Stivarga® 40 mg Filmtabletten

Stivarga ist angezeigt als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit:

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  metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidin‑basierte Chemotherapie, eine Anti‑VEGF‑Therapie und eine Anti‑EGFR‑Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

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  nicht resezierbaren oder metastasierten gas­tro­in­tes­ti­na­len Stromatumoren (GIST), die unter ei­ner früheren Be­handlung mit Ima­ti­nib und Sunitinib progredient waren oder diese nicht vertragen haben.

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  hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit So­ra­fe­nib behandelt wurden.

Stivarga sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Er­fahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben.

Dosierung
Die empfohlene Dosis Re­go­ra­fe­nib ist 160 mg (4 Ta­blet­ten zu je 40 mg), die 3 Wochen lang einmal täglich eingenommen wird, gefolgt von ei­ner einwöchigen Therapiepause. Diese 4‑wöchige Periode ent­spricht ei­nem Therapiezyklus.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient sie am selben Tag einnehmen, sobald er dies bemerkt. Der Patient sollte nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um eine vergessene Einnahme nachzuholen. Falls es nach der Einnahme von Re­go­ra­fe­nib zu Erbrechen kommt, darf der Patient keine zusätzlichen Ta­blet­ten einnehmen.

Die Be­handlung sollte fortgesetzt werden, solange ein Nutzen be­steht oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit ei­nem ECOG Leistungsstatus (performance status, PS) von 2 oder höher waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Für Patienten mit PS ≥ 2 liegen nur begrenzte Daten vor.
Dosierungsanpassungen
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kön­nen ein Aussetzen und/oder eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Dosis­änderungen sind in Schritten von je­weils 40 mg (eine Ta­blet­te) vorzunehmen. Die nied­rigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die maximale Tagesdosis beträgt 160 mg.

Für empfohlene Dosis­änderungen und Maßnahmen im Fall ei­ner Hand‑Fuß‑Hautreaktion (HFHR)/ei­nes palmar‑plantaren Ery­thro­dys­ästhe­siesyndroms siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis­änderungen und Maßnahmen bei HFHR

Für empfohlene Maßnahmen und Dosis­änderungen für den Fall ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te, von der angenommen wird, dass sie auf die Stivarga-Be­handlung zurückzuführen ist, siehe Tabelle 2 (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Empfohlene Maßnahmen und Dosis­änderungen für den Fall arzneimit­telbedingter Abweichungen der Le­ber­funk­tions­wer­te

Le­berfunktionsstörung
Re­go­ra­fe­nib wird haupt­säch­lich über die Le­ber eliminiert.
In klinischen Studien konnten zwischen Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh A) und solchen mit normaler Le­berfunktion keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Sicherheit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet werden. Bei Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Da für Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh B) nur begrenzt Daten vorliegen, kann keine Dosis­emp­fehlung gegeben werden. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Sicherheit empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Anwendung von Stivarga wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe keine Daten vorliegen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Verfügbare klinische Daten zeigen eine ähnliche Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib und seinen Metaboliten M‑2 und M‑5 bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
In klinischen Studien konnten zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Sicherheit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

Geschlecht
In klinischen Studien konnten zwischen männlichen und weib­li­chen Patienten keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Sicherheit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet werden. Eine geschlechtsspezifische Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

Ethnische Unterschiede
In klinischen Studien konnten zwischen Patienten verschiedener ethnischer Grup­pen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet werden. Bei der Be­handlung mit Stivarga wurde eine hö­he­re Inzidenz ei­ner HFHR/ei­nes palmar‑plantaren Ery­thro­dys­ästhe­siesyndroms, starker Ver­än­de­run­gen der Le­ber­funk­tions­wer­te und von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen bei asi­atischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern be­ob­ach­tet. Die asi­atischen Patienten, die in klinischen Studien mit Stivarga behandelt wurden, kamen haupt­säch­lich aus Ostasien (~ 90 %). Für die Anwendung von Re­go­ra­fe­nib bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe liegen nur begrenzte Daten vor.
Eine Dosis­an­pas­sung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet metastasiertes kolorektales Karzinom keinen relevanten Nutzen von Stivarga bei Kindern und Jugendlichen.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Re­go­ra­fe­nib bei Patienten unter 18 Jahren mit der Indikation GIST sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Es gibt im Anwendungsgebiet HCC keinen relevanten Nutzen von Stivarga bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
Stivarga ist zum Einnehmen.

Stivarga soll jeden Tag zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen im Ganzen mit Was­ser nach ei­ner leichten Mahlzeit (weni­ger als 30% Fett) geschluckt werden. Eine leichte (fettarme) Mahlzeit be­steht z. B. aus 1 Portion Cerealien (et­wa 30 g), 1 Glas Magermilch, 1 Scheibe Toast mit Marmelade, 1 Glas Ap­felsaft und 1 Tasse Kaffee oder Tee (520 Kalorien, 2 g Fett).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Auswirkungen auf die Le­ber
Abweichende Le­berwerte (Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT], Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] und Bilirubin) wurden häufig bei mit Stivarga behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Starke Ver­än­de­run­gen der Le­ber­funk­tions­wer­te (Grad 3 bis 4) und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit klinischer Symptomatik (einschließlich Le­berversagen und tödlicher Ausgänge) wurden bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien wurde bei der Be­handlung mit Stivarga eine hö­he­re Inzidenz starker Ver­än­de­run­gen der Le­ber­funk­tions­wer­te und von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen bei asi­atischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Es wird empfohlen, die Le­berwerte (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Be­handlung mit Stivarga zu bestimmen und diese während der ersten 2 Be­handlungsmonate engmaschig zu überwachen (mindestens alle 2 Wochen). Danach sollte eine regelmäßige Kontrolle mindestens einmal im Monat und wenn es klinisch angezeigt ist, erfolgen.

Re­go­ra­fe­nib ist ein Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferase(UGT)‑1A1-Hem­mer (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syn­drom kann eine leichte, indirekte (unkonjugierte) Hyper­bili­rubin­ämie auftreten.

Bei Patienten, bei denen eine Verschlechterung der Le­berwerte be­ob­ach­tet wurde, von der angenommen wird, dass sie auf die Be­handlung mit Stivarga zurückzuführen ist (z. B. wenn keine alterna­ti­ve Ursache wie eine posthepatische Cholestase oder ein Fortschreiten der Er­krankung ersichtlich ist), sollten die Empfehlungen zur Dosis­änderung und Überwachung in Tabelle 2 befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Re­go­ra­fe­nib wird haupt­säch­lich über die Le­ber eliminiert.
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Sicherheit empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Anwendung von Stivarga bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child‑Pugh C) wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Daten vorliegen und die Bioverfügbarkeit bei diesen Patienten erhöht sein könnte.

Infektionen
Stivarga war mit ei­ner erhöhten Inzidenz von Infektionen assoziiert, von denen einige zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.8). In Fällen der Verschlechterung von Infektionen, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Stivarga in Erwägung gezogen werden.

Hämorrhagie
Stivarga war mit ei­ner erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Er­eignisse assoziiert, von denen einige zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.8). Blutbild und Ge­rinnungsparameter sollten bei Patienten mit Merkmalen, die eine Blutung begünstigen sowie bei solchen, die mit Antikoagulanzien (z. B. War­farin oder Phen­pro­cou­mon) oder anderen gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen, behandelt werden, kontrolliert werden. Vor der Be­handlung mit Stivarga sollten ein Sreening und die anschließende Be­handlung von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Le­berzirrhose mit der Standardtherapie durchgeführt werden. Im Falle ei­ner schweren Blutung, die eine umgehende me­di­zinische Be­handlung erfordert, sollte ein endgültiges Absetzen von Stivarga in Erwägung gezogen werden.

