Orfiril® 150 mg/300 mg/600 mg magensaftresistente Dragees

Zur Be­handlung von:

• Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

• fokalen und sekundär-ge­ne­ra­li­sier­ten Anfällen

• zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Be­handlung nicht ansprechen.

Hinweis:
Bei Kleinkindern sind Val­pro­in­säu­re-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; Orfiril sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Mo­notherapie an­ge­wendet werden.

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
Die Be­handlung mit Valproat muss von ei­nem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter an­ge­wendet werden, wenn andere Be­handlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.
Valproat wird ent­sprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).
Valproat sollte vorzugsweise als Mo­notherapie und in der nied­rigsten wirksamen Do­sis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Do­sis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer
Es wird empfohlen, dass Orfiril von ei­nem in der Be­handlung von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4. und 4.6).

Dosierung
Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Do­sis.

In der Mo­notherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 – 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4-7 Tage um et­wa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Zur stufenweisen Steigerung der Do­sis und für eine präzise Einstellung der Erhaltungsdosis steht Orfiril in ver­schie­de­nen Wirkstärken zur Verfügung: als magensaftresistentes Dragee mit 150 bzw. 300 bzw. 600 mg sowie als Lösung zum Einnehmen mit 60 mg/ml.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen für:

• Erwachsene und ältere Patienten 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

• Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

• Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Wird Orfiril in Kombination oder als Substitutionstherapie zu ei­ner früheren Me­di­kation gegeben, muss die Do­sis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phe­no­bar­bi­tals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Me­di­kation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die en­zym­in­du­zierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist et­wa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme ei­nes solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Se­rum­kon­zen­tra­tion (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg Valproinsäure/ml nicht überschreiten.

Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Do­sis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Do­sis erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte ent­sprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Dragees sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Was­ser) eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.
Über die Einstellung, Be­hand­lungs­dauer und das Absetzen von Orfiril sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neu­ropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Do­sisreduktion und ein Absetzen der Me­di­kation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss in schrittweiser Do­sisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen. Kinder können der Do­sis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosis­an­pas­sung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Orfiril ist in folgenden Fällen kon­tra­in­di­ziert:
- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le
- Le­bererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Le­ber- und Pan­kre­asfunktionsstörungen
- Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit töd­li­chem Ausgang während ei­ner Val­pro­in­säu­re-Therapie bei Geschwistern
- Porphyrie
- Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen
- bekannte Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4)
- bei ei­nem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).
- während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
- bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Valproat darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Er­krankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Poly­merase Gam­ma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syn­drom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Er­krankung (siehe Abschnitt 4.4) be­steht.

Orfiril darf nur unter besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden (relative Ge­gen­anzeige) bei:

- Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Be­handlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist
- mehr­fach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.
- Knochenmarkschädigung
- metabolischen Er­krankungen, insbesondere angeborener Enzymopathie
- Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
- systemischem Lupus erythematodes.

Le­ber- und Pan­kre­asschädigung
Gelegentlich (≥ 1/1000 - < 1/100) sind schwere Schädigungen der Le­ber mit tödlichem Ausgang be­ob­ach­tet worden. Am häufigsten betroffen waren Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen litten, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoff­wech­sel­er­kran­kung einschließlich mitochondrialer Er­krankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) oder degenerative Er­krankungen vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Mo­notherapie erfolgen. Die Er­fahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Le­bererkrankungen beträchtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Fälle wurden Le­berschäden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie be­ob­ach­tet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.

Schwere, le­bens­be­dro­hen­de Schädigungen von Le­ber oder Pan­kre­as treten ge­le­gentlich auf und kommen fast ausschließlich in den ersten 6 Be­handlungsmonaten vor. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehr­fachbehinderte Kleinkinder unter Kombinationstherapie.

Klinische Symptome
Meistens zeigen sich klinische Auffälligkeiten (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung ge­gen gewohnte Speisen, Abneigung ge­gen Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme der Augenlider/unteren Extremitäten, Ikterus) schon vor der Veränderung von Laborwerten.

Besonders zu Be­handlungsbeginn können die Le­ber­enzyme auch unabhängig von ei­ner Le­berfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Der klinischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Maßnahmen zur Früherkennung ei­ner Le­berschädigung:
Vor Be­handlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathie, Pan­kre­asaffektionen und Ge­rinnungsstörungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, γ-GT, alkalischer Phos­phatase, Li­pa­se, α-Amy­la­se im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, Quick, PTT, Fi­bri­no­gen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf Zeichen ei­ner Le­berschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Be­handlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:
Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Be­handlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte je­weils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Bei Änderungen der Begleitmedikation (Do­sissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Le­ber auswirken, sollte die Überwachung der Le­berfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Le­berschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva einschließlich Cannabidiol).

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:
Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem Ge­rinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.
Bei Jugendlichen (et­wa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten. Diese Kontrollen sollten Blutbild (inklusive Thrombozyten), Le­berwerte und Pan­kre­asfunktionstests umfassen.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:
nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen ei­ner Le­ber- oder Pan­kre­asaffektion oder Blu­tungs­nei­gung, mehr als 2-3facher Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen auch ohne klinische Zeichen (En­zym­in­duk­tion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgeprägter Störung des Ge­rinnungsstatus.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen werden und die Do­sis ggf. re­du­ziert werden.

Lupus erythematodes
Die Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln führt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen ei­nes Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Schwere Hautreaktionen und Angioödem
Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Ery­thema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder ei­nes Angioödems be­ob­ach­tet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Be­handlung muss abgebrochen werden, wenn die Di­a­gno­se ei­ner schweren Hautreaktion oder ei­nes Angioödems bestätigt wird.

Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie
Unter der Be­handlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu ei­nem Anstieg des Am­mo­ni­akserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Som­no­lenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die Serumspiegel von Am­mo­ni­ak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Do­sis des Präparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits be­ste­hende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn ei­ner Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten ei­ner Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“ und „Le­ber- und/oder Pan­kre­asschädigung“).

Gastroin­tes­ti­nale Symptome
Zu beachten ist, dass zu Beginn ei­ner Valproinsäure-Be­handlung selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder nach Do­sisverringerung zurückbildet.

Ge­rinnungsstatus
Vor ei­nem operativen oder zahnärztlichen Eingriff ist der Ge­rinnungsstatus zu überprüfen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vi­ta­min-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.
Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Gewichtszunahme
Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Be­handlung hingewiesen werden. Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Absetzen der Therapie mit Valproinsäure
Das Absetzen von Valproinsäure oder die Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum müssen schrittweise und mit besonderer Vorsicht erfolgen. Abrupte Änderungen der Dosierung können zu ei­ner plötzlichen Verschlechterung der epileptischen Anfälle führen.
Bei der Beobachtung nicht-dosis­abhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Beeinflussung von Labortests
Da Valproinsäure teil­weise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ke­to­azi­do­se eine mögliche falsch-positive Reaktion ei­nes Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.

HIV-Replikation
In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Na­tri­um­val­pro­at auf die Replikation von HI-Vi­ren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen ge­genüber Na­tri­um­val­pro­at auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Na­tri­um­val­pro­at erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung der Vi­rusbelastung einbezogen werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Na­tri­um­val­pro­at nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme
Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei männlichen Patienten
Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit La­mo­tri­gin oder Le­ve­tir­ace­tam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses po­ten­zielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Be­handlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Be­handlung keine Sa­menspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Be­handlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Be­handlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat ei­nes in der Be­handlung von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Er­krankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Er­krankung
Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Er­krankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Er­krankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Poly­merase Gam­ma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syn­drom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von aku­tem Le­berversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.
POLG-verwandte Er­krankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit ent­sprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Er­krankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psy­cho­mo­to­ri­scher Regression, axonaler sensomo­to­ri­scher Neu­ropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die dia­gnos­tische Bewertung solcher Er­krankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie
Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung ei­ner Hypocarnitinämie auslösen, die zu ei­ner Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu ei­ner hyperammonämischen Enzephalopathie führen kann). Andere Symptome wie Le­bertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syn­drom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Hypocarnitinämie oder ei­ner be­ste­henden Hypocarnitinämie be­ob­ach­tet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Be­handlung be­steht bei Patienten mit Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Er­krankungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 „Bekannte mitochondriale Er­krankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Er­krankung“ und „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“), ei­ner Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen ei­ner Hyperammonämie wie Ataxie, Be­wusst­seinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome ei­ner Hypocarnitinämie be­ob­ach­tet werden.

Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und ei­ner behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Be­handlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alterna­ti­ve gibt. Bei diesen Patienten sollte eine
Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit ei­nem be­ste­henden Carnitin-Palmitoyl-Trans­fe­ra­se-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko ei­ner Rhabdomyolyse unter der Be­handlung mit Valproinsäure hingewiesen werden.
Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden.

Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

Verschlimmerung von Krampfanfällen
Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter Valproat bei einigen Patienten anstelle ei­ner Verbesserung zu ei­ner reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen kommen (einschließlich Status epilepticus) oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle ei­ner Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend ihren Arzt zu kontaktieren.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle ei­ner Be­handlung mit Orfiril eine Mo­notherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den möglichen Risiken wie Le­berschädigungen oder Pan­krea­ti­tis abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Le­ber- und Pan­kre­asschädigung“, siehe auch Abschnitt 4.5).

Na­tri­umgehalt
Orfiril 150 enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dragee, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.
Orfiril 300 mg: Dieses Arzneimittel enthält 41,4 mg Na­tri­um pro Dragee, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Orfiril 600 mg: Dieses Arzneimittel enthält 82,8 mg Na­tri­um pro Dragee, ent­sprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei der Kombination von Orfiril mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirk­stoff­konzentrationen im Serum möglich sind.

a) Val­pro­in­säu­re wird beeinflusst von:
Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Pri­mi­don und Car­bama­ze­pin erhöhen die Val­pro­in­säu­re-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Phe­ny­toin oder Phe­no­bar­bi­tal kann die Men­ge an Metaboliten von Val­pro­in­säu­re zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig hinsichtlich Symptomen ei­ner Hyperammonämie überwacht werden.
Fel­ba­mat erhöht dosis­ab­hängig die Se­rum­kon­zen­tra­tion von freier Val­pro­in­säu­re linear um 18 %.

Me­flo­quin verstärkt den Abbau von Val­pro­in­säu­re und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.

Ein Absinken der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Val­pro­in­säu­re wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme an­ge­wendet wurden, was zu ei­ner 60-100%igen Senkung der Val­pro­in­säu­respiegel in et­wa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen ei­ner Wechselwirkung zwischen Val­pro­in­säu­re und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Val­pro­in­säu­re eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Val­pro­in­säu­rekon­zentration im Serum kann durch die gleichzeitige Gabe von Ci­me­ti­din, Ery­thro­my­cin und Fluo­xe­tin erhöht werden. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Val­pro­in­säu­rekon­zentration im Serum durch gleichzeitige Fluo­xe­tineinnahme ernied­rigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Val­pro­in­säu­re-haltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re kann es zu erhöhter Blu­tungs­nei­gung kommen. Außerdem vermindert Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re die Bindung von Val­pro­in­säu­re an Plas­ma­pro­tei­ne. Eine gleichzeitige Gabe von Val­pro­in­säu­re-haltigen Arzneimitteln und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Säuglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blut­ge­rin­nungswerte empfohlen.

