Chlormadinon^® 2 mg fem JENAPHARM

Therapie

• Zusatz zur Substitutionstherapie mit Es­tro­genen, z. B. in der Postmenopause, bei Gonadendysgenesie

• sekundäre Amenorrhoe nach positivem Gestagentest

• dysfunktionelle Blutungen insbesondere nach der Menarche oder im Klimakterium, in anovulatorischen Zyklen, bei Follikelpersistenz

• unregelmäßige Zyklen und Mens­tru­a­tionsbeschwerden, z. B. Oligomenorrhoe, Polymenorrhoe, Hypermenorrhoe, Zwischenblutungen, prä­mens­tru­elle Schmierblutungen und Dysmenorrhoe

• Mastodynie

Diagnostik

• Gestagentest

Dosierung

Therapie
Zusatz zu ei­ner Substitutionstherapie mit Es­tro­genen

• Allgemein (z. B. in der Postmenopause)
  1 Ta­blet­te Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) täglich über 12 bis 14 aufeinanderfolgende Tage pro Monat oder kontinuierlich ½ bis 1 Ta­blet­te (ent­sprechend 1 bis 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) pro Tag zusätzlich zu ei­nem Es­tro­gen (z. B. Es­tra­diol­va­le­rat)

• Gonadendysgenesie
  über 22 Tage ein Es­tro­gen (z. B. 1 bis 2 mg Es­tra­diol­va­le­rat), zusätzlich 1 Ta­blet­te Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) täglich vom 11. bis 22. Zyklustag, anschließend 7 Tage Pause

Sekundäre Amenorrhoe nach positivem Gestagentest
1 Ta­blet­te Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) täglich vom 14. bis 25. Zyklustag

Dysfunktionelle Blutungen

• kürzer als 3 Wochen be­ste­hende Dauerblutung:
  3 Ta­blet­ten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 6 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) pro Tag über 10 Tage

• länger als 3 Wochen be­ste­hende Dauerblutung:
  0,05 mg Ethinyl­es­tra­diol oder 2 mg Es­tra­diol­va­le­rat über 21 Tage, zusätzlich in den letzten 12 Tagen 1 bis 2 Ta­blet­ten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 bis 4 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) pro Tag

• Vorbeugung ei­nes Wie­der­auf­tre­tens von dysfunktionellen Blutungen:
  1 bis 2 Ta­blet­ten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 bis 4 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) pro Tag vom 15. bis 25. Zyklustag über 3 bis 6 Zyklen

Unregelmäßige Zyklen und Mens­tru­a­tionsbeschwerden
1 bis 2 Ta­blet­ten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 bis 4 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) vom 16. bis 25. Zyklustag

• Dysmenorrhoe
  1 Ta­blet­te Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) über 10 bis 14 Tage bis zum 25.  Zyklustag

Mastodynie
2 Ta­blet­ten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 4 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) pro Tag vom 16. bis 25. Zyklustag

Diagnostik

Gestagentest
2 Ta­blet­ten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM (ent­sprechend 4 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat) pro Tag über 10 Tage.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den Anwendungsgebieten und dem Krankheitsverlauf.

Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• Nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich

• Frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (v. a. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankung (v. a. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• Bekannte thrombophile Er­krankungen (z.  B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in‑S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Akute Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzymwerte nicht nor­ma­li­siert haben

• Vorausgegangene oder be­ste­hende Le­bertumoren

• Porphyrie

• Cholestase (intra­hepatische auch in der Anamnese)

• Meningeom oder Meningeom in der Anamnese

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei der Anwendung als Zusatz zur Substitutionstherapie mit Es­tro­genen sind zusätzlich zu den hier aufgeführten Ge­gen­anzeigen die Ge­gen­anzeigen des estrogenhaltigen Arzneimit­tels zu beachten.

Die Therapie mit Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM ist nicht empfängnisverhütend und schützt nicht vor HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten. Falls erforderlich, sind nichthor­mo­na­le Methoden der Konzeptionsverhütung anzuwenden.

Vor Beginn der Einnahme von Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM sollten eine allgemeinärztliche und eine gynäkologische Untersuchung vorgenommen und in Abständen von nicht mehr als ei­nem Jahr wiederholt werden.

Bei Oberbauchbeschwerden ist sicherzustellen, dass keine Le­bererkrankung vorliegt.

Bei migräneartigen Kopf­schmerzen, die während der Einnahme erstmalig oder ge­häuft auftreten, sowie aku­ten Seh­stö­run­gen muss die Be­handlung sofort beendet werden.

Eine besonders strenge Indikationsstellung und sorgfältige Überwachung durch den behandelnden Arzt ist bei Schwangerschaftsikterus oder -pruritus sowie Herpes gestationis in der Anamnese erforderlich.

