Erivedge®

Erivedge wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten mit:

• symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom

• lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 5.1).

Erivedge soll nur von ei­nem oder unter Aufsicht ei­nes spezialisierten Arztes verschrieben werden, der in der Be­handlung der zugelassenen Indikation erfahren ist.

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt eine 150-mg-Kapsel einmal täglich.

Vergessene Dosen
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollen Patienten dazu angewiesen werden, die vergessene Dosis nicht nachträglich einzunehmen, sondern die Anwendung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.

Dauer der Be­handlung
In klinischen Studien wurde die Be­handlung mit Erivedge bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortgeführt. Be­handlungsunterbrechungen von bis zu 4 Wochen waren, je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit, zulässig.

Der Nutzen ei­ner Be­handlungsfortsetzung soll regelmäßig bewertet werden, wobei die optimale Be­hand­lungs­dauer von Patient zu Patient unterschiedlich ist.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Von den insgesamt 138 Patienten, die in 4 klinische Studien zur Untersuchung von Erivedge beim fortgeschrittenen Basalzellkarzinom eingeschlossen waren, waren ungefähr 40 % ≥ 65 Jahre alt. Bezüglich Sicherheit und Wirk­samkeit wurden keine Unterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festgestellt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wird nicht erwartet, dass eine leichte oder mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung die Elimination von Vis­mo­de­gib beeinflusst, und es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Über Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollen engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Le­berfunktionsstörung
Keine Dosis­an­pas­sung ist erforderlich bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung, ent­sprechend den Kriterien der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) für Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitt 5.2):

• leicht: Gesamt-Bilirubin (TB) ≤ Obergrenze für Normalwerte (ULN), Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) > ULN oder ULN < TB ≤ 1,5 x ULN, AST unerheblich

• mäßig: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, AST unerheblich

• schwer: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, AST unerheblich

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Erivedge ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht erwiesen.
Da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit be­stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) darf dieses Arzneimit­tel bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Erivedge ist zum Einnehmen. Die Kapseln müssen als Ganzes und mit Was­ser geschluckt werden. Sie kön­nen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kapseln dürfen nicht geöffnet werden, um eine unbeabsichtigte Exposition der Patienten und des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals zu vermeiden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwangere oder stillende Frauen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die sich nicht an das Erivedge Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungs-Programm halten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Gleichzeitige Anwendung von Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) (siehe Abschnitt 4.5).

Embryofe­taler Tod oder schwere Geburtsfehler

Die Anwendung von Erivedge bei Schwangeren kann zu em­bryofe­talem Tod oder schweren Geburtsfehlern führen (siehe Abschnitt 4.6). Bei ver­schie­de­nen Tierspezies ist gezeigt worden, dass Hedgehog-Signaltransduktionsweg-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 5.1), wie z. B. Vis­mo­de­gib, em­bryotoxisch und/oder teratogen sind und schwere Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien, Mittellinienfehlbildungen und Gliedmaßendefekte, verursachen kön­nen (siehe Abschnitt 5.3). Erivedge darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kriterien für eine Frau im gebärfä­hi­gen Alter (WCBP)

Eine WCBP wird im Erivedge Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungs-Programm fol­gen­dermaßen definiert:

• eine geschlechtsreife Frau, die

  • während der letzten 12 aufeinanderfolgenden Monate mindestens eine Mens­tru­a­tion hatte,

  • kei­ner Hys­ter­ek­to­mie oder bilateralen Ovariektomie unterzogen wurde oder keine me­di­zinisch bestätigte, permanente, prämature Ovarialinsuffizienz hat,

  • keinen XY-Genotyp besitzt, kein Turner-Syn­drom oder eine Uterusagenesie hat,

  • nach ei­ner Krebstherapie, einschließlich ei­ner Be­handlung mit Erivedge, amenorrhoisch wird.

Hinweise

Für eine WCBP
Erivedge ist bei ei­ner WCBP, die sich nicht an das Erivedge Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungs-Programm hält, kon­tra­in­di­ziert.
Eine WCBP muss verstehen, dass:

• Erivedge ein teratogenes Risiko für das ungeborene Kind darstellt,

• sie Erivedge nicht anwenden darf, wenn sie schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant,

• sie innerhalb von 7 Tagen vor Einleitung der Be­handlung mit Erivedge einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen muss, der unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt wurde,

• sie während der Be­handlung monatlich einen Schwangerschaftstest durchführen muss, auch wenn sie amenorrhoisch geworden ist,

• sie während der Be­handlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach ihrer letzten Dosis nicht schwanger werden darf,

• sie in der Lage sein muss, die empfohlenen Verhütungsmaßnahmen zu befolgen,

• sie während ihrer Be­handlung mit Erivedge zwei der empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden muss (siehe Abschnitt „Verhütung“ unten und Abschnitt 4.6), es sei denn, sie verpflichtet sich, keinen Geschlechtsverkehr zu haben (vollständige Abstinenz),

• sie ihrem Arzt mitteilen muss, wenn während der Be­handlung und 24 Monate nach ihrer letzten Dosis, ei­nes der folgenden Er­eignisse auftritt:

  • wenn sie schwanger wird oder glaubt schwanger zu sein,

  • wenn ihre Mens­tru­a­tion überfällig ist,

  • wenn sie keine Verhütungsmethoden mehr anwendet, es sei denn, sie verpflichtet sich, keinen Geschlechtsverkehr zu haben (vollständige Abstinenz),

  • wenn sie während der Be­handlung ihre Verhütungsmethode ändern muss.