Darmperforation und -fistel
Bei mit Stivarga behandelten Patienten wurden Darmperforationen (einschließlich tödlicher Ausgänge) und -fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Er­eignisse stellen bekanntermaßen auch häufig krankheitsbedingte Kom­plikationen bei Patienten mit intraabdominalen Malignomen dar. Das Absetzen von Stivarga wird bei Patienten empfohlen, bei denen eine Darmperforation oder -fistel auftritt.

Kardiale Is­chä­mie und Infarkt
Stivarga war mit ei­ner erhöhten Inzidenz von Myo­kard­ischä­mien und Infarkten assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit instabiler Angina pectoris oder erstmalig aufgetretener Angina pectoris (in den letzten 3 Monaten vor Beginn der Stivarga-Therapie), kürzlich erlittenem Myo­kard­infarkt (in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Stivarga-Therapie) sowie Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)‑Klasse 2 oder höher waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Anamnese sollten auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Myo­kard­ischä­mie überwacht werden. Treten bei Patienten Symptome ei­ner kardialen Is­chä­mie und/oder ei­nes Infarktes auf, wird bis zu deren Abklingen ein Aussetzen von Stivarga empfohlen. Die Entscheidung, die Therapie mit Stivarga wieder aufzunehmen, sollte auf der sorgfältigen Abwägung des po­ten­ziellen Nutzens und der Risiken bei jedem einzelnen Patienten beruhen. Stivarga sollte endgültig abgesetzt werden, wenn die Beschwerden nicht abklingen.

Hyperammonämische Enzephalopathie
Im Zusammenhang mit Re­go­ra­fe­nib wurden Fälle hyperammonämischer Enzephalopathie be­ob­ach­tet, einschließlich tödlich verlaufender Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die ungeklärte Lethargie oder Ver­än­de­run­gen des Geisteszustands entwickeln, sollte die Am­mo­ni­akkon­zentration ge­mes­sen und eine ange­mes­sene klinische Be­handlung eingeleitet werden. Wenn eine hyperammonämische Enzephalopathie vorliegt, sollte erwogen werden, die Be­handlung mit Re­go­ra­fe­nib dauerhaft abzusetzen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)
PRES wurde in Verbindung mit ei­ner Stivarga-Be­handlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome ei­nes PRES sind unter anderem Krampfanfälle, Kopf­schmerzen, veränderter mentaler Status, Seh­stö­run­gen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne einhergehende Hypertonie. Eine PRES‑Di­a­gno­se muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Tritt PRES bei Patienten auf, werden das Absetzen von Stivarga zusammen mit ei­ner Be­handlung der Hypertonie und die unterstützende me­di­zinische Be­handlung anderer Symptome empfohlen.

Arterielle Hypertonie
Stivarga wurde mit ei­ner erhöhten Inzidenz ar­te­ri­eller Hypertonie in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor Einleitung ei­ner Be­handlung mit Stivarga kontrolliert werden. Es wird empfohlen, den Blutdruck zu überwachen und eine Hypertonie ent­sprechend der üblichen me­di­zi­ni­schen Praxis zu behandeln. In Fällen ei­ner schweren oder anhaltenden Hypertonie trotz ange­mes­sener me­di­zinischer Be­handlung hat der Arzt zu entscheiden, ob die Therapie vorübergehend ausgesetzt und/oder die Dosis verringert werden sollte (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle ei­ner hypertensiven Krise sollte Stivarga abgesetzt werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Stivarga sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschließlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von Re­go­ra­fe­nib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die Di­a­gno­se ei­ner TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Fieber in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Re­go­ra­fe­nib-Therapie abgesetzt werden. Eine umgehende Be­handlung ist erforderlich. Nach Absetzen der Be­handlung wurde eine Aufhebung der Wirkungen von TMA be­ob­ach­tet.

Wund­hei­lungs­störungen
Da Arzneimit­tel mit antiangiogenen Eigenschaften die Wundheilung unterdrücken oder beeinträchtigen kön­nen, wird bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen müssen, ein vorübergehendes Aussetzen von Stivarga als vorbeugende Maßnahme empfohlen. Die Entscheidung, die Therapie mit Stivarga nach ei­nem größeren chirurgischen Eingriff fortzusetzen, sollte auf der me­di­zi­ni­schen Beurteilung ei­ner adäquaten Wundheilung basieren.

Dermatologische Toxizität
HFHR bzw. palmar‑plantares Ery­thro­dys­ästhe­siesyndrom und Exantheme stellen die am häufigsten be­ob­ach­teten dermatologischen Nebenwirkungen mit Stivarga dar (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien wurde bei der Be­handlung mit Stivarga eine hö­he­re Inzidenz ei­ner HFHR bei asi­atischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2). Maßnahmen zur Vorbeugung von HFHR sind unter anderem die Überprüfung auf Schwielen und die Verwendung von Schuheinlagen und Handschuhen, um eine Druckbelastung auf Fußsohlen und Handflächen zu vermeiden. Die Be­handlung von HFHR kann die Anwendung keratolytischer Cremes (z. B. Harnstoff‑, Sa­li­cyl­säu­re‑ oder Alpha‑Hy­dro­xycarbonsäure‑haltige Cremes, die sparsam auf die betroffenen Flächen aufgetragen werden) und (großzügig aufgetragener) Feuch­tigkeitscremes zur Linderung der Symptome umfassen. Eine Verringerung der Dosis und/oder ein vorübergehendes Aussetzen von Stivarga oder, in schweren oder anhaltenden Fällen, ein endgültiges Absetzen von Stivarga sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abweichungen biochemischer und metabolischer Laborwerte
Stivarga war mit ei­ner erhöhten Inzidenz abweichender Elek­tro­lytwerte (einschließlich Hypo­phos­phat­ämie, Hypo­kalz­ämie, Hypo­na­tri­ämie und Hypokaliämie) und abweichender Stoffwechselwerte (einschließlich Erhöhungen von Thyreoidea Stimulierendem Hormon (TSH), Li­pa­se und Amy­la­se) assoziiert. Im Allgemeinen sind die Abweichungen nur leicht bis mäßig. Sie sind nicht mit klinischen Symptomen verbunden und erfordern nor­mal­erweise weder eine Unterbrechung noch eine Verringerung der Dosis. Es wird empfohlen, die biochemischen und metabolischen Parameter während der Be­handlung mit Stivarga zu überwachen und, falls erforderlich, eine geeignete Ersatztherapie ent­sprechend der üblichen me­di­zi­ni­schen Praxis einzuleiten. Eine Unterbrechung oder eine Verringerung der Dosis oder ein endgültiges Absetzen von Stivarga sollten im Falle ei­ner anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält 56,06 mg Na­tri­um pro Tagesdosis von 160 mg, ent­sprechend 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Jede Tagesdosis von 160 mg enthält 1,68 mg (3‑sn‑Phos­pha­ti­dyl)cho­lin (gewonnen aus Soja).

CYP3A4‑ und UGT1A9‑In­hi­bi­toren/CYP3A4‑Induktoren
In vitro Daten zeigen, dass Re­go­ra­fe­nib durch Cytochrom CYP3A4 und Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird.

Die Anwendung von Ke­to­con­azol (400 mg für 18 Tage), ei­nem starken CYP3A4‑In­hi­bi­tor, mit ei­ner Einzeldosis Re­go­ra­fe­nib (160 mg an Tag 5) führte zu ei­nem Anstieg der mittleren Bioverfügbarkeit (AUC) von Re­go­ra­fe­nib von et­wa 33% und ei­ner Verringerung der mittleren Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M‑2 (N‑Oxid) und M‑5 (N‑Oxid und N‑Desme­thyl) von et­wa 90%. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken In­hi­bi­toren der CYP3A4‑Ak­ti­vi­tät (z. B. Clari­thro­mycin, Gra­pe­fruitsaft, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Teli­thro­my­cin und Vo­ri­co­na­zol) zu vermeiden, da ihr Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib und seinen Metaboliten im Steady State nicht untersucht wurde.