Rifam­pi­cin kann den Val­pro­in­säu­reserumspiegel ernied­rigen, was zu ei­nem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifam­pi­cin eine Dosis­an­pas­sung von Val­pro­in­säu­re notwendig sein.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Pro­te­ase-In­hi­bi­toren wie Lo­pi­na­vir oder Ri­to­na­vir ernied­rigt.

Die gleichzeitige Anwendung von Co­les­tyra­min kann den Plasmaspiegel von Valproat ernied­rigen.

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va:
Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie kön­nen die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge ernied­rigter Valproat-Se­rum­kon­zen­tra­tionen und somit ei­ner möglicherweise verminderten Wirk­samkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproatserumspiegel sollte in Erwägung gezogen werden.
Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen en­zym­in­du­zierenden Effekt; demzufolge vermindert Valproat nicht die Wirk­samkeit von Östrogenen bzw. Ges­ta­ge­nen bei Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va erhalten.

Me­ta­mi­zol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Valproatserumspiegel ernied­rigen, was möglicherweise zu ei­ner verminderten klinischen Wirk­samkeit von Valproat führen kann. Der verordnende Arzt sollte das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Einige Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproatserumspiegel nach Me­tho­tre­xat-Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Ve­rordnende Ärzte sollten das klinische Ansprechen überwachen (Krampfanfallkontrolle oder Stimmungskontrolle) und gegebenenfalls die Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

b) Val­pro­in­säu­re beeinflusst:
Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phe­no­bar­bi­tal-Kon­zen­tra­tion durch Val­pro­in­säu­re, was sich in ei­ner starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phe­no­bar­bi­tal- bzw. Pri­mi­dondosis ernied­rigt werden (Pri­mi­don wird z. T. zu Phe­no­bar­bi­tal metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage ei­ner Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.

Bei Therapie mit Phe­ny­toin kann durch die zusätzliche Gabe von Orfiril oder ei­ner Dosis­er­höhung von Orfiril die Men­ge des freien Phe­ny­toins ansteigen (Kon­zen­tra­tion des nicht eiweißge­bun­denen, wirksamen An­teils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere ei­ner Hirnschädigung, erhöht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Der Serumspiegel von Phe­ny­toin kann bei Kindern nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Clo­na­ze­pam und Val­pro­in­säu­re erhöht werden.

In der Kombinationstherapie mit Val­pro­in­säu­re und Car­bama­ze­pin wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Po­ten­zie­rung des toxischen Effektes von Car­bama­ze­pin durch Val­pro­in­säu­re zurückzuführen sind. Der Serumspiegel des pharmakologisch aktiven Metaboliten Car­bama­ze­pin-10, 11-epoxid kann durch Val­pro­in­säu­re bis in den toxischen Bereich erhöht werden, obwohl der Car­bama­ze­pin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Do­sis von Car­bama­ze­pin sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Di­aze­pam aus der Plasmaal­buminbindung und hemmte dessen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Kon­zen­tra­tion von unge­bun­denem Di­aze­pam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Di­aze­pam-Fraktion (um 25 %; 20 %) re­du­ziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Na­tri­um­val­pro­at und Lora­ze­pam hatte bei Gesunden eine Ernied­rigung der Plasmaclearance von Lora­ze­pam um bis zu 40 % zur Folge.

Val­pro­in­säu­re hemmt den Metabolismus von La­mo­tri­gin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei ei­ner Kombination von La­mo­tri­gin und Val­pro­in­säu­re-haltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist, da einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn ei­ner Kombinationstherapie auftraten und sich teil­weise nach Absetzen der Me­di­kation oder erst nach ent­sprechender Be­handlung zurückbildeten.

Val­pro­in­säu­re kann den Serumspiegel von Fel­ba­mat um ca. 50 % erhöhen.

Auch der Metabolismus und die Pro­te­inbindung von anderen Wirk­stof­fen wie Co­dein werden beeinflusst.

Val­pro­in­säu­re kann die zen­traldämpfende Wirkung von Arzneimitteln (z. B Barbiturate, Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva, MAO-Hem­mer) verstärken. Bei ent­sprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig be­ob­ach­tet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Da Val­pro­in­säu­re teil­weise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ke­to­azi­do­se eine mögliche falsch-positive Reaktion ei­nes Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.

Die Kon­zen­tra­tion von Nor­trip­ty­lin im Plasma kann durch Val­pro­in­säu­re erhöht werden. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Val­pro­in­säu­re erhöht möglicherweise die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Zi­do­vu­din, was zu verstärkter Toxizität des Zi­do­vu­dins führen kann.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Val­pro­in­säu­re und Ni­mo­di­pin behandelt werden, kann die Exposition ge­genüber Ni­mo­di­pin um 50 % ansteigen. Daher sollte im Falle ei­ner Hypotonie die Ni­mo­di­pin-Do­sis re­du­ziert werden.

Val­pro­in­säu­re kann die Plasmakon­zentration von Etho­su­xi­mid erhöhen, was mit ei­nem erhöhten Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel wird die Kontrolle des Plasmaspiegels von Etho­su­xi­mid empfohlen.

Val­pro­in­säu­re kann die Plasmakon­zentration von Olan­za­pin ernied­rigen.