• sie während und noch 24 Monate nach ihrer Be­handlung mit Erivedge nicht stillen darf.

Für Männer
Vis­mo­de­gib ist in den Spermien nachweisbar. Um eine po­ten­zielle fe­tale Exposition während ei­ner Schwangerschaft zu vermeiden, muss ein männlicher Patient verstehen, dass:

• Erivedge ein teratogenes Risiko für das ungeborene Kind darstellt, wenn er un­geschützten Geschlechtsverkehr mit ei­ner schwangeren Frau hat,

• er immer die empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden muss (siehe Abschnitt „Verhütung“ unten und Abschnitt 4.6),

• er seinen behandelnden Arzt informieren muss, wenn seine Partnerin während sei­ner Be­handlung mit Erivedge oder noch zwei Monate nach sei­ner letzten Dosis schwanger wird.

Für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal (MFP)
Das MFP muss die Patienten insoweit schulen, dass sie alle Verpflichtungen aus dem Erivedge Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungs-Programm verstehen und anerkennen.

Verhütung

WCBP
Weibliche Patienten müssen während der Be­handlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach der letzten Dosis zwei der empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich ei­ner sehr zuverlässigen Methode und ei­ner Barrieremethode (siehe Abschnitt 4.6).

Männer
Männliche Patienten müssen während der Be­handlung mit Erivedge und noch zwei Monate nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr mit ei­ner Frau immer ein Kondom (wenn verfügbar, mit Spermiziden) anwenden, auch wenn bei ihnen eine Vasektomie durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 4.6).

Schwangerschaftstests
Bei ei­ner WCBP soll innerhalb von 7 Tagen vor Einleitung der Be­handlung und während der Be­handlung mit Erivedge monatlich ein Schwangerschaftstest unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden. Schwangerschaftstests sollen eine minimale Sensitivität von 25 mIE/ml, je nach lokaler Verfügbarkeit, aufweisen. Patientinnen, die während der Be­handlung mit Erivedge eine Amenorrhö entwickeln, müssen die monatlichen Schwangerschaftstests während der Be­handlung fortsetzen.

Verschreibungs- und Abgabebe­schränkungen bei WCBP
Die initiale Verschreibung und Abgabe von Erivedge soll innerhalb von maximal 7 Tagen nach ei­nem negativen Schwangerschaftstest erfolgen (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1). Die Verschreibung von Erivedge sollte auf 28 Be­handlungstage limitiert werden, und eine Fortsetzung der Be­handlung erfordert eine neue Verschreibung.

Trainingsmaterialien
Zur Unterstützung des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals und der Patienten bei der Vermeidung em­bryonaler und fe­taler Exposition ge­genüber Erivedge wird der Inhaber der Zulassung Trainingsmaterialien (Erivedge Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungs-Programm) zur Verfügung stellen, um die po­ten­ziellen Risiken, die mit der Anwendung von Erivedge einhergehen, zu verdeutlichen.

Wirkungen auf die postnatale Entwicklung
Nach Exposition mit Erivedge wurde bei Kindern und Jugendlichen über einen vorzeitigen Epiphysenschluss und eine frühzeitige Pubertät berichtet. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit kön­nen diese Er­eignisse auch nach Absetzen des Arzneimit­tels eintreten oder weiter fortschreiten. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass Vis­mo­de­gib schwere, irreversible Ver­än­de­run­gen der wachsenden Zähne (Degeneration/Ne­kro­se von Odontoblasten, Bildung von flüs­sigkeitsgefüllten Zysten in der Zahnpulpa, Ossifikation des Wur­zelkanals und Hämorrhagien) und ein prämatures Schließen der epi­physären Wachstumsfuge bewirkt. Die Resultate zum vorzeitigen Epiphysenschluss deuten auf ein po­ten­zie­lles Risiko für Kleinwuchs und Zahndeformationen bei Kleinkindern und Kindern hin (siehe Abschnitt 5.3).

Blutspende
Patienten sollen während der Be­handlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach der letzten Dosis von Erivedge kein Blut spenden.

Sa­menspende
Männliche Patienten sollen während der Be­handlung mit Erivedge und noch 2 Monate nach der letzten Dosis von Erivedge keine Sa­men spenden.

Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Be­handlung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin oder Phe­ny­toin) soll vermieden werden, da das Risiko verringerter Plasmakon­zentrationen und verringerter Wirk­samkeit von Vis­mo­de­gib nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwere kutane Nebenwirkungen
Bei Anwendung nach der Markteinführung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Fällen von Stevens-Johnson-Syn­drom/toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN), Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich sein kön­nen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei ei­nem Patienten/ei­ner Patientin eine dieser Reaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Vis­mo­de­gib aufgetreten ist, darf die Be­handlung mit Vis­mo­de­gib bei diesem Patienten/dieser Patientin zu kei­nem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
Erivedge Kapseln enthalten Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu ‚natri­umfrei‘.

Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel auf Vis­mo­de­gib

Es werden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen zwischen Vis­mo­de­gib und pH-Wert erhöhenden Stoffen erwartet. Die Ergebnisse ei­ner klinischen Studie zeigten eine Abnahme der unge­bun­denen Wirk­stoff­konzentrationen von Vis­mo­de­gib um 33 % nach 7‑tägiger gleichzeitiger Be­handlung mit 20 mg Ra­be­pra­zol (ei­nem Protonenpumpenhemmer) - je­weils 2 Stunden vor der Einnahme von Vis­mo­de­gib gegeben. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Wechselwirkung klinisch signifikant ist.

Es werden keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Vis­mo­de­gib und CYP450-In­hi­bi­toren erwartet. Die Ergebnisse ei­ner klinischen Studie zeigten eine Zunahme der unge­bun­denen Wirk­stoff­konzentrationen von Vis­mo­de­gib um 57 % am siebten Tag nach gleichzeitiger Be­handlung mit täglich 400 mg Flu­cona­zol (ei­nem moderaten CYP2C9-In­hi­bi­tor). Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass diese Wechselwirkung klinisch signifikant ist. Die tägliche Gabe von 200 mg Itra­cona­zol (ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor) hatte keinen Einfluss auf die AUC_0-24h von Vis­mo­de­gib nach ei­ner 7‑tägigen gleichzeitigen Be­handlung bei gesunden Probanden.

Es sind keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Vis­mo­de­gib und P-gp-In­hi­bi­toren zu erwarten. Die Ergebnisse ei­ner klinischen Studie zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch signifikante PK-Wechselwirkung zwischen Vis­mo­de­gib und Itra­cona­zol (ei­nem starken P‑Glykoprotein-In­hi­bi­tor).

Wenn Vis­mo­de­gib gleichzeitig mit CYP-Induktoren an­ge­wendet wird (Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut), kann die Verfügbarkeit von Vis­mo­de­gib verringert sein (siehe Abschnitte 4.3. und 4.4).

Wirkung von Vis­mo­de­gib auf gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel

Kon­tra­zeptive Steroide
Ergebnisse ei­ner Arzneimit­telwechselwirkungsstudie bei Krebspatienten haben gezeigt, dass die systemische Exposition von Ethinyl­es­tra­diol und Norethindron bei gleichzeitiger Anwendung von Vis­mo­de­gib nicht verändert ist. Da die Wechselwirkungsstudie nur über einen Zeitraum von 7 Tagen lief, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Vis­mo­de­gib bei längerer Be­handlung ein Induktor von En­zy­men ist, die kontrazeptive Steroide metabolisieren. Eine Induktion kann zu ei­nem Abfall der systemischen Exposition des kontrazeptiven Steroids und dadurch zu ei­ner verringerten kontrazeptiven Wirkung führen.

Wirkungen auf spezifische En­zy­me und Transporter
Aus In-vitro-Studien geht hervor, dass Vis­mo­de­gib das Potenzial besitzt, als In­hi­bi­tor des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­ins (BCRP) zu agieren. In‑vivo-Wechselwirkungsdaten sind nicht verfügbar. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Vis­mo­de­gib zu ei­ner erhöhten Exposition von Arzneimit­teln führen kann, die über dieses Pro­te­in transportiert werden, wie z. B. Ro­su­va­sta­tin, To­po­te­can und Sul­fa­sala­zin. Eine gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen und eine Dosis­an­pas­sung kann notwendig sein.

Es werden keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Vis­mo­de­gib und CYP450-Substraten erwartet. In vitro war CYP2C8 die empfindlichste CYP-Isoform für die Vis­mo­de­gib-Inhibierung. Trotzdem haben Ergebnisse ei­ner Arzneimit­telwechselwirkungsstudie mit Krebspatienten gezeigt, dass die systemische Exposition von Ro­si­gli­ta­zon (ei­nem CYP2C8-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung mit Vis­mo­de­gib nicht verändert wird. Daher kann eine CYP-Enzym-Inhibierung durch Vis­mo­de­gib in vivo ausgeschlossen werden.

In vitro ist Vis­mo­de­gib ein In­hi­bi­tor von OATP1B1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Vis­mo­de­gib die Exposition ge­genüber Substraten von OATP1B1 erhöhen kann, wie z. B. Bo­sen­tan, Eze­ti­mib, Gli­ben­cla­mid, Re­pa­gli­nid, Val­sar­tan und Statine. Besonders bei der Anwendung von Vis­mo­de­gib in Kombination mit ei­nem Statin ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (WCBP)
Aufgrund des Risikos für durch Vis­mo­de­gib verursachten em­bryofe­talen Tod oder schwere Geburtsfehler dürfen Frauen, die Erivedge einnehmen, nicht schwanger sein oder während der Be­handlung und noch 24 Monate nach der letzten Dosis schwanger werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erivedge ist bei WCBP, die sich nicht an das Erivedge Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungs-Programm halten, kon­tra­in­di­ziert.