Die gleichzeitige Gabe starker UGT1A9‑In­hi­bi­toren (z. B. Mefenaminsäure, Diflunisal und Nifluminsäure) während der Be­handlung mit Re­go­ra­fe­nib ist zu vermeiden, da deren Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib und seinen Metaboliten im Steady State nicht untersucht wurde.

Die Anwendung von Rifampicin (600 mg für 9 Tage), ei­nem starken CYP3A4‑Induktor, mit ei­ner Einzeldosis Re­go­ra­fe­nib (160 mg an Tag 7) führte zu ei­ner Verringerung der AUC von Re­go­ra­fe­nib von et­wa 50%, ei­nem 3‑ bis 4‑fachen Anstieg der mittleren Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten M‑5 und kei­ner Veränderung der Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten M‑2. Andere starke CYP3A4‑Induktoren (z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal und Jo­han­nis­kraut) kön­nen die Metabolisierung von Re­go­ra­fe­nib ebenfalls erhöhen. Starke CYP3A4‑Induktoren sollten vermieden oder es sollte die Wahl ei­nes anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels in Erwägung gezogen werden, das über kein oder nur geringes Potenzial zur CYP3A4‑Induzierung verfügt.

UGT1A1‑ und UGT1A9‑Substrate
In vitro Daten zeigen, dass sowohl Re­go­ra­fe­nib als auch sein aktiver Metabolit M‑2 die durch UGT1A1 und UGT1A9 vermit­telte Glucuronidierung in Kon­zen­tra­tio­nen hemmen, die in vivo im Steady State erreicht werden, während M‑5 nur UGT1A1 hemmt. Die Anwendung von Re­go­ra­fe­nib mit ei­ner 5‑tägigen Unterbrechung vor der Anwendung von Iri­no­te­can führte zu ei­nem Anstieg von et­wa 44% der AUC von SN‑38, ei­nem UGT1A1‑Substrat und aktivem Metaboliten von Iri­no­te­can. Ein Anstieg der AUC von Iri­no­te­can von et­wa 28% wurde ebenfalls be­ob­ach­tet. Dies zeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Re­go­ra­fe­nib die systemische Bioverfügbarkeit von UGT1A1‑ und UGT1A9‑Substraten erhöhen kann.

Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP)‑ und P‑Glykoprotein-Substrate
Die Anwendung von Re­go­ra­fe­nib (160 mg für 14 Tage) vor der Anwendung ei­ner Einzeldosis Ro­su­va­sta­tin (5 mg), ein BCRP‑Substrat, führte zu ei­ner 3,8‑fachen Steigerung der mittleren Bioverfügbarkeit (AUC) von Ro­su­va­sta­tin und ei­nem 4,6‑fachen Anstieg der C_max.

Dies zeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Re­go­ra­fe­nib die Plasmakon­zentrationen von anderen gleichzeitig verabreichten BCRP‑Substraten (z. B. Me­tho­tre­xat, Flu­vas­ta­tin, Ator­va­sta­tin) erhöhen kann. Daher wird empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner erhöhten Exposition mit BCRP‑Substraten zu überwachen.

Klinische Daten zeigen, dass Re­go­ra­fe­nib keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Di­go­xin aufweist und daher gleichzeitig, ohne eine klinisch relevante Wechselwirkung, mit P‑Glykoprotein‑Substraten wie Di­go­xin verabreicht werden kann.

P‑Glykoprotein‑ und BCRP‑In­hi­bi­toren/P‑Glykoprotein‑ und BCRP‑Induktoren
In‑vitro-Studien zeigen, dass die aktiven Metaboliten M‑2 und M‑5 Substrate von P‑Glykoprotein und BCRP sind. In­hi­bi­toren und Induktoren von BCRP und P‑Glykoprotein kön­nen die Bioverfügbarkeit von M‑2 und M‑5 beeinträchtigen. Die klinische Signifikanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt (siehe auch Abschnitt 5.2).

CYP‑Isoform‑selektive Substrate
In vitro Daten zeigen, dass Re­go­ra­fe­nib ein kompetitiver In­hi­bi­tor der Cytochrome CYP2C8 (K_i-Wert von 0,6 Mikromolar), CYP2C9 (K_i‑Wert von 4,7 Mikromolar) und CYP2B6 (K_i‑Wert von 5,2 Mikromolar) bei Kon­zen­tra­tio­nen ist, die in vivo im Steady State erreicht werden (maximale Plasmakon­zentration von 8,1 Mikromolar). In vitro war das Ausmaß der Hemmung ge­genüber CYP3A4 (K_i‑Wert von 11,1 Mikromolar) und CYP2C19 (K_i‑Wert von 16,4 Mikromolar) weni­ger ausgeprägt.

Eine klinische Substratstudie zur Evaluierung der Wirkung von 160 mg Re­go­ra­fe­nib nach ei­ner Dosierungsdauer von 14 Tagen auf die Pharmakokinetik der Prüfsubstrate CYP2C8 (Ro­si­gli­ta­zon) CYP2C9 (S‑War­farin), CYP2C19 (Ome­pra­zol) und CYP3A4 (Mi­da­zo­lam) wurde durchgeführt.

Pharmakokinetische Daten zeigen an, dass Re­go­ra­fe­nib ohne klinisch relevante Wechselwirkungen gleichzeitig mit Substraten von CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 an­ge­wendet werden kann (siehe auch Abschnitt 4.4).

Antibiotika
Das Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profil zeigt an, dass Re­go­ra­fe­nib und seine Metaboliten ei­nem enterohepatischen Kreislauf unterliegen kön­nen (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Neo­my­cin, ei­nem schwach resorbierten, antimikrobiellen, zur Eradikation der gas­tro­in­tes­ti­na­len Mikroflora an­ge­wendeten Mittel (welches den enterohepatischen Kreislauf von Re­go­ra­fe­nib beeinträchtigen kann), hatte keinen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib, aber es gab eine ungefähr 80%ige Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M‑2 und M‑5, welche in vitro und in vivo eine vergleichbare Ak­ti­vi­tät zu Re­go­ra­fe­nib zeigten. Die klinische Signifikanz dieser Neo­my­cin Wechselwirkung ist nicht bekannt, kann aber zu ei­ner verringerten Wirk­samkeit von Re­go­ra­fe­nib führen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen anderer Antibiotika wurden nicht untersucht.

Gallensalz‑komplexbildende Sub­stan­zen
Re­go­ra­fe­nib, M‑2 und M‑5 kön­nen ei­nem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Abschnitt 5.2). Gallensalz‑komplexbildende Sub­stan­zen wie Cholestyramin und Cholestagel kön­nen mit Re­go­ra­fe­nib interagieren, indem sie unlös­li­che Kom­plexe bilden. Dies kann die Absorption (oder Reabsorption) beeinflussen und zu ei­ner verringerten Bioverfügbarkeit führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt, kann aber zu ei­ner verringerten Wirk­samkeit von Re­go­ra­fe­nib führen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen darüber informiert werden, dass Re­go­ra­fe­nib gesundheitliche Schäden beim ungeborenen Kind verursachen kann.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männer müssen während der Be­handlung und bis 8 Wochen nach Be­handlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Re­go­ra­fe­nib bei Schwangeren vor.
Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus be­steht der Verdacht, dass eine Anwendung von Re­go­ra­fe­nib während der Schwangerschaft das ungeborene Kind schädigen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Stivarga darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für das ungeborene Kind.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Re­go­ra­fe­nib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Bei Ratten gehen Re­go­ra­fe­nib oder seine Metaboliten in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist möglich, dass Re­go­ra­fe­nib Wachstum und Entwicklung des Säuglings schädigt (siehe Abschnitt 5.3).
Das Stillen muss während der Be­handlung mit Stivarga unterbrochen werden.

