmung zu überbrücken.

Krämpfe sind durch die intravenöse Gabe von Di­aze­pam zu behandeln. Wenn eine Be­handlung mit Di­aze­pam nicht zum Therapieerfolg führt, wird die Gabe von Phe­ny­toin oder Phe­no­bar­bi­tal empfohlen.

Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Narkosedurchführung, Anästhetikum mit analgetischer Wirkung, ATC-Code: N01AX14

Es­ke­ta­min ist ein chirales Cyclohexanonderivat mit starker analgetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine sogenannte dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie.

Seit Ende der 1970er-Jahre ist bekannt, dass die Ke­ta­min-Racemat-Komponenten Es­ke­ta­min und (R)-Ke­ta­min sind. Der analgetische Effekt von Es­ke­ta­min ist haupt­säch­lich auf die Blockade der N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Re­zep­tor­en zurückzuführen. Die analgetisch-anästhetische Potenz zwischen dem R- und S-Isomer ent­spricht et­wa der Größenordnung 1:4. Die Potenz von Es­ke­ta­min ist et­wa doppelt so hoch wie ra­ce­mi­sches (R)(S)-Ke­ta­min in gleicher Dosis. Am Rückenmark und an peripheren Nerven wirkt Es­ke­ta­min deutlich lokalanästhetisch.

Im EEG lassen sich unter Es­ke­ta­min-Anästhesie die Zeichen ei­ner Dämpfung der bioelektrischen Großhirnrindenaktivität beobachten, vor allem in den frontalen Arealen, und eine Aktivierung subkortikaler Strukturen nachweisen. Der Muskeltonus ist erhalten oder gesteigert, sodass die Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beeinträchtigt werden. Die Krampfschwelle wird nicht gesenkt. Unter Spontanatmung tritt eine Erhöhung des in­tra­kra­ni­el­len Drucks ein, die bei adäquater Beatmung ausbleibt.

Aufgrund ei­ner sympathikotonen Wirkung führt Es­ke­ta­min zu ei­nem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, wodurch auch der myokardiale Sauer­stoffverbrauch bei gleichzeitig gesteigerter Koronardurchblutung zunimmt. Am Herzen selbst zeigt Es­ke­ta­min eine negativ ino­tro­pe und anti­ar­rhyth­mi­sche Wirkung. Der periphere Widerstand ändert sich aufgrund ge­gen­sätzlicher Einflüsse kaum.

Nach Gabe von Es­ke­ta­min wird eine mäßige Hyperventilation be­ob­ach­tet ohne wesentliche Beeinträchtigung der Blutgase. An der Bronchialmuskulatur übt Es­ke­ta­min einen relaxierenden Effekt aus.

Stoffwechsel, Endokrinium, Nieren- und Darmfunktion sowie das Ge­rinnungssystem werden durch Es­ke­ta­min nicht beeinflusst.

Im Gegensatz zu den pharmakodynamischen Differenzen sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der Enantiomere des Ke­ta­mins sehr ähnlich, d. h. es be­stehen auch keine oder nur unwesentliche Unterschiede in der Pharmakokinetik von Es­ke­ta­min und ra­cemischem (±)-Ke­ta­min. Somit kann man auf die pharmakokinetischen Er­fahrungen mit dem (±)-Ke­ta­min (im Folgenden „Ke­ta­min“ genannt) zurückgreifen. Die Pharmakokinetik von Ke­ta­min ist linear.

Ke­ta­min verteilt sich nach intravenöser Bo­lusgabe schnell in stark durchblutete Ge­we­be (z. B. Herz, Lunge und Gehirn), gefolgt von Muskeln und periphere Ge­we­be und anschließend Fettgewebe; die Spitzenkon­zentrationen werden innerhalb von 1 Minute erreicht. Dabei finden sich ca. 6,5‑fach hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen im Hirngewebe als im Plasma. Ke­ta­min passiert die Plazentaschranke. Es wird nach intramuskulärer Gabe in den M. deltoideus rasch (Resorptionshalbwertszeit: 2 bis 17 Minuten) resorbiert. Nach ei­ner intravenösen Bo­lusgabe von 2,5 mg/kg an Men­schen dauert die Verteilungsphase von Ke­ta­min rund 45 Minuten bei ei­ner Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten, welche mit der Dauer des anästhetischen Effekts (rund 20 Minuten) verbunden ist. Nach ei­ner intravenösen Bo­lusgabe von 1 mg/kg Es­ke­ta­min liegen die Plasmakon­zentrationen bei rund 2,6 µg/ml nach 1 Minute und 0,9 µg/ml nach 5 Minuten. Nach ei­ner intramuskulären Dosis von 0,5 mg/kg Es­ke­ta­min liegt die Plasma-Es­ke­ta­min-Peak-Kon­zen­tra­tion bei rund 0,14 µg/ml nach 25 Minuten.
Ke­ta­min ist nach i.m.-Ap­pli­kation zu 93 % bioverfügbar. Es wird zu et­wa 47 % an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den.