Bei Schwangerschaft oder überfälliger Mens­tru­a­tion
Wenn die Patientin schwanger wird, ihre Mens­tru­a­tion überfällig ist oder die Patientin aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.
Ein anhaltendes Ausbleiben der Mens­tru­a­tion muss während ei­ner Be­handlung mit Erivedge als Hinweis für eine Schwangerschaft angesehen werden, bis eine me­di­zinische Bewertung und Bestätigung vorliegen.

Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (WCBP)
Eine WCBP muss in der Lage sein, die empfohlenen Verhütungsmaßnahmen zu befolgen. Sie muss während der Be­handlung mit Erivedge und noch 24 Monate nach Erhalt der letzten Dosis zwei der empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich ei­ner sehr zuverlässigen Methode und ei­ner Barrieremethode. WCBP, deren Mens­tru­a­tion unregelmäßig ist oder ausgesetzt hat, müssen die Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung befolgen.

Männer
Vis­mo­de­gib ist in den Spermien nachweisbar. Um eine po­ten­zielle fe­tale Exposition während ei­ner Schwangerschaft zu vermeiden, müssen männliche Patienten während der Be­handlung mit Erivedge und noch 2 Monate nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr mit ei­ner Frau immer ein Kondom (wenn verfügbar, mit Spermiziden) anwenden, auch wenn bei ihnen eine Vasektomie durchgeführt wurde.

Im Folgenden sind empfohlene, sehr zuverlässige Verhütungsmethoden aufgeführt:

• In­jektion ei­nes Hormondepots,

• Eileiterste­rilisation,

• Vasektomie,

• intrauterine Methoden.

Im Folgenden sind empfohlene Barrieremethoden aufgeführt:

• Jedes Kondom für den Mann (wenn verfügbar, mit Spermiziden),

• Diaphragma (wenn verfügbar, mit Spermiziden).

Schwangerschaft
Bei Anwendung an Schwangeren kann Erivedge zu em­bryofe­talem Tod oder schweren Geburtsfehlern führen (siehe Abschnitt 4.4). Bei ver­schie­de­nen Tierarten wurde gezeigt, dass Hedgehog-Signaltransduktionsweg-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 5.1) wie Vis­mo­de­gib em­bryotoxisch und/oder teratogen sind und schwere Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien, Mittellinienfehlbildungen und Gliedmaßendefekte, verursachen kön­nen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn bei ei­ner mit Erivedge behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung umgehend abgebrochen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, in welchen Men­gen Vis­mo­de­gib in die Muttermilch übertritt. Da Erivedge das Potenzial besitzt, schwerwiegende Ent­wick­lungs­stö­run­gen zu verursachen, dürfen Frauen während der Einnahme von Erivedge und noch 24 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität
Beim Men­schen kann die weibliche Fertilität durch die Be­handlung mit Erivedge eingeschränkt sein (siehe Abschnitt 5.3). Die Reversibilität ei­ner Fer­ti­li­täts­störung ist nicht bekannt. Zusätzlich wurde in klinischen Studien mit WCBP Amenorrhö be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb soll mit WCBP, vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Erivedge, über Maßnahmen zur Erhaltung der Fertilität gesprochen werden.

Bei Männern wird das Auftreten ei­ner Fer­ti­li­täts­störung nicht erwartet (siehe Abschnitt 5.3).

Erivedge hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (UAWs), die bei ≥ 30 % der Patienten aufgetreten sind, waren Muskelspasmen (74,6 %), Alopezie (65,9 %), Dys­geusie (58,7 %), Gewichtsverlust (50,0 %), Müdigkeit (47,1 %), Übelkeit (34,8 %) und Diarrhö (33,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
UAWs sind nachfolgend in Tabelle 1 nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAWs nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien mit 138 Patienten, die wegen fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (aBCC), was sowohl das metastasierte BCC (mBCC) als auch das lokal fortgeschrittene BCC (laBCC) einschließt, behandelt wurden, bewertet. In vier offenen, klinischen Studien der Phase I und II wurden Patienten mit mindestens ei­ner Dosis Erivedge als Mo­notherapie in Dosen von ≥ 150 mg behandelt. Dosen > 150 mg führten in klinischen Studien nicht zu hö­he­ren Plasmakon­zentrationen und Patienten mit Dosen > 150 mg wurden in die Analyse mit eingeschlossen. Zusätzlich wurde die Sicherheit in ei­ner nach der Zulassung durchgeführten Studie bewertet. Diese Studie umfasste 1.215 Patienten mit aBCC, die bezüglich der Sicherheit auswertbar waren und die mit 150 mg behandelt wurden. Allgemein war das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil sowohl bei Patienten mit mBCC als auch bei Patienten mit laBCC und studienübergreifend vergleichbar, wie unten beschrieben.

Tabelle 1: UAWs bei Patienten, die mit Erivedge behandelt wurden

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Erivedge wurde in Dosen, die 3,6‑mal höher waren als die empfohlene Dosis von 150 mg täglich, an­ge­wendet. In diesen klinischen Studien wurde kein Anstieg der Plasmaspiegel von Vis­mo­de­gib oder der Toxizität be­ob­ach­tet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XJ01.