Fertilität
Bisher liegen keine Er­fahrungen zur Wirkung von Stivarga auf die Fertilität beim Men­schen vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Re­go­ra­fe­nib die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Stivarga auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Falls bei den Patienten unter Stivarga Symptome auftreten, die die Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis die Beschwerden abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Stivarga basiert auf den Daten von mehr als 4.800 behandelten Patienten aus klinischen Studien, einschließlich Placebo‑kontrollierter Phase III‑Daten von 636 Patienten mit KRK, 132 Patienten mit GIST und 374 Patienten mit HCC.

Das Sicherheitsprofil von Re­go­ra­fe­nib in diesen Studien war konsistent mit den Sicherheitsergebnissen ei­ner Phase III B‑Studie, die an 2872 Patienten mit KRK durchgeführt wurde, deren Er­krankung nach Be­handlung mit Standardtherapien progredient war.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen bei mit Stivarga behandelten Patienten sind schwere Le­berschäden, Hämorrhagie, Magen-Darmperforation und Infektion.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (≥ 30%) bei mit Stivarga behandelten Patienten sind Schmerzen, HFHR, Asthenie/Müdigkeit, Diarrhoe, verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Hypertonie und Infektionen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen, die in klinischen Studien bei mit Stivarga behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden, werden in Tabelle 3 aufgelistet. Sie sind ent­sprechend der Sys­tem­or­gan­klas­sen klassifiziert und es wird der am besten geeignete MedDRA‑Begriff verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und die damit verbundenen Symptome zu beschreiben.
Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen aus klinischen Studien werden ent­sprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden die folgenden Kategorien verwendet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); und selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen (UAW), die in klinischen Studien und nach der Markteinführung bei mit Stivarga behandelten Patienten berichtet wurden

* Fälle mit töd­li­chem Ausgang wurden berichtet
** in der MedDRA‑Terminologie palmar‑plantares Ery­thro­dys­ästhe­siesyndrom genannt
***Die am häufigsten berichteten Schmerzarten (>10%) sind Abdominalschmerzen und Rü­cken­schmerzen.
^# gemäß der Kriterien zu arz­nei­mit­tel­in­duzierten Le­berschäden (DILI) der internationalen DILI‑Experten-Arbeitsgruppe

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In den meisten Fällen von schwerem Le­berschaden setzte die hepatische Dysfunktion innerhalb der ersten 2 Be­handlungsmonate ein und war durch hepatozelluläre Schädigung mit Transaminasenanstieg > 20 fache ONG und anschließende Erhöhung des Bilirubins charakterisiert. In klinischen Studien wurde bei japanischen Patienten, die mit Stivarga behandelt wurden, eine hö­he­re Inzidenz an schwerem Le­berschaden mit töd­li­chem Ausgang be­ob­ach­tet (~1,5%) als bei nicht‑japanischen Patienten (< 0,1%).

In den Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien lag die Gesamtinzidenz von Blutungen der mit Stivarga behandelten Patienten bei 18,2% und der mit Placebo behandelten Patienten bei 9,5%. In den meisten Fällen waren die Blu­tungs­er­eig­nis­se der mit Stivarga behandelten Patienten von leichtem bis mit­tel­schwe­rem Schweregrad (Grad 1 und 2: 15,2%), und hier insbesondere Epistaxis (6,1%). Er­eignisse, die zum Tod führten, traten bei den mit Stivarga behandelten Patienten ge­le­gentlich (0,7%) auf, wobei ze­re­brale, Atemwegs-, Magen-Darm-Trakt- und Urogenitaltrakt- Er­eignisse inbegriffen waren.

In den Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien wurden Infektionen häufiger bei den mit Stivarga behandelten Patienten be­ob­ach­tet als bei Patienten, die Placebo erhielten (alle Grade: 31,6% vs. 17,2%). Die meisten Infektionen bei den mit Stivarga behandelten Patienten waren von leichtem bis mit­tel­schwe­rem Schweregrad (Grad 1 und 2: 23,0%) und schlossen sowohl Infektionen der Harnwege (5,7%), Naso­pha­ryn­gi­tis (4,0%) als auch mukokutane und systemische Pilz­in­fek­tio­nen (3,3%) sowie Lungenentzündung (2,6%) mit ein. Infektionen mit töd­li­chem Ausgang wurden bei Patienten, die mit Stivarga behandelt wurden (1,0%) öfter be­ob­ach­tet verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (0,3%) und diese waren haupt­säch­lich Atemwegsereignisse.

In den Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien lag die Gesamtinzidenz ei­ner HFHR der mit Stivarga behandelten Patienten höher ge­genüber der mit Placebo behandelten Patienten (alle Grade: 51.4% vs. 6.5% KRK, 66.7% vs. 15.2% GIST und 51.6% vs.7.3% HCC). Die meisten Fälle ei­ner HFHR der mit Stivarga behandelten Patienten traten während des ersten Be­handlungszyklus auf und waren von leichtem bis mit­tel­schwe­rem Schweregrad (Grad 1 und 2: 34,3%, KRK 44,7%, GIST und 39,3%, HCC). Die Inzidenz ei­ner Grad 3 HFHR lag bei 17,1% (KRK), 22,0% (GIST) und 12,3% (HCC). Im Vergleich zu anderen ethnischen Grup­pen war die Gesamtinzidenz ei­ner HFHR bei mit Stivarga behandelten asi­atischen Patienten höher (74,8%, KRK, 88,2%, GIST und 67,1% HCC). Die Inzidenz ei­ner Grad 3 HFHR bei Asiaten lag bei 20,5% (KRK), 23,5% (GIST) und 13,5% (HCC) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei den Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien lag die Gesamtinzidenz ei­ner Hypertonie bei mit Stivarga behandelten Patienten höher als bei mit Placebo behandelten Patienten (29,6% vs. 7,5% KRK, 60,6% vs. 25,8% GIST und 31,0% vs. 6,2% HCC). Die meisten Fälle ei­ner Hypertonie der mit Stivarga behandelten Patienten traten während des ersten Be­handlungszyklus auf und waren von leichtem bis mit­tel­schwe­rem Schweregrad (Grad 1 und 2: 20,9%, KRK, 31,8%, GIST und 15,8% HCC). Die Inzidenz ei­ner Grad 3 Hypertonie lag bei 8,7% (KRK), 28,0% (GIST) und 15,2% (HCC). Ein Fall ei­ner Grad 4 Hypertonie wurde in der GIST‑Studie berichtet.

In den Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien betrug die Gesamtinzidenz von ei­ner unter der Therapie auftretenden Pro­te­in­urie bei den mit Stivarga behandelten Patienten 9,1%, ge­genüber 1,9% bei den mit Placebo behandelten Patienten. 35,6% dieser Er­eignisse im Stivarga-Arm bzw. 54,5% im Placebo-Arm wurden als nicht wiederher­ge­stellt gemeldet.
In allen klinischen Studien wurden Er­eignisse ei­ner Herzerkrankung (alle Grade) häufiger (13,7% vs. 6,5%) bei mit Stivarga behandelten Patienten, die 75 Jahre oder älter waren (n = 410), als bei mit Stivarga behandelten Patienten, die jünger als 75 Jahre waren (n = 4108) berichtet.