Val­pro­in­säu­re kann den Plasmaspiegel von Ru­fin­amid erhöhen. Dieser Anstieg ist von der Val­pro­in­säu­rekon­zentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt bei diesen stärker ist.

Val­pro­in­säu­re kann zu ei­nem erhöhten Blutspiegel von Pro­po­fol führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Do­sisreduktion von Pro­po­fol in Erwägung gezogen werden.

c) Sonstige:
Risiko für Le­berschädigungen
Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 12 Jahren wegen des Risikos ei­ner Le­bertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Le­berschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz ei­nes Trans­ami­na­sen­an­stie­gs. In klinischen Studien bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in ei­ner Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT-Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit po­ten­zieller Hepatotoxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine ange­mes­sene Überwachung der Le­berfunktion erfolgen, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Le­berparametern sollte eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Al­ko­hol, die Le­bertoxizität von Val­pro­in­säu­re verstärken kön­nen.

Die gleichzeitige Gabe en­zym­in­du­zierender Arzneimittel kann mit ei­nem erhöhten Risiko für Le­bertoxizität und Hyperammonämie verbunden sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Val­pro­in­säu­re und To­pi­ra­mat ist über Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Am­mo­ni­akserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Zu ei­ner Hyperammonämie kann es auch bei Anwendung von Val­pro­in­säu­re zusammen mit Ace­ta­zo­la­mid kommen, wodurch das Risiko für eine Enzephalopathie erhöht sein kann.
Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie Cefditorenpivoxil, Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte aufgrund ei­nes erhöhten Risikos für eine Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypocarnitinämie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Val­pro­in­säu­re und Que­tia­pin kann das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie/Leukopenie erhöht sein.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Val­pro­in­säu­re nicht vermindert, da Val­pro­in­säu­re keine en­zym­in­du­zierende Wirkung besitzt.

Bei ei­ner Kombinationstherapie mit Li­thi­um sollte die Plasmakon­zentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Val­pro­in­säu­re-haltigen Arzneimitteln und Clo­na­ze­pam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei ei­ner Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Be­handlung mit Val­pro­in­säu­re, Ser­tra­lin (Antidepressivum) und Ris­peri­don (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Clo­za­pin
Die gleichzeitige Be­handlung mit Valproat und Clo­za­pin kann das Risiko für eine Neu­tro­pe­nie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clo­za­pin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko ei­ner Exposition ge­genüber Valproat während der Schwangerschaft
Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleini­ger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen ei­ner Valproat-Mo­notherapie als auch in ei­ner Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Men­schen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Tieren: Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). In präklinischen Studien zeigte sich bei Tieren, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten Tieren eine dosis­abhängige Abnahme des fe­talen Gewichts (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Fehlbildungen durch eine Exposition im Mutterleib
Eine Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Mo­notherapie mit Valproat erhalten haben, zu schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen gekommen ist. Dieser Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2–3 %).

Das Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen ei­ner Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat.

Das Risiko ist in der Valproat-Mo­notherapie dosis­abhängig, und verfügbare Daten legen eine Do­sisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko be­steht, festlegen.
Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen. Zu den häufigsten Arten von Fehlbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kie­fer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Uro­ge­ni­tal­trak­tes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.
Die Exposition ge­genüber Valproat im Mutterleib kann auch zu Hörstörungen oder Taubheit aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte toxische Effekte auf die Hörfunktion führen. Es wurden Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Sofern der Ausgang berichtet wurde, war in den meisten Fällen keine Besserung eingetreten.
Im Mutterleib kann die Exposition ge­genüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib
Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosis­abhängig zu sein, wenn Valproat als Mo­notherapie an­ge­wendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko be­steht, festlegen.

Bei Anwendung von Valproat in ei­ner Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht.

Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen be­steht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft be­steht, kann nicht ausgeschlossen werden.
Bei Anwendung von Valproat als Mo­notherapie zeigen Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, dass es bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.
Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit ei­ner Exposition ge­genüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte nied­ri­ger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfak­toren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko ei­ner intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.
Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.
Die verfügbaren Daten aus ei­ner populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3‑fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5‑fach erhöht) aufweisen.

Zu klein für das Gestationsalter (SGA, Small for Gestational Age) durch Exposition im Mutterleib
Einige epidemiologische Studien weisen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu nicht exponierten oder La­mo­tri­gin-exponierten Kindern auf ein erhöhtes Risiko hin, zu klein für das Gestationsalter geboren zu werden (SGA definiert als Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, korrigiert für das Gestationsalter, stratifiziert nach Geschlecht). SGA wurde bei ungefähr 11–15 % der Kinder be­ob­ach­tet, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, bei 8–9 % der La­mo­tri­gin-exponierten Kinder und bei 5–10 % der nicht exponierten Kinder.
Die verfügbaren Daten beim Men­schen erlauben keine Schlussfolgerung auf einen möglichen
dosis­abhängigen Effekt.