Wirkmechanismus
Vis­mo­de­gib ist ein oral verfügbarer, niedermolekularer In­hi­bi­tor des Hedgehog-Signaltransduktionsweges. Das über das Hedgehog-Transmembranprotein-Smoothened (SMO) abgegebene Hedgehog-Transduktionssignal führt zur Aktivierung und nuklearen Lokalisierung der Gliom-assoziierten Onkogen(GLI-) Transkriptionsfak­toren und der Aktivierung der Hedgehog-Zielgene. Viele dieser Gene sind an der Proliferation, dem Überleben und der Differenzierung beteiligt. Vis­mo­de­gib bindet und hemmt das SMO-Pro­te­in und blo­ckiert dadurch die Hedgehog-Signaltransduktion.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Bei der Pivotalstudie ERIVANCE BCC (SHH4476g) handelt es sich um eine internationale, einarmige, multizentrische 2‑Kohorten-Studie. Ein metastasiertes Basalzellkarzinom wurde definiert als ein Basalzellkarzinom, das sich zusätzlich zur Haut auch in andere Körperteile, darunter Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe, ausgebreitet hat. Patienten mit laBCC hatten Hautläsionen, die nicht operativ entfernt werden konnten (inoperabel, mehr­fach rezidivierend, wenn eine Heilung durch Resektion als unwahrscheinlich angesehen wurde oder wenn eine Operation zu starker Deformierung oder Morbidität geführt hätte) und bei denen eine Strahlentherapie nicht erfolgreich, kon­tra­in­di­ziert oder ungeeignet war. Vor Studieneinschluss wurde die Di­a­gno­se Basalzellkarzinom histologisch bestätigt. Patienten mit Gorlin-Syn­drom, die mindestens ein fortgeschrittenes Basalzellkarzinom hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, kamen für eine Studienteilnahme in Frage. Die Patienten wurden täglich mit ei­ner Dosis Erivedge 150 mg zum Einnehmen behandelt.

Das mittlere Alter der Patienten, bei denen die Wirk­samkeit bewertet werden konnte, lag bei 62 Jahren (46 % waren älter als 65 Jahre), 61 % waren männlich und 100 % kaukasisch. In der Kohorte mit mBCC hatten 97 % der Patienten vorangegangene Be­handlungen erhalten, einschließlich Operation (97 %), Strahlentherapie (58 %) und systemische Therapien (30 %). In der Kohorte mit laBCC (n = 63) hatten 94 % der Patienten vorangegangene Be­handlungen erhalten, einschließlich Operation (89 %), Strahlentherapie (27 %) und systemische/topische Therapien (11 %). Die mediane Dauer der Be­handlung bei allen Patienten betrug 12,9 Monate (zwischen 0,7 und 47,8 Monaten).

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), bewertet durch eine unabhängige Prüfungseinrichtung (Independent Review Facility, IRF), zusammengefasst in Tabelle 2. Das objektive Ansprechen wurde als vollständiges oder par­tielles Ansprechen definiert, das an zwei aufeinanderfolgenden Bewertungszeitpunkten, die mindestens 4 Wochen auseinanderlagen, festgestellt wurde. In der mBCC-Kohorte wurde das Tumoransprechen anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei so­liden Tumoren (RECIST), Version 1.0 bewertet. In der laBCC-Kohorte wurde das Tumoransprechen anhand ei­ner visuellen Bewertung des ex­ternen Tumors und der Geschwüre, bildgebender Verfahren zur Tumorerkennung (wenn angebracht) und Tumorbiopsie bewertet. In der Kohorte mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom wurde ein Patient als Ansprecher beurteilt, wenn mindestens ei­nes der folgenden Kriterien zutreffend war und keine Progression aufgetreten ist: (1) ≥ 30 % Verringerung der Läsionsgröße (Summe der längsten Durchmesser [SLD]) der Zielläsionen ab Baseline, durch Röntgen festgestellt; (2) ≥ 30 % von außen sichtbare Verringerung der Größe der SLD der Zielläsionen ab Baseline; (3) vollständiges Abklingen der Geschwüre in allen Zielläsionen. Die Schlüsseldaten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: SHH4476g Erivedge Wirk­samkeitsergebnisse (IRF-bewertet 21 Monate und Prüfarzt-bewertet 39 Monate Follow-up nach Einschluss des letzten Patienten): Patienten, bei denen die Wirk­samkeit bewertet werden kann ^*,†

Wie in den Balkendiagrammen in den Abbildungen 1 und 2, in denen die maximale Verringerung der Größe der Zielläsion(en) bei jedem Patienten nach Bewertung durch IRF abgebildet ist, erkennbar, ist es bei der Mehrheit der Patienten in beiden Kohorten zu ei­ner Verklei­nerung des Tumors gekommen.

Abbildung 1: SHH4476g Kohorte mit metastasiertem BCC

Hinweis: Die Tumorgröße basiert auf der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen. PD = progressive Er­krankung, SD = stabile Er­krankung, PR = par­tielles Ansprechen. 3 Patienten hatten eine prozentuale Veränderung der Tumorgröße von 0; dies wird durch die kleinen positiven Säulen in der Abbildung repräsentiert. 4 Patienten wurden nicht in die Abbildung mit aufgenommen: 3 Patienten mit stabiler Er­krankung wurden nur auf Nicht-Zielläsionen untersucht und 1 Patient konnte nicht bewertet werden.