Abweichende Laborwerte
Unter der Therapie be­ob­ach­tete Abweichungen von Laborwerten, die bei Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien be­ob­ach­tet wurden, werden in Tabelle 4 und Tabelle 4a aufgelistet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 4: Unter der Therapie be­ob­ach­tete Abweichungen von Laborwerten, die bei Patienten mit metastasiertem KRK in Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien (CORRECT), GIST (GRID) und HCC (RESORCE) berichtet wurden

^a Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Er­eignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0
^b Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Er­eignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
* In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio
BSC = Best Supportive Care, Beste unterstützende Therapie

Im Vergleich zur global durchgeführten Phase‑III-Studie zum KRK (CORRECT), an der vorwiegend (~ 80 %) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase‑III-Studie zum KRK (CONCUR), an der vorwiegend (> 90 %) ostasi­atische Patienten teilnahmen, bei mit Stivarga behandelten Patienten eine hö­he­re Inzidenz erhöhter Le­ber­enzymwerte be­ob­ach­tet.

Tabelle 4a: Unter der Therapie be­ob­ach­tete Abweichungen von Le­ber­enzymwerten, die bei asi­atischen Patienten mit metastasiertem KRK in ei­ner Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studie (CONCUR) berichtet wurden

^§ Beste unterstützende Therapie
* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Er­eignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0

In den Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studien war der Wert des Thyreoidea‑stimulierenden Hormons (TSH) in Untersuchungen nach Therapiebeginn bei 34,6% der mit Stivarga behandelten Patienten und 17,2% der Patienten, die Placebo erhielten, > ONG. Ein TSH‑Wert > 4 x ONG wurde nach Therapiebeginn bei 6,5% der mit Stivarga behandelten Patienten und 1,3% der Patienten, die Placebo erhielten, festgestellt. Ein Kon­zen­tra­tionsabfall von freiem Trijodthyronin (FT3) unter die untere Normgrenze (< UNG) wurde nach Therapiebeginn bei 29,2% der mit Stivarga behandelten Patienten und 20,4% der Patienten, die Placebo erhielten, festgestellt. Ein Kon­zen­tra­tionsabfall von freiem Thyroxin (FT4) < UNG wurde nach Therapiebeginn bei 8,1% der mit Stivarga behandelten Patienten und 5,6% der Patienten, die Placebo erhielten, festgestellt. Insgesamt ungefähr 4,6% der mit Stivarga behandelten Patienten entwickelten eine Hypothyreose, die eine Hormonersatzbehandlung erforderlich machte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis betrug 220 mg Stivarga pro Tag. Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen bei dieser Dosis waren dermatologische Er­eignisse, Dys­pho­nie, Diarrhoe, Schleim­haut­ent­zündung, Mundtro­ckenheit, verminderter Appetit, Hypertonie und Müdigkeit.

Es gibt kein spezifisches Antidot für den Fall ei­ner Stivarga-Überdosierung. Besteht der Verdacht ei­ner Überdosierung, sollte die Einnahme von Stivarga unverzüglich abgesetzt und die bestmögliche Be­handlung durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal eingeleitet werden, sowie der Patient bis zur klinischen Stabilisierung unter Beobachtung bleiben.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­tor, ATC‑Code: L01EX05

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Re­go­ra­fe­nib ist ein oraler Tumordeaktivator, der multiple Pro­te­inkinasen wirksam blo­ckiert, einschließlich Kinasen, die an der Tumorangiogenese (VEGFR1, ‑2, ‑3, Tie2), Onkogenese (KIT, RET, RAF‑1, BRAF, BRAF^V600E), Metastasierung (VEGFR3, PDGFR, FGFR) und Tumorimmunität (CSF1R) beteiligt sind. Re­go­ra­fe­nib hemmt insbesondere mutiertes KIT, einen wichtigen onkogenen Faktor gas­tro­in­tes­ti­naler Stromatumoren, und blo­ckiert dadurch die Proliferation der Tumorzellen. In präklinischen Studien zeigte Re­go­ra­fe­nib bei ei­ner Vielzahl von Tumormodellen, einschließlich kolorektaler, gas­tro­in­tes­ti­naler Stroma- und hepatozellulärer Tumormodelle, eine starke, ge­gen Tumoren gerichtete Ak­ti­vi­tät, die wahrscheinlich durch seine antiangiogenen und antiproliferativen Wirkungen vermit­telt wird. Zusätzlich re­du­zierte Re­go­ra­fe­nib die Spiegel von Tumor‑assoziierten Makrophagen und zeigte Re­go­ra­fe­nib in vivo antimetastatische Wirkungen. Wichtige hu­mane Metaboliten (M‑2 und M‑5) wiesen im Vergleich zu Re­go­ra­fe­nib eine ähnliche Wirk­samkeit in in vitro- und in vivo-Modellen auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

KRK
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in ei­ner internationalen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studie (CORRECT) bei Patienten mit KRK untersucht, deren Er­krankung nach Versagen der Standardtherapie weiter fortgeschritten war.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Tumoransprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR).

Insgesamt wurden 760 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder oral 160 mg Re­go­ra­fe­nib (4 Ta­blet­ten Stivarga mit je­weils 40 mg Re­go­ra­fe­nib) einmal täglich (n = 505) plus bestmögliche unterstützende Be­handlung (BSC) oder ein ent­sprechendes Placebo (n = 255) plus BSC über 3 Wochen hinweg, gefolgt von ei­ner einwöchigen Therapiepause. Die durchschnittliche täglich verabreichte Re­go­ra­fe­nib-Dosis betrug 147 mg.

Patienten setzten die Therapie bis zur Krankheitsprogression oder ei­ner inakzeptablen Toxizität fort. Eine im Voraus geplante Zwischenanalyse zur Wirk­samkeit wurde nach 432 Todesfällen durchgeführt. Die Studie wurde entblindet, nachdem diese geplante Zwischenanalyse zum OS die vorher festgelegte Wirk­samkeitsgrenze überschritten hatte.

Bei den 760 ran­do­mi­sier­ten Patienten lag das mittlere Alter bei 61 Jahren, 61% waren männlich, 78% Kaukasier, und alle Patienten hatten einen anfänglichen ECOG Leistungsstatus (performance status, PS) von 0 oder 1. Ein PS ≥ 2 wurde während der Be­handlung mit Stivarga bei 11,4% der Patienten festgestellt. Die mediane Be­hand­lungs­dauer und Tagesdosis sowie Dosismodifikations- und Dosisreduktionsraten waren mit den Placebo-Patienten mit PS ≥ 2 vergleichbar (8,3%). Die Mehrheit der Patienten mit PS ≥ 2 brach die Therapie aufgrund ei­ner Krankheitsprogression ab. Die Er­krankung trat primär im Kolon (65%), im Rektum (29%) oder in beiden (6%) auf. Zu Studienbeginn lag bei 57% aller Patienten eine KRAS‑Mutation vor.

Bei den meisten Patienten (52%) wurde die metastasierte Er­krankung zuvor mit 3 oder weni­ger Therapielinien behandelt. Diese Therapien umfassten eine Be­handlung mit ei­ner Fluoropyrimidin‑basierten Chemotherapie, eine Anti‑VEGF-Therapie und, wenn beim Patienten ein KRAS‑Wildtyp vorlag, eine Anti‑EGFR-Therapie.