Verfügbare Daten aus ei­ner anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5‑fach erhöht).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant
Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Be­handlung von Epilepsie erfahrener Spe­zialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere
Valproat ist während der Schwangerschaft zur Be­handlung von Epilepsie kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spe­zialisten überwiesen werden, damit dieser alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.
Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alterna­ti­ver Be­handlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Be­handlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

• Anwendung der nied­rigsten wirksamen Do­sis und Aufteilung der täglichen Valproat-Do­sis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung ei­ner Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkon­zentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spe­zialisten mit Er­fahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalme­di­zin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und ent­sprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften be­steht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehlbildungen, die durch eine Exposition ge­genüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Frauen im gebärfähigen Alter
Östrogenhaltige Mittel
Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kon­tra­zep­ti­va, können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge ernied­rigter Valproat-Se­rum­kon­zen­tra­tionen und somit ei­ner möglicherweise verminderten Wirk­samkeit von Valproat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten ei­nes hämorrhagischen Syn­droms berichtet. Dieses hämorrhagische Syn­drom geht mit Throm­bo­zyto­pe­nie, Hypofibrinogenämie und/oder ei­ner Abnahme anderer Ge­rin­nungs­fak­toren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syn­drom muss jedoch von ei­ner durch Phe­no­bar­bi­tal und andere En­zym­in­duk­to­ren hervorgerufene Abnahme der Vi­ta­min-K-abhängigen Ge­rin­nungs­fak­toren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fi­bri­no­genspiegel im Plasma und Ge­rin­nungs­fak­toren untersucht sowie Ge­rinnungstests durchgeführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen (insbesondere zu Agi­tiert­heit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das po­ten­zielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden

Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeu­ropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Mo­notherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit La­mo­tri­gin oder Le­ve­tir­ace­tam als Mo­notherapie behandelt wurden, mit ei­ner gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09-2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Mo­notherapie-Grup­pe ge­genüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten La­mo­tri­gin/Le­ve­tir­ace­tam-Mo­notherapie-Grup­pe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Grup­pe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der La­mo­tri­gin/Le­ve­tir­ace­tam-Grup­pe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung an­ge­wendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Be­handlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses po­ten­zielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Männliche Patienten sollten während der Be­handlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Be­handlung keine Sa­menspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Be­handlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Be­handlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat ei­nes in der Be­handlung von Epilepsie erfahrenen Spe­zialisten einzuholen.

Stillzeit
Valproat tritt in die Muttermilch in ei­ner Kon­zen­tra­tion zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Orfiril verzichtet werden soll bzw. die Be­handlung mit Orfiril zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Tes­tos­te­ronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Ver­ab­rei­chung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Be­handlung reversibel. Eine begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Do­sisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

Zu Beginn ei­ner Therapie mit Orfiril, bei hö­he­rer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln kön­nen zen­tral­ner­vöse Wirkungen wie z. B. Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass – unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens – die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Sturz- oder Unfallgefahr einhergehen, beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Al­ko­holge­nuss.

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: myelodysplastisches Syn­drom

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Throm­bo­zyto­pe­nie und Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Me­di­kation, aber immer nach Absetzen von Val­pro­in­säu­re vollständig zurückbilden
Gelegentlich: Blutungen*¹
Selten: makrozytäre An­ämie, Makrozytose
Sehr selten: Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion, die zu Lymphopenie, Neu­tro­pe­nie, Panzytopenie, An­ämie oder Aplasie der Ro­ten Zelllinie führen kann
Nicht bekannt: Agra­nu­lo­zy­to­se, ernied­rigte Kon­zen­tra­tion von Fi­bri­no­gen bzw. Faktor VIII

Er­krankungen des Immunsystems
Selten: Ver­än­de­run­gen in den immunologischen Abwehrmechanismen (Blutgefäßentzündung, Lupus erythematodes)
Nicht bekannt: allergische Reaktionen, Angioödem

Endokrine Er­krankungen
Gelegentlich: Hyperandrogenismus (Hir­su­tis­mus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte An­dro­genspiegel)
Selten: Hypothyreose
Nicht bekannt: Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion (SIADH)

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Sehr häufig: isoliert und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Le­berfunktionsparameter, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten wei­te­re Untersuchungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“ und „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).
Häufig: Gewichtszunahme*² (Risikofak­tor für polyzystisch-ovarielles Syn­drom, daher sorgfältige Überwachung nötig, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme*², erhöhter Appetit*² oder auch Appetitlosigkeit*²
Selten: Hyperinsulinämie, Adipositas
Sehr selten: Hypo­na­tri­ämie
Nicht bekannt: Hypocarnitinämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: Aggression*³, Agi­tiert­heit*³, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen*³
Gelegentlich: Verwirrtheit*¹, Reizbarkeit*¹
Selten: abnormales Verhalten*³, psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität*³, Lernschwäche*³
Nicht bekannt: Halluzinationen

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Be­nom­men­heit*², Schläfrigkeit*², Tremor*² oder Par­äs­the­sien*², eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Nystagmus, Schwindelgefühl
Gelegentlich: Enzephalopathie*⁴, Stupor*⁵ und Lethargie bis hin zum transienten Koma, Kopf­schmerzen*¹, Spastizität*¹, Ataxie*¹, Hyperaktivität*¹
Selten: kognitive Störungen, Doppeltsehen
Nicht bekannt: Verschlechterung des Anfallsleidens, Sedierung, reversible ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen (z. B. Par­kin­so­nis­mus), Demenz vergesellschaftet mit ze­re­bra­ler Atrophie (nach Absetzen der Me­di­kation reversibel)

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Tinnitus, Hörverlust (reversibel oder irreversibel, Kausalzusammenhang nicht gesichert)

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums
Gelegentlich: Pleuraerguss (eosinophil)

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Diarrhoe*¹, Erbrechen*¹, Zahn­fleisch­er­kran­kungen (haupt­säch­lich Gingivahyperplasie), Stomatitis
Gelegentlich: bei Einnahme der magensaftresistenten Dragees Übelkeit und Ma­gen­schmerzen (besonders zu Beginn der Be­handlung, meist vorübergehend), Hyper­sa­li­va­tionen*¹
Selten: Schädigung der Bauchspeicheldrüse (teil­weise mit töd­li­chem Ausgang)