Abbildung 2: SHH4476g Kohorte mit lokal fortgeschrittenem BCC

Hinweis: Die Tumorgröße basiert auf der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen. PD = progressive Er­krankung, SD = stabile Er­krankung, R = Ansprechen, * = vollständiges Verschwinden der/des Geschwüre/Geschwürs. Die Bewertung des Ansprechens basierte auf ei­nem zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt, wie oben definiert. Bei vier Patienten wurden die Läsionen nicht ge­mes­sen und die Patienten daher nicht in die Bewertung aufgenommen.

Zeit bis zur maximalen Tumorreduktion
Bei Patienten, bei denen es zu ei­ner Tumorreduktion kam, betrug die mediane Zeit bis zur maximalen Tumorreduktion bei laBCC-Patienten 5,6 Monate und bei mBCC-Patienten 5,5 Monate, basierend auf der IRF-Bewertung. Nach Bewertung durch den Prüfarzt betrug die mediane Zeit bis zur maximalen Tumorreduktion bei laBCC-Patienten 6,7 Monate und bei mBCC-Patienten 5,5 Monate.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Therapeutische Dosen von Erivedge zeigten in ei­ner ausführlichen QTc-Studie mit 60 gesunden Probanden keine Wirkung auf das QTc-Intervall.

Studienergebnisse nach der Zulassung
Eine nach der Zulassung durchgeführte, offene, nicht verglei­chende, multizentrische, klinische Phase-II-Studie (MO25616) wurde bei 1.232 Patienten mit fortgeschrittenem BCC durchgeführt, von denen 1.215 Patienten mit laBCC (n = 1.119) oder mBCC (n = 96) bezüglich der Wirk­samkeit und Sicherheit auswertbar waren. Als laBCC wurden Hautläsionen definiert, die für eine Operation nicht geeignet waren (inoperabel oder wenn eine Operation zu starker Deformierung führen würde) und bei denen eine Strahlentherapie nicht erfolgreich oder kon­tra­in­di­ziert war. Als metastasiertes BCC wurden histologisch bestätigte Fernmetastasen definiert. Vor dem Studieneinschluss wurde die Di­a­gno­se BCC durch eine histologische Untersuchung bestätigt. Die Patienten wurden einmal täglich mit 150 mg Erivedge oral behandelt.
Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (57 %), 8 % wiesen mBCC und 92 % laBCC auf. In der metastasierten Kohorte durchlief die Mehrheit der Patienten eine vorangegangene Be­handlung, einschließlich Operation (91 %), Strahlentherapie (62 %) und systemischer Therapie (16 %). In der lokal fortgeschrittenen Kohorte durchlief die Mehrheit der Patienten eine vorangegangene Be­handlung, einschließlich Operation (85 %), Strahlentherapie (28 %) und systemischer Therapie (7 %). Die mediane Be­hand­lungs­dauer von allen Patienten betrug 8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).
Von den Patienten aus der für die Wirk­samkeit auswertbaren Population mit ei­ner mess­ba­ren und histologisch bestätigten Er­krankung sprachen auf die Be­handlung in den laBCC- und mBCC-Kohorten gemäß der RECIST-Kriterien v1.1. 68,5 % bzw. 36,9 % der Patienten an. Von den Patienten, die ein bestätigtes Ansprechen (par­tiell oder vollständig) aufwiesen, betrug die mediane Dauer des Ansprechens 23,0 Monate (95 % KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95 % KI: 9,2; NE) in der mBCC-Kohorte. Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 4,8 % der Patienten in der mBCC-Kohorte und bei 33,4 % in der laBCC-Kohorte erzielt. Ein par­tielles Ansprechen wurde bei 32,1 % der Patienten in der mBCC-Kohorte und bei 35,1 % in der laBCC-Kohorte erzielt.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Erivedge eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen mit Basalzellkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Erivedge besitzt eine hohe Permeabilität mit geringer Löslichkeit in Was­ser (BCS Klasse 2). Die mittlere (CV %) absolute Bioverfügbarkeit ei­ner Einzeldosis Erivedge beträgt 31,8 (14,5) %. Die Resorption ist, belegt durch das Fehlen ei­nes dosisproportionalen Expositionsanstiegs nach ei­ner Einzeldosis von 270 mg und 540 mg Erivedge, sättigbar. Unter klinisch relevanten Bedingungen (Steady State) wird die PK von Vis­mo­de­gib nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. Deswegen kann Erivedge zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Vis­mo­de­gib ist nied­rig und liegt im Bereich 16,4 bis 26,6 l. Bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ist die In‑vitro-Bindung von Vis­mo­de­gib an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne hoch (97 %). Vis­mo­de­gib bindet sowohl an hu­manes Se­rum­al­bu­min als auch an saures Alpha‑1-Glykoprotein (AAG). In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ist die In‑vitro-Bindung an AAG sättigbar. Die Plas­ma­pro­teinbindung ex vivo liegt bei Humanpatienten bei > 99 %. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Vis­mo­de­gib stehen in starker Korrelation zu den AAG-Spiegeln, mit parallelen Fluktuationen von AAG und gesamtem Vis­mo­de­gib über die Zeit und beständig nied­rigen, unge­bun­denen Vis­mo­de­gib-Spiegeln.