Die Ver­ab­rei­chung von Stivarga zusätzlich zu ei­ner BSC führte zu ei­nem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC mit ei­nem p‑Wert von 0,005178 im stratifizierten Log‑Rank-Test, ei­ner Hazard Ratio von 0,774 [95% KI 0,636, 0,942] und ei­nem medianen OS von 6,4 Monaten vs. 5,0 Monaten (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). Bei Patienten, die Stivarga plus BSC erhielten, war das PFS signifikant länger (Hazard Ratio: 0,494, p < 0,000001, siehe Tabelle 5). Die Ansprechrate (komplette oder par­tielle Remission) betrug 1% für mit Stivarga behandelte Patienten und 0,4% für mit Placebo behandelte Patienten (p = 0,188432, einseitig). Die DCR (komplette bzw. par­tielle Remission oder stabile Er­krankung) war bei mit Stivarga behandelten Patienten signifikant höher (41,0% versus 14,9%, p < 0,000001, einseitig).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der CORRECT‑Studie

§ Beste unterstützende Therapie
* Hazard Ratio < 1 favorisiert Stivarga
** basierend auf der Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum OS

Subgruppen-Analysen zeigten einen Be­handlungseffekt zugunsten von Re­go­ra­fe­nib- ge­genüber Placebogabe im Hinblick auf OS und PFS bezogen auf Alter (< 65; ≥ 65), Geschlecht, ECOG PS, Primärlokalisation der Er­krankung, Zeit seit der Di­a­gno­se­stel­lung der metastasierten Er­krankung, vorangehende Krebstherapien, vorangehende Therapielinien ge­gen die metastasierte Er­krankung und KRAS‑Mutations-Status.

Subgruppen-Analysen nach anamnestischem KRAS‑Mutations-Status zeigten einen Be­handlungseffekt für das OS bei Patienten mit KRAS‑Wildtyp Tumoren zugunsten von Re­go­ra­fe­nib ge­genüber Placebo, während ein numerisch geringerer Effekt für Patienten mit KRAS‑mutierten Tumoren berichtet wurde. Der Be­handlungseffekt beim progressionsfreien Überleben PFS zugunsten von Re­go­ra­fe­nib wurde unabhängig vom KRAS‑Mutations-Status be­ob­ach­tet. Die Hazard Ratio (95% CI) hinsichtlich des OS betrug 0,653 (0,476 bis 0,895) bei Patienten mit KRAS‑Wildtyp Tumoren und 0,867 (0,670 bis 1,123) bei Patienten mit KRAS‑mutierten Tumoren, ohne Hinweis auf Heterogenität des Be­handlungseffektes (nicht signifikanter Interaktionstest). Die Hazard Ratio (95% CI) hinsichtlich PFS betrug 0,475 (0,362 bis 0,623) bei Patienten mit KRAS‑Wildtyp Tumoren und 0,525 (0,425 bis 0,649) bei Patienten mit KRAS‑mutierten Tumoren.

Eine zweite internationale, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo‑kontrollierte Phase‑III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirk­samkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvor behandelten asi­atischen Patienten (> 90 % aus Ostasien) mit KRK, bei denen nach erfolgloser Fluoropyrimidin‑basierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Von den an der CONCUR‑Studie teilnehmenden Patienten waren nur 59,5 % zuvor ebenfalls mit ge­gen VEGF oder EGFR gerichteten Arzneimit­teln behandelt worden. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das OS. Die Ver­ab­rei­chung von Stivarga zusätzlich zu ei­ner BSC führte zu ei­nem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit ei­ner Hazard Ratio von 0,550 (p = 0,000159 stratifizierter Log‑Rank-Test) und ei­nem medianen OS von 8,8 Monaten vs. 6,3 Monaten [95% CI 0,395, 0,765]. Das PFS war ebenfalls signifikant verlängert bei Patienten, die Stivarga plus BSC erhielten (Hazard Ratio: 0,311, p < 0,000001), mit ei­nem medianen PFS von 3,2 Monaten bei Stivarga vs. 1,7 Monaten bei Placebo. Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR‑Studie stimmte mit dem in der CORRECT‑Studie be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil überein.

GIST
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in ei­ner internationalen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo‑kontrollierten Phase‑III-Studie (GRID) bei Patienten mit GIST untersucht, die zuvor mit 2 Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren (Ima­ti­nib und Sunitinib) behandelt worden waren.

Die Analyse des primären Wirk­samkeitsendpunktes progressionsfreies Überleben (PFS) wurde nach 144 PFS‑Er­eignissen (verblindete zen­tra­le Auswertung) durchgeführt. Sekundäre Endpunkte wie et­wa Zeitspanne bis zur Progression (TTP) und Gesamtüberleben (OS) (Zwischenanalyse) wurden ebenfalls beurteilt.

Insgesamt wurden 199 Patienten mit GIST im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten im Rahmen ei­ner Therapie 3 Wochen lang entweder 160 mg Re­go­ra­fe­nib plus beste unterstützende Therapie (BSC; N = 133) oral einmal täglich oder ein ent­sprechendes Placebo plus BSC (N = 66), gefolgt von 1 Woche Therapiepause. Die mittlere erhaltene Tagesdosis Re­go­ra­fe­nib betrug 140 mg.

Patienten setzten die Therapie bis zur Krankheitsprogression oder ei­ner inakzeptablen Toxizität fort. Patienten, die Placebo erhielten und bei denen es zu ei­ner Krankheitsprogression kam, konnten unverblindet auf Re­go­ra­fe­nib wechseln (Cross-over-Option). Patienten, die Re­go­ra­fe­nib erhielten, und bei denen es zu ei­ner Krankheitsprogression kam und nach Meinung des Prüfarztes die Be­handlung mit Re­go­ra­fe­nib einen klinischen Nutzen darstellte, wurde die Möglichkeit geboten, mit ei­ner unverblindeten Re­go­ra­fe­nib-Einnahme fortzufahren.

Bei den 199 ran­do­mi­sier­ten Patienten lag das mittlere Alter bei 58 Jahren, 64% waren männlich, 68% Kaukasier, und alle Patienten hatten einen anfänglichen ECOG Leistungsstatus (performance status, PS) von 0 oder 1. Die mediane Gesamtzeit von der letzten Progression oder Rezidiv bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 6 Wochen.

Re­go­ra­fe­nib plus BSC führte zu ei­nem signifikant verlängerten PFS im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit ei­nem Hazard Ratio von 0,268 [95% KI 0,185, 0,388] und medianem PFS von 4,8 Monaten vs. 0,9 Monaten (p < 0,000001). Das relative Risiko ei­ner Krankheitsprogression oder ei­nes Todesfalls wurde bei mit Re­go­ra­fe­nib behandelten Patienten um et­wa 73,2% ge­genüber Patienten, die Placebo erhielten, verringert (siehe Tabelle 6, Abbildung 2). Die Verlängerung des PFS war durchgehend unabhängig von Alter, Geschlecht, geografischer Region, früheren Therapielinien und ECOG PS.
TTP war signifikant verlängert bei Patienten, die Re­go­ra­fe­nib plus BSC erhielten, als bei Patienten, die Placebo plus BSC erhielten, mit ei­nem Hazard Ratio von 0,248 [95% KI 0,170, 0,364] und medianem TTP von 5,4 Monaten vs. 0,9 Monaten (p < 0,000001) (siehe Tabelle 6).
Die HR für OS betrug 0,772 (95% KI, 0,423, 1,408; p = 0,199; in kei­nem der Arme wurde ein medianes OS erreicht); 85% der Patienten, die zu Beginn dem Placebo-Arm randomisiert zugeteilt worden waren, wurden nach ei­ner Progression mit Re­go­ra­fe­nib behandelt (siehe Tabelle 6, Abbildung 3).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der GRID‑Studie

§ Beste unterstützende Therapie
* Hazard Ratio < 1 favorisiert Stivarga
** NE: nicht erreicht

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum PFS

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum OS

Zusätzlich erhielten 56 Patienten, die Placebo plus BSC verabreicht bekamen, nach dem Cross-over aufgrund ei­ner Krankheitsprogression unverblindet Stivarga und insgesamt 41 Patienten, die Stivarga plus BSC verabreicht bekamen, setzten nach der Krankheitsprogression die Be­handlung mit Stivarga fort. Das mediane sekundäre PFS (basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt) betrug 5,0 bzw. 4,5 Monate.