Venöse Thromboembolie
Bei Patientinnen unter oraler Mo­notherapie mit Chlor­ma­di­non­ace­tat wurden Fälle von thromboembolischen Er­eignissen berichtet. Die Verschreibung dieses Arzneimit­tels ist bei Patientinnen mit thromboembolischen Er­eignissen in der Anamnese oder beim Vorliegen von Risikofak­toren sorgfältig abzuwägen.

Angst und De­pression
Angst und De­pression sind bekannte Nebenwirkungen von Progestinen und es wurden auch Fälle unter oraler Mo­notherapie mit Chlor­ma­di­non­ace­tat berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patientinnen sollten angewiesen werden, bei Auftreten oder Verschlimmerung von Symptomen von De­pression, Angst oder affektiven Störungen, Ihren Arzt zu kontaktieren.

Meningeome
In Verbindung mit der Anwendung von Chlor­ma­di­non­ace­tat wurde über das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel), insbesondere bei hohen Dosen und längerer Anwendung (mehrere Jahre), berichtet. Anwenderinnen sollten gemäß klinischer Praxis auf Anzeichen und Symptome von Meningeomen überwacht werden. Wenn bei ei­ner Patientin ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmaßnahme jede Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat‑haltigen Arzneimit­teln abgebrochen werden.
Einige Belege deuten darauf hin, dass das Risiko für ein Meningeom nach Beendigung der Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat sinken könnte.

Bei der Anwendung von Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM in Kombination mit Es­tro­genen (als Zusatz zur Substitutionstherapie mit Es­tro­genen) sind zusätzlich folgende Warnhinweise zu beachten:
Eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.
Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen ihrer Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit ei­nem Es­tro­gen + Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

• Anzeichen für ein Blut­ge­rinnsel.

Endometri­umhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umskarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner 2fachen bis zu ei­ner 12fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28‑Tage‑Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie
Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1‑4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI‑Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 – 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30  kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs.
Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in‑S- und/oder Pro­te­in‑C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß vom Alter abhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK), anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4‑Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3‑Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3‑Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4‑ und T3‑Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha‑l‑Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Information über sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM nicht einnehmen.

Der Metabolismus von Chlor­ma­di­non­ace­tat kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirk­stof­fen verstärkt werden, die Arzneimit­tel-metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom‑P450-En­zy­me, induzieren. Zu diesen Wirk­stof­fen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Carbamazebin, Benzodiazepine), Phe­nyl­bu­ta­zon und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz, Griseofulvin).
Ri­to­na­vir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, en­zym­in­du­zierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
Pflanzliche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, kön­nen den Metabolismus des Gestagens induzieren.
Der Bedarf an In­su­lin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln (Antidiabetika) kann infolge ei­ner Beeinflussung der Glu­co­setoleranz verändert sein.

Einfluss ei­ner HRT mit Es­tro­gen auf andere Arzneimit­tel

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, die bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle führen kann.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK), anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM während der Schwangerschaft, da eine schwangerschaftserhaltende Wirkung von Chlor­ma­di­non­ace­tat beim Men­schen nicht nachgewiesen werden konnte. Zwar gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Chlor­ma­di­non­ace­tat, doch ist vor Einnahme chlormadinonace­tathaltiger Präparate eine Schwangerschaft auszuschließen.
Bei Eintritt ei­ner Schwangerschaft soll die Einnahme sofort abgebrochen werden.

Stillzeit
Während der Stillzeit sollte Chlormadinon 2 mg fem JENAPHARM nicht eingenommen werden. Die Einnahme nied­ri­ger Dosen von Chlor­ma­di­non­ace­tat während der Stillzeit hat zwar keinen wesentlichen Einfluss auf das Laktationsverhalten, die Stilldauer und die Men­ge der Milch, doch kommt es zu ei­ner Veränderung ihrer Zusammensetzung, insbesondere zu ei­ner Abnahme des Pro­te­ingehalts.

Nicht zutreffend.

Häufigste Nebenwirkung ei­ner Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat sind Zwischenblutungen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus Studien im Rahmen ei­ner kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit Es­tro­gen + Gestagen ab­ge­lei­tet. Sie sind daher besonders bei der Anwendung von Chlormadinon 2  mg fem JENAPHARM als Zusatz zur Substitutionstherapie mit Es­tro­genen zu beachten.

Brustkrebs
Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5  Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2‑fach erhöht.
Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt  4.4).
Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

* Bezogen auf die Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)
Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Endometri­umkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt  4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5‑jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).