Biotransformation
Vis­mo­de­gib wird langsam, durch Kombination aus Metabolisierung und Ausscheidung der ursprünglichen Arzneimit­telsubstanz, eliminiert. Mehr als 98 % der gesamten zirkulierenden Kon­zen­tra­tio­nen (einschließlich assoziierter Metabolite) von Vis­mo­de­gib sind im Plasma vorherrschend. Vis­mo­de­gib wird im Men­schen durch die folgenden Stoffwechselwege eliminiert: Oxidierung, Glucuronidierung und ge­le­gentlich vorkommende Pyridin-Ring-Spaltung. CYP2C9 scheint in vivo zum Teil zum Stoffwechsel von Vis­mo­de­gib beizutragen.

Elimination
Nach oraler Anwendung ei­ner radioaktiv markierten Dosis wird Vis­mo­de­gib resorbiert und langsam durch Kombination aus Metabolisierung und Ausscheidung der ursprünglichen Arzneimit­telsubstanz eliminiert, wobei der größte Teil mit den Fäzes (82 % der an­ge­wendeten Dosis) und 4,4 % der an­ge­wendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Vis­mo­de­gib und assoziierte Stoffwechselpro­dukte werden primär über die Le­ber eliminiert.
Nach ununterbrochener einmal täglicher Dosierung scheint die Pharmakokinetik von Vis­mo­de­gib aufgrund sättigbarer Absorption und sättigbarer Pro­te­inbindung nicht linear zu sein. Nach ei­ner oralen Einzeldosis beträgt die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Vis­mo­de­gib ca. 12 Tage.
Die scheinbare Halbwertszeit von Vis­mo­de­gib im Steady State wird bei kontinuierlicher täglicher Dosierung auf 4 Tage geschätzt. Nach kontinuierlicher täglicher Dosierung kommt es zu ei­ner 3‑fachen Akkumulierung der gesamten Plasmakon­zentration von Vis­mo­de­gib.

Vis­mo­de­gib inhibiert in vitro UGT2B7 und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass in vivo im Darm eine Inhibierung stattfindet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Zur Anwendung bei älteren Personen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit aBCC waren ungefähr 40 % der Patienten ≥ 65 Jahre. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass das Alter keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Vis­mo­de­gib hat.

Geschlecht
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse kombinierter Daten von 121 Männern und 104 Frauen schien das Geschlecht keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vis­mo­de­gib zu haben.

Bevölkerungsgruppen
Zu nicht kaukasischen Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Da die Anzahl der Probanden nicht‑kaukasischen Ur­sprungs unter 3 % der Gesamtpopulation ausmachte (6 Schwar­ze, 219 Kaukasier), wurden die Bevölkerungsgruppen in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht als Kovariate bewertet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vis­mo­de­gib ist gering. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion eine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vis­mo­de­gib hat. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (BSA-indexierter CrCl 50 bis 80 ml/min, n = 58) und mä­ßi­ger (BSA-indexierter CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, hat eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Vis­mo­de­gib (siehe Abschnitt 4.2). Über Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Le­berfunktionsstörung
Die Hauptausscheidungswege von Vis­mo­de­gib umfassen den Le­berstoffwechsel und die Gallen-/Darm-Se­kre­tion. In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit Le­berfunktionsstörung (Grad der Störung basierend auf AST und Gesamt-Bilirubinwerten der Patienten) hat sich nach Mehrfachdosen von Vis­mo­de­gib gezeigt, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), mä­ßi­ger (NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Le­berfunktionsstörung das pharmakokinetische Profil von Vis­mo­de­gib vergleichbar war mit dem von Patienten mit normaler Le­berfunktion (n = 9) (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht genügend pharmakokinetische Daten vor.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Erivedge wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden bewertet.

Toxizität bei wiederholter Gabe
Im Allgemeinen war die Verträglichkeit von Erivedge in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden durch nicht spezifische Manifestationen von Toxizität, einschließlich verringerter Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme, limitiert. Zusätzliche Befunde bei klinisch relevanten Expositionen schließen veränderten Stuhl, Skelettmuskulatur-Zuckungen oder -Zittern, Alopezie, Schwellungen, follikuläre Hyper­ke­ra­to­se, Entzündung der Pfotenballen und erhöhte LDL- und HDL-Cholesterinwerte ein. Verringerte Hämatokrit- oder Thrombozytenwerte wurden bei manchen Hunden unter klinisch relevanten Expositionen be­ob­ach­tet. Es gab jedoch bei den betroffenen Tieren keinen Nachweis für eine primäre Wirkung auf das Knochenmark.

Kanzerogenität
Studien zu Kanzerogenität wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Ein karzinogenes Potenzial wurde lediglich bei Ratten be­ob­ach­tet und be­schränkte sich auf gutartige Haarfollikeltumoren wie Pilomatrixome und Keratoakanthome, die unter dem ≥ 0,1‑Fachen bzw. ≥ 0,6‑Fachen der AUC_0‑24 h im Steady State bei der für den Men­schen empfohlenen Dosis auftraten. Bei kei­ner der untersuchten Spezies wurden maligne Tumoren gefunden. In klinischen Studien mit Erivedge wurden keine gutartigen Haarfollikeltumoren berichtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes für den Men­schen ist unsicher.