HCC
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Stivarga wurden in ei­ner internationalen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase‑III-Studie (RESORCE) bei Patienten mit HCC, die zuvor mit So­ra­fe­nib behandelt wurden, untersucht.

Der primäre Endpunkt der Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), Zeit bis zur Progression (TTP), die objektive Tumoransprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR).

Insgesamt wurden 573 Patienten mit HCC im Verhältnis von 2:1 randomisiert, die entweder oral 160 mg Re­go­ra­fe­nib einmal täglich (n = 379) plus bestmögliche unterstützende Be­handlung (BSC) oder ein ent­sprechendes Placebo (n = 194) plus BSC über 3 Wochen hinweg erhielten, gefolgt von ei­ner einwöchigen Therapiepause. Die durchschnittliche, täglich verabreichte Re­go­ra­fe­nib-Dosis, betrug 144 mg. Patienten wurden ausgewählt, an der Studie teilzunehmen, wenn sie ein radiologisch diagnostiziertes Fortschreiten der Er­krankung während der Be­handlung mit So­ra­fe­nib sowie einen Le­berfunktionsstatus Child‑Pugh A aufwiesen. Patienten, die eine Be­handlung mit So­ra­fe­nib aufgrund ei­ner So­ra­fe­nib‑induzierten Toxizität dauerhaft beendeten oder die vor dem Absetzen weni­ger als 400 mg So­ra­fe­nib pro Tag vertrugen, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte innerhalb von 10 Wochen nach der letzten Einnahme von So­ra­fe­nib. Die Patienten setzten die Therapie mit Stivarga bis zur klinischen oder radiologisch diagnostizierten Progression oder nicht akzeptabler Toxizität fort. Allerdings konnten die Patienten die Be­handlung mit Stivarga nach Progression nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen.

Demografische und wesentliche Krankheitseigenschaften waren zwischen der mit Stivarga und der mit Placebo behandelten Grup­pe gleich verteilt und werden im Folgenden für alle 573 ran­do­mi­sier­ten Patienten aufgeführt:

• •

  Medianes Alter: 63 Jahre

• •

  Männlich: 88%

• •

  Kaukasisch: 36%, Asiatisch: 41%

• •

  ECOG Leistungsstatus (performance status, PS) von 0: 66% oder ECOG PS von 1: 34%

• •

  Child‑Pugh A: 98%, Child‑Pugh B: 2%

• •

  Krankheitsursachen umfassten He­pa­ti­tis B (38%), He­pa­ti­tis C (21%), nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH, 7%)

• •

  Abwesenheit sowohl von makroskopischer vaskulärer Invasion und extra-hepatischer
  Tumorausbreitung: 19%

• •

  Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B: 13%; BCLC Stadium C: 87%

• •

  Loko-regionäre transar­te­ri­elle Embolisation oder Chemoinfusionsverfahren: 61%

• •

  Strahlentherapie vor der Be­handlung mit Stivarga: 15%

• •

  Mediane Dauer der So­ra­fe­nib-Be­handlung: 7,8 Monate

Der Zusatz von Stivarga zur bestmöglich un­ter­stüt­zen­den Be­handlung  (BSC) ergab eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Placebo plus BSC mit ei­ner Hazard Ratio von 0,624 [95% KI 0,498, 0,782], p=0,000017 im stratifizierten Log-Rank-Test und ei­nem medianen Gesamtüberleben von 10,6 Monaten vs. 7,8 Monaten (siehe Tabelle 7 und Abbildung 4).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der RESORCE Studie

^§ Best Supportive Care (BSC)
* Hazard Ratio < 1 favorisiert Stivarga
** basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes in Bezug auf das Tumoransprechen nach den mo­di­fi­zierten RECIST‑Kriterien
# Ansprechrate (vollständiges oder teil­weises Ansprechen), DCR (vollständiges Ansprechen, teil­weises Ansprechen und stabiler Krankheitsverlauf über 6 Wochen)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zum OS

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve zum PFS (mRECIST)

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Stivarga eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Adenokarzinomen des Kolons und Rektums gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Stivarga eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von so­liden malignen Tumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Stivarga eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von HCC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Nach ei­ner oralen Einzeldosis von 160 mg Re­go­ra­fe­nib, die in Form von 4 Ta­blet­ten mit je­weils 40 mg verabreicht wird, erreicht Re­go­ra­fe­nib nach et­wa 3 bis 4 Stunden eine mittlere maximale Plasmakon­zentration von ungefähr 2,5 mg/l. Nach Einzelgaben von 60 mg oder 100 mg betrug die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Ta­blet­ten im Vergleich zu ei­ner Lö­sung zum Einnehmen 69% bzw. 83%.

Die Kon­zen­tra­tio­nen von Re­go­ra­fe­nib und seinen pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten (M‑2 und M‑5) waren nach Einnahme ei­nes fettarmen (leichten) Frühstücks im Vergleich zu ei­nem fetthaltigen Frühstück oder im Nüchternzustand am höchsten. Die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib war nach ei­nem fetthaltigen Frühstück 48% höher und nach ei­nem fettarmen Frühstück 36% höher als im Nüchternzustand. Die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M‑2 (N‑Oxid) und M‑5 (N‑Oxide und N‑Desme­thyl) ist im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand höher, wenn Re­go­ra­fe­nib mit ei­nem fettarmen Frühstück eingenommen wird, und nied­ri­ger, wenn die Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit erfolgt.

Verteilung
Die Plasmakon­zentrations‑Zeit-Profile sowohl für Re­go­ra­fe­nib als auch für die zirkulierenden Hauptmetaboliten wiesen mehrere Spitzen im Verlauf des 24‑stündigen Dosierungsintervalls auf, die auf den enterohepatischen Kreislauf zurückgeführt werden. Die in‑vitro-Pro­te­inbindung von Re­go­ra­fe­nib an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ist hoch (99,5%). Die in‑vitro-Pro­te­inbindung von M‑2 und M‑5 ist höher (99,8% bzw. 99,95%) als die von Re­go­ra­fe­nib. Die Metaboliten M‑2 und M‑5 sind schwache P‑Gp-Substrate. Der Metabolit M‑5 ist ein schwaches BCRP‑Substrat.

Biotransformation
Re­go­ra­fe­nib wird haupt­säch­lich in der Le­ber durch oxidative Verstoffwechselung durch CYP3A4, aber auch durch Glucuronidierung durch UGT1A9 metabolisiert. Zwei Haupt- und sechs Nebenmetaboliten von Re­go­ra­fe­nib wurden im Plasma identifiziert. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten von Re­go­ra­fe­nib im menschlichen Plasma sind M‑2 (N‑Oxid) und M‑5 (N‑Oxid und N‑Desme­thyl), die pharmakologisch aktiv sind und im Steady State ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen wie Re­go­ra­fe­nib aufweisen. Die wei­te­re Metabolisierung von M‑2 erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau über CYP3A4 als auch durch UGT1A9‑vermit­telte Glucuronidierung.

Die Metaboliten kön­nen im Magen-Darm-Trakt durch die mikrobielle Flora re­du­ziert oder hy­dro­ly­siert werden, was die Resorption des unkonjugierten Wirk­stoffs und der unkonjugierten Metaboliten ermöglicht (enterohepatischer Kreislauf).