Ovarialkarzinom
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95% KI 1,31‑1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres‑Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 – 3fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5‑jähriger HRT

Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5fachen erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.
Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5‑jähriger HRT

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankungen der Gallenblase

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger‑Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Überdosierung sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Wenn Kinder aus Versehen Chlor­ma­di­non­ace­tattabletten einnehmen, ist im Allgemeinen nicht mit schweren Intoxikationen zu rechnen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagen, ATC‑Code: G03 DB 06

Chlor­ma­di­non­ace­tat ist ein Pro­ges­te­ronderivat und hat bei oraler Gabe eine starke gestagene Wirkung. Es besitzt eine ausgeprägte antiestrogene Wirkung und hemmt das Wachstum des Uterus sowie die Proliferation des Endometri­ums. Gleichzeitig bewirkt es die sekretorische Transformation des unter Es­tro­geneinfluss proliferierten Endometri­ums, wobei es 2 bis 5 Tage nach Absetzen der Be­handlung zu ei­ner Entzugsblutung kommt. Durch eine zyklische Be­handlung mit täglich 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat über 12 bis 14 Tage lässt sich eine Hyperplasie des Endometri­ums verhindern.

Chlor­ma­di­non­ace­tat re­du­ziert die Tubenmotilität, verringert die Men­ge des Zervixschleims und erhöht dessen Viskosität, so dass die Spermienaszension verhindert und der Eitransport gestört werden. In nied­ri­ger Dosierung hemmt es bei ei­nem Teil der Frauen die Ovulation und verursacht eine Corpus-luteum-Insuffizienz, in hö­he­rer Dosis re­du­ziert es die Go­na­do­tro­pinsekretion. Die Ovulationshemmdosis liegt zwischen 1,5 und 2 mg täglich. Mit ei­ner Tagesdosis von 4 mg erhöht Chlor­ma­di­non­ace­tat die Basaltemperatur um et­wa 0,5 °C.

Chlor­ma­di­non­ace­tat hat eine antiandrogene Partialwirkung und zeigt in sehr hohen Dosierungen eine leichte glucocorticoide Wirkung.
Das Fehlen ei­ner androgenen Partialwirkung ist besonders bei der Langzeitanwendung von Vorteil. Die antiandrogene Partialwirkung, die sich in der Verhinderung der Bindung der An­dro­gene an die Re­zep­tor­en der Erfolgsor­gane (Haarfollikel, Talgdrüsen) äußert, ist von Bedeutung für die Therapie androgenabhängiger Er­krankungen.

Chlor­ma­di­non­ace­tat hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf den hepatischen Metabolismus, den Fettstoffwechsel, den Blutdruck und die Hämostase, verschlechtert aber dosis­ab­hängig die In­su­linsensibilität. Eine schwangerschaftserhaltende Wirkung konnte, wie für andere syn­thetische Gestagene, auch für Chlor­ma­di­non­ace­tat nicht nachgewiesen werden.

Resorption
Nach oraler Einnahme wird Chlor­ma­di­non­ace­tat rasch absorbiert. Da es kei­ner First‑pass-Metabolisierung unterworfen ist, liegt die Bioverfügbarkeit bei nahezu 100%.
Innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme von 0,5 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat findet man im Serum ein Kon­zen­tra­tionsmaximum von 0,45 ng/ml. Die Halbwertzeiten im Plasma betragen 2,4 h (Verteilungsphase) bzw. 80 h (Eliminationsphase).

Verteilung
Es wird im Fettgewebe und in ver­schie­de­nen Zielor­ganen gespeichert, so dass es relativ langsam ausgeschieden wird. Chlor­ma­di­non­ace­tat hat keine Bindungsaffinität zum sexualhormonbindenden Globulin (SHBG) und zum corticosteroidbindenden Globulin (CBG) und ist im Serum größtenteils an Al­bu­min ge­bun­den.

Metabolisierung
Die Metabolisierung erfolgt haupt­säch­lich durch Reduktions-, Hy­dro­xylierungs- und Deacetylierungsreaktionen. Die Metaboliten werden überwiegend als Glucuronsäurekonjugate über die Galle und im Urin ausgeschieden.

Chlor­ma­di­non­ace­tat zeigte in Ka­nin­chen, Ratte und Maus em­bryole­tale Effekte. Darüber hinaus wurde bei Ka­nin­chen Teratogenität in em­bryotoxischen Dosen be­ob­ach­tet und bei ei­nem Mäusestamm bereits bei der nied­rigsten getesteten Dosis (1 mg/kg/Tag). Die Bedeutung dieser Befunde für die Anwendung am Men­schen ist unklar.
Präklinische Daten aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Kar­tof­fel­stär­ke, Ge­la­ti­ne, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), Tal­kum, Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph. Eur.), Ei­sen­oxid­hy­drat (E 172).

Nicht zutreffend

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die in der Faltschachtel befindliche Blisterpackung be­steht aus ei­ner PVC-Fo­lie und Alu­mi­ni­umfolie.

Packung mit 12 Ta­blet­ten
Packung mit 36 Ta­blet­ten
Packung mit 60 Ta­blet­ten
Packung mit 100 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.