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der Le­ber­enzyme
Gelegentlich: schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (dosisunabhängig, Risiko bei Kindern deutlich erhöht, insbesondere bei Kombinationstherapie, siehe auch Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: vo­rü­ber­ge­hend­er Haarausfall (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Ver­än­de­run­gen in der Haarpigmentierung (z. B. Ergrauen), Nagel- und Nagelbetterkrankungen
Selten: Reaktionen der Haut (Exanthem, Ery­thema multiforme)
Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syn­drom), Syn­drom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), siehe auch „Er­krankungen des Immunsystems“, Hir­su­tis­mus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms), Hyperpigmentierung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)
Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Na­tri­um­val­pro­at über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Na­tri­um­val­pro­at den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Er­krankungen der Niere und der Harnwege
Häufig: Harninkontinenz
Selten: Fanconi-Syn­drom (metabolische Acidose, Phos­phaturie, Ami­noacidurie, Glucosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.
Nicht bekannt: Enuresis, interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nie­ren­ver­sa­gen

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Selten: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Polyzystisches Ovarialsyndrom, Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6)
Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit re­du­zierter Spermienanzahl und/oder –motilität)

Kongenitale, familiaere und genetische Er­krankungen
Angeborene Fehlbildungen und Ent­wick­lungs­stö­run­gen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Gelegentlich: periphere Ödeme*¹
Selten: Hypothermie

Untersuchungen
Selten: erhöhte Tes­tos­te­ronspiegel, ernied­rigte Spiegel des in­su­lin­ar­ti­gen Wachstumsfak­tor-Bin­dungs­pro­te­ins. Val­pro­in­säu­re kann zu ei­ner ernied­rigten Kon­zen­tra­tion von mindestens ei­nem Ge­rin­nungs­fak­tor führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blu­tungs­zeit bedingen. Dies kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests (wie verlängerte Pro­throm­bin­zeit, ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit, Throm­binzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen.
Es kann zu ei­nem Bio­tin/Bio­tinidase-Mangel kommen.
Nicht bekannt: veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar), ), erworbene Pelger-Huët-Anomalie
Erworbene Pelger-Huët-Anomalie wurde in Fällen mit und ohne myelodysplastischem Syn­drom berichtet.

*¹ Besonders zu Beginn der Be­handlung

*² Do­sisabhängige Nebenwirkungen

*³ Diese Nebenwirkungen wurden haupt­säch­lich bei Kindern be­ob­ach­tet.

*⁴ Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von Val­pro­in­säu­re-haltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie be­ob­ach­tet, deren Pathogenese nicht geklärt ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen ein erhöhter Am­mo­ni­akspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phe­no­bar­bi­tal ein Anstieg des Phe­no­bar­bi­talspiegels beschrieben.
Selten wurde, vor allem bei hö­he­rer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen hö­he­rer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht aus­reichend geklärt wurde.

*⁵ Gelegentlich wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma be­ob­ach­tet, die zum Teil mit ei­ner erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Do­sis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei ei­ner Kombinationstherapie (insbesondere mit Phe­no­bar­bi­tal) oder nach ei­ner raschen Dosis­er­höhung auf.

Bei ei­ner Langzeittherapie mit Orfiril zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phe­ny­toin, kann es zu Zeichen ei­ner Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: ver­mehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Be­we­gungs­stö­run­gen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Be­handlung auf folgende Anzeichen ei­ner Le­berschädigung gerichtet werden:
Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist; länger andauernde Symptome wie körperliches Schwächegefühl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbeschwerden, ver­mehrte Ge­we­bewassereinlagerung im ganzen Körper oder in Tei­len davon, Be­wusst­seins­stö­run­gen mit Verwirrtheit, Unruhe oder Be­we­gungs­stö­run­gen.

Selten wurde auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen Beschwerden be­ob­ach­tet. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säuglinge und Kleinkinder ärztlich engmaschig überwacht werden.

Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben ei­ner gründlichen Untersuchung auch ent­sprechende Laboruntersuchungen vorzunehmen (s. Sonstige Hinweise 4.4).

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Valproat bei Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Einige Nebenwirkungen sind jedoch schwerwiegender oder treten haupt­säch­lich bei Kindern auf. Für Kleinkinder und Kinder unter 3 Jahren be­steht ein besonderes Risiko schwerwiegender Le­berschäden. Bei jungen Kindern be­steht außerdem ein besonderes Risiko ei­ner Pan­krea­ti­tis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Agi­tiert­heit, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen, abnormales Verhalten, psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität und Lernschwäche werden haupt­säch­lich bei Kindern be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt‑Georg‑Kiesinger‑Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung ei­ner Intoxikation sollte an die Möglichkeit ei­ner Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme mehre­rer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Val­pro­in­säu­re besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 – 100 µg/ml) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind aku­te Intoxikationen mit Val­pro­in­säu­re bei Serumspiegeln über 100 µg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfälle aku­ter und chronischer Überdosierung mit töd­li­chem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome ei­ner Überdosierung:
Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.
In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, ze­re­brales Ödem, metabolische Azidose, Hypernatriämie be­ob­ach­tet.
Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Ver­hal­tens­änderungen hervor.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Na­tri­umgehalts kann es bei Überdosierung zu ei­ner Hypernatriämie kommen.