Elimination
Nach oraler Anwendung liegt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Re­go­ra­fe­nib und sei­nem Metaboliten M‑2 im Plasma in ver­schie­de­nen Studien zwischen 20 und 30 Stunden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten M‑5 liegt bei ungefähr 60 Stunden (zwischen 40 und 100 Stunden).
Ungefähr 90% der radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 12 Tagen nach der Anwendung ausgeschieden, wobei et­wa 71% der Dosis mit den Fäzes (47% als Muttersubstanz, 24% als Metaboliten) und et­wa 19% der Dosis mit dem Urin in Form von Glucuroniden ausgeschieden wurden. Unter Steady State-Bedingungen sank die Ausscheidung der Glucuronide im Urin unter 10%. Die Muttersubstanz in den Fäzes kann vom Abbau von Glucuroniden oder der Reduktion des Metaboliten M‑2 (N‑Oxid) im Darm sowie vom nicht resorbierten Re­go­ra­fe­nib stammen.
M‑5 kann im Gastroin­tes­ti­naltrakt durch die Mikroflora zu M‑4 re­du­ziert werden, wodurch die Reabsorption von M‑4 ermöglicht wird (enterohepatischer Kreislauf). M‑5 wird schließlich über M‑4 als M‑6 (Car­boxylsäure) in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht‑Linearität
Im Steady State erhöht sich die systemische Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib proportional bei Dosen von bis zu 60 mg und unterproportional bei Dosen von mehr als 60 mg. Eine Anreicherung von Re­go­ra­fe­nib im Steady State führt zu ei­nem et­wa 2‑fachen Anstieg der Kon­zen­tra­tion im Plasma, was mit der Eliminationshalbwertszeit und der Dosierungshäufigkeit übereinstimmt. Im Steady State erreicht Re­go­ra­fe­nib nach oraler Anwendung von 160 mg Re­go­ra­fe­nib mittlere maximale Plasmakon­zentrationen von et­wa 3,9 mg/l (8,1 Mikromolar) und die Peak‑to‑Trough‑Ratio der mittleren Plasmakon­zentrationen liegt bei weni­ger als 2.
Beide Metaboliten, M‑2 und M‑5, zeigen eine nichtlineare Akkumulation, die durch enterohepatisches Recycling oder Sättigung des UGT1A9‑Signalwegs verursacht sein könnte. Während die Plasmakon­zentrationen von M‑2 und M‑5 nach Gabe ei­ner Einzeldosis von Re­go­ra­fe­nib wesentlich nied­ri­ger liegen als die der Muttersubstanz, sind die Plasmakon­zentrationen von M‑2 und M‑5 im Steady State mit der Kon­zen­tra­tion von Re­go­ra­fe­nib vergleichbar.

Le­berfunktionsstörung
Die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib und seinen Metaboliten M‑2 und M‑5 bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh A) ist vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Le­berfunktion.
Einige wenige Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh B) deuten darauf hin, dass nach ei­ner Einzeldosis von 100 mg Re­go­ra­fe­nib eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion vorliegt. Für Patienten mit Child‑Pugh C (schwerer Le­berfunktionsstörung) liegen keine Daten vor. Re­go­ra­fe­nib wird vorwiegend über die Le­ber eliminiert und die Bioverfügbarkeit könnte in dieser Patientengruppe erhöht sein.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die verfügbaren klinischen Daten und ein physiologiebasiertes pharmakokinetisches Model zeigen, dass die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib und seinen Metaboliten M‑2 und M‑5 im Steady State bei Patienten mit leichter, oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar ist.
Die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib war bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich, während die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M‑2 und M‑5 unter Steady State‑Bedingungen um ungefähr 30% sank, was als nicht klinisch relevant erachtet wurde.
Die Pharmakokinetik von Re­go­ra­fe­nib wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz nicht untersucht. Das physiologiebasierte pharmakokinetische Modell prädiziert jedoch keine relevanten Änderungen der Bioverfügbarkeit bei diesen Patienten.

Ältere Patienten
Das Alter beeinflusste innerhalb des untersuchten Altersberei­ches (29‑85 Jahre) die Pharmakokinetik von Re­go­ra­fe­nib nicht.

Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Re­go­ra­fe­nib wird durch das Geschlecht nicht beeinflusst.

Ethnische Unterschiede
Die Bioverfügbarkeit von Re­go­ra­fe­nib bei ver­schie­de­nen asi­atischen Populationen (chi­nesisch, japanisch, koreanisch) liegt im glei­chen Bereich wie die bei Kaukasiern.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie/QT‑Verlängerung
In ei­ner ent­sprechenden QT‑Studie wurde bei männlichen und weib­li­chen Krebspatienten nach Anwendung von 160 mg Re­go­ra­fe­nib im Steady State keine QTc‑verlängernde Wirkung be­ob­ach­tet.

Systemische Toxizität
Nach wiederholter Dosierung bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden unerwünschte Wirkungen in ei­ner Reihe von Organen be­ob­ach­tet, haupt­säch­lich in Niere, Le­ber, Verdauungstrakt, Schilddrüse, lympho‑/hämatopoetisches System, endokrines System, Repro­duktionssystem und Haut. In der 26‑wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung an Ratten wurde eine geringfügig erhöhte Inzidenz ei­ner Verdickung der Atrioven­trikularklappen des Herzens festgestellt. Möglicherweise ist dies auf die Beschleunigung ei­nes altersbedingten physiologischen Prozesses zurückzuführen. Diese Wirkungen traten bei ei­ner systemischen Bioverfügbarkeit auf, die im Bereich der erwarteten hu­manen Exposition oder darunter lag (basierend auf AUC-Verglei­chen).
Bei jungen und heranwachsenden Tieren als auch bei juvenilen Ratten waren Ver­än­de­run­gen der Zähne und Knochen sowie unerwünschte Wirkungen auf die Geschlechtsor­gane stärker ausgeprägt, was auf ein po­ten­zie­lles Risiko bei Kindern und Jugendlichen hindeutet.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden keine besonderen Studien hinsichtlich der Fertilität durchgeführt. Allerdings muss, basierend auf morphologischen Ver­än­de­run­gen der Hoden, Ei­erstöcke und der Gebärmutter, die nach wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden von Dosierungen unterhalb der erwarteten hu­manen Exposition be­ob­ach­tet wurden (basierend auf AUC‑Verglei­chen), eine po­ten­zielle Beeinträchtigung der männlichen und weib­li­chen Repro­duktionsfähigkeit durch Re­go­ra­fe­nib in Betracht gezogen werden. Die be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen waren nur zum Teil reversibel.

Eine Wirkung von Re­go­ra­fe­nib auf die intrauterine Entwicklung wurde bei Ka­nin­chen bei Expositionen gezeigt, die unterhalb der zu erwartenden Exposition beim Men­schen (basierend auf AUC‑Verglei­chen) lagen. Die wichtigsten Befunde waren Fehlbildungen des Harnsystems, Herzens und wichtiger Gefäße sowie des Skeletts.

Genotoxizität und Kanzerogenität
Es lagen keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Re­go­ra­fe­nib vor, das mit­tels Standardassays in vitro und in vivo bei Mäusen untersucht wurde.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Re­go­ra­fe­nib durchgeführt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])
Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Re­go­ra­fe­nib das Potential hat, persistent, bioakkumulativ und toxisch für die Umwelt zu sein und ein Risiko für Oberflächengewässer und Sedimente darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Po­vi­don (K25)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E 172)
(3‑sn‑Phos­pha­ti­dyl)cho­lin (gewonnen aus Soja)
Ma­cro­gol (3350)
Poly(vi­nylalkohol)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Anbruch der Flasche ist das Arzneimit­tel 7 Wochen lang haltbar. Danach muss das Arzneimit­tel entsorgt werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.

Weiße, opake HDPE‑Flasche mit ei­nem Schraubdeckel aus PP/PP (Polypropylen) mit Dich­teinsatz und ei­nem Molekularsieb als Trockenmit­tel.

Jede Flasche enthält 28 Film­ta­blet­ten.

Packungsgrößen:
Packung mit 28 Film­ta­blet­ten.
Packung mit 84 (3 Flaschen mit je­weils 28) Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Trockenmit­tel in der Flasche aufbewahren.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.