Wellnara^® 1 mg/0,04 mg Filmtabletten

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) zur Be­handlung von Estro­genmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause länger als ein Jahr zurück­liegt.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Zum Einnehmen

Dosierung
Es wird täglich eine Ta­blet­te eingenommen. Ein Be­handlungs­zyklus umfasst die Anwendung über 28 Tage.

Art der Anwendung
Die Be­handlung erfolgt kontinuierlich. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird unmit­telbar, d. h. ohne Pause, nach Aufbrauchen der vorherigen Blisterpackung begonnen. Die Ta­blet­ten werden unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen. Wellnara kann unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Bei Frauen, die bisher keine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie er­halten haben, oder Frauen, die von ei­ner anderen kontinuier­lichen, kombinierten Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie zu Wellnara wechseln, kann die Be­handlung an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei Frauen, die von ei­ner zyklischen sequenziellen kombinierten Hor­mon­sub­sti­tu­tions­therapie umgestellt werden, soll die Be­handlung am Tag nach Abschluss des Be­handlungs­zyklus der vorherigen Therapie be­gonnen werden.

Die Ta­blet­teneinnahme sollte möglichst je­weils zur glei­chen Tageszeit erfolgen.

Vergessene Ta­blet­teneinnahme

Wurde die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden. Sind seit der letzten vergessenen Einnahme mehr als 24 Stunden vergan­gen, braucht keine zusätzliche Ta­blet­te eingenommen zu wer­den. Ist die Einnahme mehre­rer Ta­blet­ten vergessen worden, kann es zu Blutungen kommen.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fort­führung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzu­wenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Wellnara ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die darauf hinweisen, dass eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten notwendig ist.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien mit Wellnara an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion durchgeführt. Wellnara ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schwerer Le­berfunktionsstörung (siehe auch Abschnitt 4.3). Bei Frauen mit ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich, und im Falle ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te sollte die Anwendung der HRT beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine speziellen Studien mit Wellnara an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

• be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechen­der Verdacht,

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (v. a. Endometri­umkarzinom),

• nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich,

• unbehandelte Endometri­umhyperplasie,

• frühere oder be­ste­hende venöse thromboembo­lische Er­krankungen (v. a. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenem­bolie),

• bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• be­ste­hende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (v. a. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt),

• aku­te Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankun­gen, solange sich die relevanten Le­ber­enzymwerte nicht nor­ma­li­siert haben,

• Porphyrie,

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken soll­ten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (ein­schließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anam­nesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warn­hinweisen für die Anwendung dieses Arzneimit­tels orientie­ren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontroll­untersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.
Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Verän­derungen ihrer Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließ­lich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig übli­chen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Engmaschige me­di­zinische Überwachung (inklusive regelmä­ßi­ger Messungen des Prolaktin-Spiegels) ist notwendig, wenn die Patientin an ei­nem Prolaktinom leidet.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientin sollte engmaschig über­wacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwanger­schaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung ver­schlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen im Laufe der HRT mit Wellnara auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose,

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten),

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftre­ten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Gra­des,

• Hypertonie,

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom),

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße,

• Cholelithiasis,

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen,

• systemischer Lupus erythematodes (SLE),

• Endometri­umhyperplasie in der Anamnese (siehe unten),

• Epilepsie,

• Asthma,

• Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion,

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks,

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen,

• Schwangerschaft.
  

Endometri­umhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­um­karzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner 2fachen bis zu ei­ner 12fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen

• Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1-4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Es­tro­gen-Mo­notherapie

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.
Eine HRT, insbesondere eine kombi­nierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik aus­wirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 - 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs.
Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbeson­dere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie:

• Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie:

• In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit termi­naler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspie­gel der zirkulierenden Wirkstoffe von Wellnara er­höht sind.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Es­tro­gen-Gestagen-Hormon­substitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­genthera­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzerid­anstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulen­trennung oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Ra­dioimmunoassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg wider­spiegelt. Die freien T4- und T3-Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das cortikoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormon­bindende Globulin (SHBG), was zu ei­nem An­steigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert.
Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, α₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65  Jahre waren.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Wellnara nicht einnehmen.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekt anderer Arzneimit­tel auf Wellnara

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen erhöhen (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion), z. B.:
Der Metabolismus von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirk­stof­fen verstärkt werden, die bekanntlich arzneimit­telmetabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-En­zy­me, induzieren; zu diesen Wirk­stof­fen gehören Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Phe­nytoin, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und pflanz­liche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagen-Metabolis­mus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann die en­zym­in­du­zierende Wirkung noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Sub­stan­zen mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen:
Viele Kombinationen von HIV-Pro­te­aseinhibitoren mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich von Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren, kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder beiden erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.
Daher sollten die Fachinformationen gleichzeitig verordneter HIV/HCV-Me­di­kationen konsultiert werden, damit potentielle Interaktionen und relevante Empfehlungen identifiziert werden kön­nen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen vermindern (Enzymhemmer):
Starke und mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­crolide (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens und des Gestagens oder von beiden erhöhen.