Der Metabolismus erfolgt rasch und weitgehend quantitativ. Die metabolische Clearance ist demzufolge hoch und beträgt 1.200 bis 1.500 ml/min. Dabei entstehen u. a. durch N-Deme­thylierung (±)-Norketamin (über das Cytochrom-P-450-System) und ein durch Dehydratisierung entstehendes (±)-Cyclohexenon-Derivat, die et­wa 1/3 bis 1/10 bzw. 1/10 bis 1/100 der anästhetischen Wirkung von Ke­ta­min haben. In hu­manen Le­bermikrosomen ist das Enzym CYP3A4 das haupt­säch­lich verantwortliche Enzym für die N-Deme­thylierung von Ke­ta­min zu Norketamin, mit geringen Beiträgen der En­zy­me CYP2B6 und CYP2C9.
Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit für Ke­ta­min liegt zwischen 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) und 186 Minuten (nach nied­rig dosierter i.v.-Gabe), für
(±)-Norketamin wurden 240 Minuten ge­mes­sen.

Ke­ta­min und seine Metaboliten werden vorwiegend renal eliminiert. Nach Gabe von ³H-Ke­ta­min fand man im 120-h-Urin 91 bis 97 % der Gesamtradioaktivität im Urin und nur 3 % in den Faeces wieder. Im 72-h-Urin werden nur 2,3 % bzw. 1,6 % der Dosis als freies Ke­ta­min bzw. als freies (±)-Norketamin und 16 % der Dosis als Dehydronorketamin ausgeschieden.

Im Rahmen ei­ner klinisch-therapeutischen Studie (7 bis 8 Patienten pro Grup­pe) wurden die Plasmaspiegelverläufe der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I (Norketamin) und II (Cyclohexenon-Derivat) nach i.v.-Gabe von 2 mg/kg Ke­ta­min-Racemat, 1 mg/kg Es­ke­ta­min bzw. 3 mg/kg (R)-Ke­ta­min verfolgt. In allen Fällen verliefen die Plasmaspiegelkurven der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I und II weitgehend parallel, d. h. ohne erkennbare pharmakokinetische Unterschiede. Ebenso waren die Ausscheidungsprofile in allen drei Grup­pen vergleichbar.

In zwei wei­te­ren neueren Studien konnte die Ähnlichkeit des pharmakokinetischen Profils von Es­ke­ta­min mit dem von Ke­ta­min-Racemat und (R)-Ke­ta­min bestätigt werden.
Es­ke­ta­min wies lediglich die Tendenz zu ei­ner schnelleren Elimination mit ei­ner größeren to­talen Clearance als (R)-Ke­ta­min und Ke­ta­min-Racemat auf, was eine verbesserte Steuerbarkeit in der klinischen Anwendung verspricht.

a) Akute und chronische Toxizität
Symptome der Toxizität waren in Studien mit einmaliger und wiederholter intravenöser Ver­ab­rei­chung durch die übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Es­ke­ta­min bedingt.

Untersuchungen an Tieren (einschließlich Primaten) in Dosierungen, die zu leichter bis mä­ßi­ger Anästhesie führen, zeigten, dass die Anwendung von Anästhetika während der schnellen Wachstumsphase des Gehirns oder der Synaptogenese einen Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn zur Folge hat, der im Zusammenhang mit dauerhaften kognitiven Defiziten steht. Die klinische Relevanz dieser nichtklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Aus In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

c) Reproduktionstoxizität
In den Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte sich in ei­ner Peri-/ Postnatalstudie an Ratten in allen Dosisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis Tag 4 post partum, die wahrscheinlich auf eine mangelnde Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist.
Sonstige Reproduktionsparameter waren in kei­ner Dosisgruppe beeinflusst. Ebenso zeigte sich kein Einfluss auf die Elterntiere der F₁-Generation und deren Reproduktionsverhalten. Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergaben sich nicht.