Maßnahmen bei Überdosierung:
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden. Wenn möglich ist initial, möglichst innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme, die Gabe von Ak­tiv­koh­le vorzunehmen. Eine Magenspülung wird nicht routinemäßig empfohlen. Hierbei ist intensivme­di­zinische Überwachung erforderlich. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fällen kön­nen Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Hämodialyse und for­cier­te Diurese kön­nen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirk­samkeit der hämatogenen Koh­leperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Aus diesem Grund wird, besonders bei Kindern, eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Se­rum­kon­zen­tra­tion empfohlen.

Die in­tra­ve­nöse Gabe von Na­lo­xon zur Aufhellung der Be­wusst­seins­trübung ist als wirksam beschrieben worden. Im Falle von mas­si­ver Überdosierung wurden Hämodialyse und Hämoperfusion erfolgreich eingesetzt.

Im Falle ei­ner Valproat-Überdosierung, die zu ei­ner Hyperammonämie führt, kann Carnitin in­tra­ve­nös verabreicht werden, um zu versuchen, den Am­mo­ni­akspiegel zu nor­ma­li­sieren.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, Fettsäurederivate
ATC-Code: N03A G01

Val­pro­in­säu­re ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirk­stof­fen zeigt. Als Wirkmechanismen von Val­pro­in­säu­re wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Io­nenkanälchen oder neuronalen Mem­bra­nen angenommen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Na­tri­um­val­pro­at unempfindlich ge­genüber Multidrug-Transportern ist. Multidrug-Transporter-Pro­te­ine entfernen Arzneistoffe aus dem Gehirn und kön­nen so die Antiepileptika-Kon­zen­tra­tion am Wirkort ernied­rigen. Die Überexpression von Multidrug-Transportern kann zu ei­ner Pharmakoresistenz und somit zur Entwicklung ei­nes therapieresistenten Status epilepticus oder ei­ner the­ra­pie­re­fraktären Epilepsie führen. Präklinische Studien und In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Valproat nicht von Multidrug-Transportern aus dem Gehirn ausgeschleust wird (bzw. kein Substrat für MDT ist). Die Entwicklung ei­ner Multidrug-Transporter-basierten Pharmakoresistenz für Valproat wird somit als unwahrscheinlich erachtet.

Val­pro­in­säu­re ist in Was­ser sehr schwer löslich (1:800), das Na­tri­um­salz ist in Was­ser sehr leicht löslich (1:0,4).

Resorption
Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Na­tri­um­salz im Gastroin­tes­ti­naltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert.

Serumspiegel, Plas­ma­pro­teinbindung, Verteilung
Der Zeitpunkt der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion hängt von der galenischen Darreichungsform ab:
bei Lösungen wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden, bei Ta­blet­ten innerhalb 1 - 4 Stunden erreicht.
Bei magensaftresistenten Zu­be­reitungen ergibt sich die maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion nach 2 - 8 Stunden mit ei­ner Verzögerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach ei­ner Do­sis von 600 mg maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen zwischen 46 - 88 µg/ml ge­mes­sen.

Es be­steht keine lineare Be­ziehung zwischen Do­sis und Se­rum­kon­zen­tra­tion.

Der mittlere therapeutische Bereich der Se­rum­kon­zen­tra­tion wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml ist ver­mehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Der Steady-State-Serumspiegel wird in der Regel innerhalb von 3 – 4 Tagen erreicht.

In der Zerebrospi­nalflüssigkeit liegt die Valproinsäure-Kon­zen­tra­tion bei 10 % der jeweiligen Se­rum­kon­zen­tra­tion.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, vornehmlich an Al­bu­min. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörungen nied­ri­ger. In ei­ner Studie wurden erhöhte Werte freien Wirk­stof­fes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion be­ob­ach­tet.

Die Valproinsäuregesamtkon­zentration, be­ste­hend aus freiem und proteinge­bun­denem An­teil, kann bei Vorliegen ei­ner Hypoproteinämie jedoch im wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch aufgrund der ver­mehrten Metabolisierung des freien An­teils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung
Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-, &ome­ga;- und &ome­ga;₁-Oxidation. Den Hauptabbauweg bei der Biotransformation von Valproat stellt die Glukuronidierung dar (ungefähr 40 %), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Etwa 20 % der applizierten Do­sis treten nach renaler Exkretion als Es­ter-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der &ome­ga;-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weni­ger als 5 % der applizierten Do­sis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3 -60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Men­schen ist die Wirkung noch nicht geklärt.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit
Die Plasmaclearance betrug in ei­ner Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme en­zym­in­du­zierender Antiepileptika erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Mo­notherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Pri­mi­don, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Car­bama­ze­pin) sinkt die Halbwertszeit, in Abhängigkeit von der En­zym­in­duk­tion, auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden.

Kinder und Jugendliche über 10 Jahren weisen eine ähnliche Valproat-Clearance wie Erwachsene auf. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu ei­nem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance, verglichen mit der bei Erwachsenen, vermindert und ist direkt nach der Geburt am nied­rigsten. In der wissenschaftlichen Literatur zeigt sich bei Kleinkindern unter 2 Monaten eine erhebliche Variabilität der Halbwertszeit, die von 1 bis 67 Stunden reichte. Bei Kindern von 2–10 Jahren ist die Valproat-Clearance 50 % höher als bei Erwachsenen.

Bei Le­berkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden be­ob­ach­tet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit ei­nem möglichen Abfall der Se­rum­kon­zen­tra­tion bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plas­ma­pro­teinbindung verändert und der freie (therapeutisch wirkende) An­teil der Valproinsäure zunehmen kann.

Plazentagängigkeit/Übergang in die Muttermilch (siehe Abschnitt 4.6)
Valproat überwindet die Plazentaschranke bei Tieren und beim Men­schen:

• Bei Tieren passiert Valproat die Plazentaschranke in ähnlichem Maße wie beim Men­schen.