Mutagenität
In In-vitro-Versuchen (bakterielle Mutagenese [Ames] und Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test an hu­manen Lym­pho­zy­ten) oder im In‑vivo-Mikronukleustest an Rattenknochenmark wurde kein Beweis für Genotoxizität gefunden.

Fertilität
In der 26‑wöchigen Fertilitätsstudie mit Vis­mo­de­gib an Ratten wurden eine signifikante Erhöhung des absoluten Gewichts der Sa­menbläschen und eine Verringerung des absoluten Gewichts der Prostata be­ob­ach­tet. Zusätzlich war das Verhältnis von Organgewicht zu ter­mi­na­lem Körpergewicht bei Epididymis, Cauda Epididymis, Hoden und Sa­menbläschen signifikant erhöht. In der glei­chen Studie wurden bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag nach Beendigung der Be­handlungs- oder Regenerationsphase (vergleichbar mit dem 1,3‑Fachen der AUC_0-24h im Steady State bei der empfohlenen Dosis beim Men­schen) keine histopathologischen Befunde bezüglich der männlichen Repro­duktionsor­gane und keine Wirkung auf männliche Fertilitätsendpunkte, einschließlich der Prozentzahl motiler Spermien, be­ob­ach­tet. Zusätzlich wurden in den allgemeinen Toxizitätsstudien mit Vis­mo­de­gib über eine Dauer von bis zu 26 Wochen bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden keine Wirkungen auf die männlichen Repro­duktionsor­gane be­ob­ach­tet. Eine erhöhte Anzahl degenerierter Keimzellen und Hypospermie wurden bei nicht geschlechtsreifen Hunden in der 4‑wöchigen allgemeinen Toxizitätsstudie bei ei­ner Dosis von ≥ 50 mg/kg/Tag berichtet. Der Zusammenhang mit Vis­mo­de­gib war nicht eindeutig.

In der 26‑wöchigen Fertilitätsstudie mit Vis­mo­de­gib an Ratten wurden bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag direkt nach Beendigung der Be­handlung Vis­mo­de­gib-abhängige Wirkungen auf die weib­li­chen Repro­duktionsor­gane be­ob­ach­tet. Darunter fiel eine verringerte Anzahl an Nidationen, eine erhöhte Prozentzahl an Präimplantationsverlusten und eine verringerte Anzahl an Muttertieren mit le­bens­fä­hi­gen Embryonen. Nach ei­ner 16-wöchigen Regenerationsphase wurden keine vergleichbaren Beobachtungen gemacht. Es wurden keine korrelativen histopathologischen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet. Die Exposition weiblicher Ratten mit 100 mg/kg/Tag ist vergleichbar mit dem 1,2‑Fachen der AUC_0-24h im Steady State bei der empfohlenen Dosis beim Men­schen. Zusätzlich wurde bei der allgemeinen 26-wöchigen Vis­mo­de­gib-Toxizitätsstudie bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag eine verringerte Anzahl der Gelbkörper im Ei­erstock be­ob­ach­tet. Diese Wirkung war nach Ablauf ei­ner 8‑wöchigen Regenerationsphase nicht reversibel.

Teratogenität
In ei­ner em­bryofe­talen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese täglich Vis­mo­de­gib verabreicht wurde, passierte Vis­mo­de­gib die Plazentaschranke und war schwer toxisch für den Conceptus. Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum, fehlende oder zusammengewachsene Finger oder Zehen, wurden bei Feten von Muttertieren, mit Dosen, die 20 % der typischen Steady-State-Exposition beim Men­schen ent­sprechen, be­ob­ach­tet und bei hö­he­ren Dosen wurde eine 100%ige Embryole­talität be­ob­ach­tet.

Postnatale Entwicklung
Es wurden keine Studien zur Bewertung des Potenzials von Vis­mo­de­gib zur Beeinflussung der postnatalen Entwicklung durchgeführt. Jedoch stellen in Toxizitätsstudien an Ratten mit klinisch relevanten Expositionen be­ob­ach­tete irreversible Ver­än­de­run­gen der wachsenden Zähne und ein verfrühtes Schließen der epi­physären Wachstumsfuge Risiken für die postnatale Entwicklung dar.

Kap­sel­in­halt
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Po­vi­don (K29/32)
Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz (Typ A)
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat

Kapselhülle
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­la­ti­ne

Druck­tin­te
Schel­lack
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss; sie enthält 28 Hartkapseln. Das Material des Schnappdeckels der Flasche ist Polypropylen. Der Schnappdeckel ist mit gewachster Zell­stoffpappe ausgekleidet, die mit ei­nem Alu­mi­ni­umfilm überzogen ist. Jede Packung enthält eine Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel ist nach Ende der Be­handlung umgehend ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (wenn zutreffend, z. B. durch Zurückgeben der Kapseln an die Apotheke oder den Arzt).