Ketanest S 5 mg/ml (5 ml), Ampullen
Ketanest S 25 mg/ml (2 ml), Ampullen
Ketanest S 25 mg/ml (10 ml), Ampullen
Na­tri­um­chlo­rid, Salz­säu­re 0,36 %, Was­ser für In­jektionszwe­cke

Ketanest S 5 mg/ml (20 ml), In­jektionsflaschen
Ketanest S 25 mg/ml, In­jektionsflaschen
Benz­etho­nium­chlo­rid, Na­tri­um­chlo­rid, Salz­säu­re 0,36 %, Was­ser für In­jektionszwe­cke

Ketanest S darf nicht mit Barbituraten, Di­aze­pam, 4-Hy­dro­xybuttersäure (Na­tri­um­salz), Theo­phyl­lin, Fu­ro­se­mid-Na­tri­um oder Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat gemischt werden, da sie chemisch unverträglich sind und es zur Ausfällung kommen kann.

3 Jahre (allgemeine Angabe)

Das konkrete Verfalldatum der Packung ist auf der Faltschachtel und den Ampullen bzw. In­jektionsflaschen aufgedruckt. Verwenden Sie diese Packung nicht mehr nach diesem Datum!

Hinweise
Ampullen [Ketanest S 5 mg/ml (5 ml), Ketanest S 25 mg/ml (2 ml), Ketanest S 25 mg/ml (10 ml)]
Der Inhalt ist für eine einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Restmengen sind zu verwerfen.
Verwendet werden darf nur eine klare und farblose Lö­sung.

In­jektionsflaschen [Ketanest S 5 mg/ml (20 ml), Ketanest S 25 mg/ml, (10 ml; 50 ml)]
Nach Anbruch ist die In­jektionslösung bei ei­ner Lagerung bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) bis zu 7 Tagen verwendbar.
Verwendet werden darf nur eine klare und farblose Lö­sung.

Ampullen und In­jektionsflaschen
Bei Verdünnung der In­jektionslösung vor Anwendung als i.v.-Infusion:
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität von mit­tels isotonischer Kochsalzlösung oder Glu­co­se-5-%-Infusionslösung her­ge­stellten, gebrauchsfertigen Infusionslösungen wurde über 24 Stunden unter Lagerung bei 25 °C bewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht unmit­telbarem Gebrauch liegen Lagerzeit und Lagerbedingung in der Ve­rantwortung des Benutzers und sollten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte, einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.

In­jektionsflaschen
Wegen Bruchgefahr der Ampullen und In­jektionsflaschen ist eine Lagerung unterhalb 0 °C zu vermeiden.

Ampullen
Nicht einfrieren.

Ketanest S 5 mg/ml (5 ml)
10 Ampullen mit je 5 ml In­jektionslösung
Klinikpackung mit 100 (10 x 10) Ampullen mit je 5 ml In­jektionslösung

Ketanest S 5 mg/ml (20 ml), In­jektionsflaschen
5 In­jektionsflaschen mit je 20 ml In­jektionslösung
Klinikpackung mit 25 (5 x 5) In­jektionsflaschen mit je 20 ml In­jektionslösung

Ketanest S 25 mg/ml (2 ml)
10 Ampullen mit je 2 ml In­jektionslösung
Klinikpackung mit 100 (10 x 10) Ampullen mit je 2 ml In­jektionslösung

Ketanest S 25 mg/ml (10 ml)
Klinikpackung mit 25 (25 x 1) Ampullen mit je 10 ml In­jektionslösung

Ketanest S 25 mg/ml, In­jektionsflaschen, (10 ml; 50 ml)
5 In­jektionsflaschen mit je 10 ml In­jektionslösung
5 In­jektionsflaschen mit je 50 ml In­jektionslösung
Klinikpackung mit 25 (5 x 5) In­jektionsflaschen mit je 10 ml In­jektionslösung
Klinikpackung mit 25 (5 x 5) In­jektionsflaschen mit je 50 ml In­jektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind immer, wenn es die Lö­sung und das Behältnis ermöglichen, vor Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.