• Beim Men­schen wurde in mehreren Publikationen die Kon­zen­tra­tion von Valproat in der Nabelschnur von Neugeborenen bei der Geburt bewertet. Die Valproat-Se­rum­kon­zen­tra­tion in der Nabelschnur, die diejenige des Fetus darstellt, war ähnlich oder et­was höher als bei den Müttern.

Valproat tritt in die Muttermilch in ei­ner Kon­zen­tra­tion zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 14 Probanden (männlich, im Alter von 20-33 Jahren) nach Einmalgabe von Orfiril 300 Dragees ergab folgende Werte:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Serumspiegelverläufe in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm:

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nach hohen oralen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Valproat war weder in Bak­te­rien noch in vitro im Mouse-Lymphoma-Assay mutagen und induzierte keine DNA-Reparatur in Kul­turen primärer Hepatozyten der Ratte. In vivo wurden jedoch bei teratogenen Dosen je nach Art der Ver­ab­rei­chung widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Nach oraler Ver­ab­rei­chung, der häufigsten Art der Anwendung beim Men­schen, induzierte Valproat keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten oder dominante le­tale Wirkungen bei Mäusen. Intraperitoneale In­jektion von Valproat erhöhte DNA-Strangbrüche und chromosomale Schäden bei Nagetieren. Darüber hinaus wurde in veröffentlichten Studien über einen erhöhten Schwesterchromatidaustausch bei Epilepsie-Patienten, die Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Gesunden berichtet. Beim Vergleich der Daten von mit Valproat behandelten Epilepsie-Patienten mit denen von unbehandelten Epilepsie-Patienten wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Die klinische Relevanz dieser DNA-/Chromosomenbefunde ist nicht bekannt. Die nicht-klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung des Men­schen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Karzinogenität.

Reproduktionstoxizität
Valproat induzierte teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen.
Bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen führte die Exposition ge­genüber Valproat im Mutterleib zu ei­ner dosis­ab­hängigen Abnahme des fe­talen Gewichts, in­tra­ute­ri­nen Wachstumsrestriktion und Verringerung der Scheitel-Steiß-Länge im Vergleich zu nicht exponierten Tieren.
Es wurde über Verhaltensanomalien bei den Nachkommen der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach in utero-Exposition berichtet. Einige Ver­hal­tens­änderungen wurden auch in der 2. Generation be­ob­ach­tet; diese waren in der 3. Generation von Mäusen nach aku­ter in utero-Exposition der ersten Generation mit teratogenen Valproat-Dosen weni­ger ausgeprägt. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die klinische Relevanz dieser Befunde sind unbekannt.

Tierstudien zeigen, dass eine in utero-Exposition von Valproat zu morphologischen und funktionellen Ver­än­de­run­gen des Hörsystems bei Ratten und Mäusen führt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden bei erwachsenen Ratten und Hunden nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Do­sis von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese und eine Abnahme des Hodengewichts festgestellt, mit damit verbundenen NOAEL (no observed adverse effect levels) für Hodenbefunde von 270 mg/kg/Tag bei erwachsenen Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden.
Die Vergleiche der Sicherheitsabstände, basierend auf den extrapolierten AUC (areas under the curve) bei Ratten und Hunden, deuten darauf hin, dass es möglicherweise keinen Sicherheitsabstand gibt.
Bei jungen Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts nur bei Dosen be­ob­ach­tet, die die maximal tolerierte Do­sis überstiegen (ab 240 mg/kg/Tag durch intraperitoneale oder in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung), ohne dass damit histopathologische Ver­än­de­run­gen einhergingen. Bei to­le­rier­ba­ren Dosen (bis zu 90 mg/kg/Tag) wurden keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane festgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten wurden jungendliche Tiere nicht als anfälliger für Hodenbefunde angesehen als erwachsene Tiere. Die Relevanz der Hodenbefunde für die pä­di­atrische Bevölkerung ist nicht bekannt.
In ei­ner Fertilitätsstudie an Ratten veränderte Valproat in ei­ner Dosierung von bis zu 350 mg/kg/Tag die männliche Fortpflanzungsleistung nicht. Allerdings wurde männliche Unfruchtbarkeit als unerwünschte Wirkung beim Men­schen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.6 und 4.8).

Cal­cium­be­he­nat, Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Ge­la­ti­ne, Ma­cro­gol 6000, Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer (1:1) (Ph.Eur.), Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Poly­sor­bat 80, Si­li­ci­um­di­oxid (me­thy­liert), Tal­kum, Tria­ce­tin, Ti­tan­di­oxid (E 171).

Nicht zutreffend.

5 Jahre: Orfiril 150/300.
3 Jahre: Orfiril 600.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Dose fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Orfiril 150
Poly­ethy­len-Behältnis mit Schraubdeckel aus Polypropylen
50 magensaftresistente Dragees
100 magensaftresistente Dragees
200 magensaftresistente Dragees
Klinikpackung 1000 (10x100)

Orfiril 300
Poly­ethy­len-Behältnis mit Schraubdeckel aus Polypropylen
50 magensaftresistente Dragees
100 magensaftresistente Dragees
200 magensaftresistente Dragees
Klinikpackung 500 (10x50)

Orfiril 600
Poly­ethy­len-Behältnis mit Schraubdeckel aus Polypropylen
50 magensaftresistente Dragees
100 magensaftresistente Dragees
200 magensaftresistente Dragees
Klinikpackung 500 (10x50)

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.