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimit­tel
Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, so dass es bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle kommen kann.

Sonstige Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Formen der Interaktion

Labortests
Die Anwendung von Sexualhormonen kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, der Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und die Parameter der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben in der Regel im Referenzbereich (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4. “Sonstige Er­krankungszustände“).

Schwangerschaft
Die Anwendung von Wellnara in der Schwangerschaft ist nicht indi­ziert. Wenn es während der Be­handlung mit Wellnara zur Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Bisher haben sich klinisch aus ei­ner be­schränkten Anzahl von Schwangerschaften, die Le­vo­nor­ges­trel allein ausgesetzt waren, keine Hinweise auf nachteilige Effekte auf den Fetus ergeben.
Die Ergebnisse der meisten bis heute vorliegenden epidemiologischen Studien, die für die unbeabsichtigte fe­tale Exposition ge­genüber Kombinationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen relevant sind, zeigen keinen teratogenen oder fetotoxischen Effekt.

Stillzeit
Die Anwendung von Wellnara in der Stillzeit ist nicht indiziert.

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwenderinnen von Wellnara wurden keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Schwere Nebenwirkungen, die unter ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tions­therapie auftreten kön­nen, sind auch im Abschnitt 4.4 aufge­führt.

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen, in denen 507 Frauen mit Wellnara behandelt wurden, waren Spannungsgefühl/Schmerzen in der Brust (5 %) und Durchbruchblutungen. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 52,3 % der Frauen während der ersten drei Be­handlungsmonate und bei 18,8 % der Frauen im 10. - 12. Be­handlungsmonat auf.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 - < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 - < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Brustkrebs

Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.
Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Endometri­umkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In Abhän­gigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95 % KI 0,8 - 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko

Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 ‑ 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 - 3fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankungen der Gallenblase

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura.

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

• Bei Frauen mit hereditärem Angioödem kön­nen exogen zugeführte Es­tro­gene Symptome ei­nes Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann bei einigen Frauen zu Übelkeit und Erbrechen und zu Entzugsblutungen führen. Es gibt keine spezifischen Gegenmit­tel und die Be­handlung sollte symptomatisch sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Gestagene und Es­tro­gene, feste Kombinationen,
ATC-Code: G03F A

Es­tra­diol

Es­tra­diol ist chemisch und biologisch mit dem beim Men­schen endogen vor­kommenden Es­tra­diol identisch. Es sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genpro­duktion bei postmenopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Le­vo­nor­ges­trel

Le­vo­nor­ges­trel ist ein 19-Nortestosteronderivat, dessen in-vitro-Af­finität zum Pro­ges­te­ronrezeptor 30mal höher ist als die von Pro­ges­te­ron. In-vivo-Daten aus Tierversuchen zeigten eine starke gestagene Wirkung. Le­vo­nor­ges­trel hat in vivo keine antiandrogene, mineralocor­tikoide oder glukocortikoide Wirkung, aber eine androgene und antiestrogene Wirkung.
Da Es­tro­gene das Wachstum des Endometri­ums fördern, erhöht die alleinige Es­tro­gengabe das Risiko von Endometri­umhyper­plasie und Endometri­umkarzinom. Die Zugabe von Levonor­gestrel re­du­ziert weitgehend das estrogeninduzierte Risiko ei­ner Endometri­um­hyperplasie bei nicht hysterektomierten Frauen.

Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden konnte in den ersten Wochen der Be­handlung erreicht werden.

Eine Amenorrhoe trat bei 81,2 % der Frauen während des 10. - 12. Be­handlungsmonates ein. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 52,3 % der Frauen während der ersten drei Be­handlungsmonate und bei 18,8 % der Frauen im 10. - 12. Be­handlungsmonat auf.

Es­tra­diol

Resorption
Es­tra­diol wird nach einmaliger oraler Gabe bis zu ei­ner Dosis von 4 mg vollständig resor­biert. Maximale Serumspiegel von circa 16 pg/ml wurden circa 6 Stunden nach oraler Gabe ei­ner Einmaldosis von 1 mg Es­tra­diol in Kombination mit 0,040 mg Le­vo­nor­ges­trel erreicht.
Während der Resorption und der ersten Le­berpassage unterliegt Es­tra­diol ei­nem ausgedehntem Metabolismus, wobei die absolute Bioverfügbarkeit von Es­tra­diol nach oraler Gabe auf circa 5 % der Dosis re­du­ziert wird. Die Einnahme von Mahlzeiten hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Verteilung
Es­tra­diol bindet unspezifisch an Se­rum­al­bu­min und spezifisch an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG). Nur circa 1 – 2 % des zirkulierenden Es­tra­diols liegen als freies Steroid vor, 40 – 45 % sind an SHBG ge­bun­den. Oral verabreichtes Es­tra­diol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung im Hinblick auf die Serumproteine beeinflusst und einen Anstieg der SHBG-ge­bun­denen Fraktion sowie einen Abfall der Al­bu­min-ge­bun­denen und unge­bun­denen Fraktion bewirkt. Dies deutet auf eine Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Es­tra­diol hin. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Es­tra­diol nach einmaliger intravenöser Gabe liegt bei circa 1 l/kg.

Metabolisierung
Es­tra­diol wird rasch metabolisiert und neben Estron und Estronsul­fat fällt eine große Zahl von anderen Metaboliten und Konjugaten an. Es wurde eine metabolische Clearance aus Plasma von et­wa 10 bis 30 ml/min/kg ermit­telt. Estron und Es­tri­ol sind bekanntermaßen pharmakologisch aktive Metaboliten von Es­tra­diol, jedoch tritt lediglich Estron in relevanten Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma auf. Estron erreicht circa eine 5fach hö­he­re Plasmakon­zentration als Es­tra­diol. Die Serumspiegel der Es­tro­genkonjugate sind 50mal höher als die ent­sprechenden Kon­zen­tra­tio­nen des freien Estrons.

Elimination
Die Metaboliten von Es­tra­diol werden über den Urin und die Galle mit ei­ner Halbwertszeit von circa ei­nem Tag ausgeschieden. Das Verhältnis von renaler zu fäkaler Ausscheidung liegt bei 9 : 1.

Steady-State-Bedingungen
Nach wiederholter oraler Gabe akkumulieren die Es­tra­diolspiegel im Serum um das circa 2fache. Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter von Es­tra­diol im Steady-State sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Pharmakokinetische von Es­tra­diol unter Steady-State-Bedingungen

Le­vo­nor­ges­trel

Resorption
Nach oraler Anwendung wird Le­vo­nor­ges­trel rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Anwendung werden maximale Serumspiegel von circa 1,1 ng/ml ungefähr 1 Stunde nach der Einnahme von 0,040 mg Le­vo­nor­ges­trel erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Le­vo­nor­ges­trel nach einmaliger oraler Gabe von 0,030 mg bis 0,270 mg variiert im Bereich von 82 - 87 %. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Verteilung
Nach oraler Anwendung sinken die Le­vo­nor­ges­trelspiegel im Serum in zwei Phasen ab, die gekennzeichnet sind durch eine mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von circa 20 Stunden.
Le­vo­nor­ges­trel bindet unspezifisch an Se­rum­al­bu­min und spezifisch an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG). Die Bindung an Serumproteine hängt stark von der Kon­zen­tra­tion an SHBG ab. Nur circa 1 – 2 % des zirkulierenden Le­vo­nor­ges­trels liegen als freies Steroid vor.
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Le­vo­nor­ges­trel beträgt 85 – 110 l.

Metabolisierung
Le­vo­nor­ges­trel (LNG) wird weitestgehend metabolisiert. Die wichtigsten Stoffwechselwege sind die Reduktion der Δ4-3-Oxo-Grup­pe und Hy­dro­xylierungen an den Positionen 2α, 1β und16β, gefolgt von Konjugation. CYP3A4 ist das wichtigste Enzym, das am oxidativen Metabolismus von LNG beteiligt ist. Die verfügbaren in-vitro-Daten deuten darauf hin, dass CYP-vermit­telte Biotransformationsreaktionen für LNG im Vergleich zur Reduktion und Konjugation von geringerer Bedeutung sein könnten.

Elimination
Die metabolische Clearance-Rate von Le­vo­nor­ges­trel im Serum beträgt 1,0 ml/min/kg. Le­vo­nor­ges­trel wird nur in Spu­ren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten werden mit den Fäces und dem Urin bei ei­nem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Nach wiederholter oraler Gabe akkumulieren die Le­vo­nor­ges­trelspiegel im Serum um das circa 2fache. Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter von Le­vo­nor­ges­trel im Steady-State sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von Le­vo­nor­ges­trel unter Steady-State-Bedingungen

Die aku­te Toxizität von Es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel ist gering. Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Men­schen.
Bei Versuchstieren zeigte Es­tra­diol bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden be­ob­ach­tet. Le­vo­nor­ges­trel zeigte im Tierexperiment einen em­bryole­talen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Repro­duktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.
Präklinische Daten für Es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigen keine relevanten Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Mais­stär­ke, vor­verkleisterte Mais­stär­ke, Po­vi­don K 25, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Ta­blet­tenhülle
Hypro­mel­lo­se, Ma­cro­gol 6.000, Tal­kum, Ti­tan­di­oxid (E 171), Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen Lagerungs­bedingungen erforderlich.

Blisterpackung (Poly­vi­nyl­chlo­rid/Alu­mi­ni­um) mit 28 Film­ta­blet­ten in Faltschachtel.

Packung zu 28 Film­ta­blet­ten
Packung zu 3 x 28 Film­ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen