Kadcyla®

Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer, EBC)
Kadcyla­ wird als Einzelsubstanz zur adjuvanten Be­handlung bei erwachsenen Patienten mit HER2‑positivem Brustkrebs im Frühstadium an­ge­wendet, die nach ei­ner neoadjuvanten Taxan‑basierten und HER2‑gerichteten Therapie eine invasive Resterkrankung in der Brust und/oder den Lymphknoten aufweisen.

Metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer, MBC)
Kadcyla­ wird als Einzelsubstanz zur Be­handlung bei erwachsenen Patienten mit HER2‑positivem, inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs an­ge­wendet, die zuvor, einzeln oder in Kombination, Tras­tu­zu­mab und ein Taxan erhalten haben. Die Patienten sollten entweder

• eine vorherige Be­handlung ge­gen die lokal fortgeschrittene oder metastasierte Er­krankung erhalten haben oder

• ein Re­zi­div während oder innerhalb von sechs Monaten nach Beendigung der adjuvanten Be­handlung entwickelt haben.

Kadcyla­ soll nur von ei­nem Arzt verordnet und unter Aufsicht von me­di­zinischem Fachpersonal als intravenöse Infusion verabreicht werden, das über Er­fahrung in der Be­handlung onkologischer Patienten verfügt (d. h. darauf vorbereitet ist, allergische/ana­phy­laktische Infusionsreaktionen zu behandeln und in ei­ner Umgebung, in der eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4)).

Patienten, die mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelt werden, müssen einen HER2-positiven Tumorstatus haben, immunhistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ oder ei­nem Verhältnis von ≥ 2,0 durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), ermit­telt mit ei­nem In-vitro-Diagnostik[IVD]-Medizinprodukt mit CE‑Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alterna­ti­ven validierten Test ermit­telt werden.

Um Fehler bei der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel zu vermeiden, ist es wichtig, dass die Etiketten der Durchstechflaschen überprüft werden, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimit­tel, das zubereitet und an­ge­wendet werden soll, um Kadcyla­ (Tras­tu­zu­mab emtansin) handelt und nicht um ein anderes Arzneimit­tel, das Tras­tu­zu­mab enthält (z. B. Tras­tu­zu­mab oder Tras­tu­zu­mab Deruxtecan).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Tras­tu­zu­mab emtansin beträgt 3,6 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus).

Die Initialdosis sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Die Patienten sollten während der Infusion und für mindestens 90 Minuten nach der ersten Infusion auf Fieber, Schüttelfrost oder andere Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion überwacht werden. Die Infusionsstelle sollte während der Infusion engmaschig in Bezug auf eine mögliche In­fil­tra­tion in das subkutane Ge­we­be überwacht werden. Nach der Markteinführung wurden Fälle von verzögerten epidermalen Verletzungen oder Ne­kro­se nach ei­ner Ex­tra­va­sation be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn die vorangegangene Infusion gut vertragen wurde, können die anschließenden Dosen von Tras­tu­zu­mab emtansin als 30-minütige Infusionen verabreicht werden. Die Patienten sollten während der Infusion und für mindestens 30 Minuten nach der Infusion überwacht werden.

Die Infusionsrate von Tras­tu­zu­mab emtansin sollte verlangsamt oder unterbrochen werden, wenn bei ei­nem Patienten Symptome im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Tras­tu­zu­mab emtansin sollte bei le­bens­be­droh­li­ch­en Infusionsreaktionen abgesetzt werden.

Dauer der Be­handlung

Brustkrebs im Frühstadium (EBC)
Die Patienten sollten eine Be­handlung über insgesamt 14 Zyklen erhalten, es sei denn, es kommt zu ei­nem Re­zi­div oder zu ei­ner nicht beherrschbaren Toxizität.

Metastasierter Brustkrebs (MBC)
Die Patienten sollten bis zu ei­ner Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner nicht beherrschbaren Toxizität behandelt werden.

Dosisänderung
Bei symptomatischen Nebenwirkungen können Maßnahmen wie eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin erforderlich sein, gemäß den Richtlinien, die im Text und in den Tabellen 1 und 2 zur Verfügung stehen.

Ist eine Dosisreduktion erfolgt, sollte die Dosis von Tras­tu­zu­mab emtansin nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1: Plan zur Dosisreduktion

Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisänderung

ALT = Ala­nintransaminase; AST = Aspartattransaminase, KHI = kongestive Herzinsuffizienz, LVEF (left ventricular ejection fraction) = links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion, LVSD (left ventricular systolic dysfunction) = links­ven­trikuläre systolische Dysfunktion, TBILI (to­tal bilirubin) = Gesamtbilirubin, ULN (upper limit of normal) = obere Grenze des Normalwertes
* Vor Be­handlungsbeginn mit Tras­tu­zu­mab emtansin.

Verspätete oder versäumte Dosen
Wird eine vorgesehene Dosis versäumt, sollte diese sobald wie möglich verabreicht werden, ohne bis zum nächsten geplanten Zyklus zu warten. Der Anwendungsplan sollte so angepasst werden, dass zwischen den Dosen ein Abstand von 3 Wochen eingehalten wird. Die nächste Dosis sollte in Übereinstimmung mit den oben angegebenen Dosierungsempfehlungen verabreicht werden.

Periphere Neu­ropathie
Tras­tu­zu­mab emtansin soll bei Patienten mit peripherer Neu­ropathie von Grad 3 oder 4 vorübergehend unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤ 2 erreicht ist. Bei der Wiederbehandlung kann eine Reduktion der Dosis gemäß Plan zur Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Keine Dosis­an­pas­sung ist bei Patienten ≥ 65 Jahren erforderlich. Die Daten zur Bestimmung der Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten ≥ 75 Jahren sind unzureichend, da in dieser Subgruppe nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen. Für Patienten ≥ 65 Jahren zeigt die Subgruppenanalyse von 345 Patienten aus der Studie MO28231 jedoch eine Tendenz zu ei­ner höheren Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen der Grade 3, 4 und 5, von schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen und von unerwünschten Er­eignissen, die zu ei­nem Absetzen/ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führten, aber mit ei­ner vergleichbaren Inzidenz der unerwünschten Er­eignisse von Grad 3 und höher, die als in Verbindung mit der Be­handlung stehend klassifiziert wurden.

Aus ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse geht hervor, dass das Alter keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin hat (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die po­ten­zielle Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann nicht bestimmt werden, da keine aus­rei­chen­den Daten vorliegen. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung engmaschig überwacht werden.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurde Tras­tu­zu­mab emtansin nicht untersucht. Die Be­handlung von Patienten mit Le­berfunktionsstörung soll aufgrund der bekannten Hepatotoxizität von Tras­tu­zu­mab emtansin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht, da es im Anwendungsgebiet Brustkrebs keine relevante Verwendung bei Kindern und Jugendlichen gibt.

Art der Anwendung

Kadcyla­ ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Tras­tu­zu­mab emtansin muss von me­di­zinischem Fachpersonal zubereitet und verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Hinweise zur Zu­be­reitung und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Um Fehler bei der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel zu vermeiden, ist es wichtig, dass die Etiketten der Durchstechflaschen überprüft werden, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimit­tel, das zubereitet und an­ge­wendet werden soll, um Kadcyla­ (Tras­tu­zu­mab emtansin) handelt und nicht um ein anderes Arzneimit­tel, das Tras­tu­zu­mab enthält (z. B. Tras­tu­zu­mab oder Tras­tu­zu­mab Deruxtecan).

Throm­bo­zyto­pe­nie
Throm­bo­zyto­pe­nie, oder verringerte Thrombozytenzahl genannt, wurde unter Tras­tu­zu­mab emtansin häufig be­ob­ach­tet und war die häufigste Nebenwirkung, die zu ei­nem Absetzen der Be­handlung, ei­ner Dosisreduktion oder ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führte (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien waren Häufigkeit und Schweregrad von Throm­bo­zyto­pe­nien bei asi­atischen Patienten höher (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen die Thrombozytenzahl vor jeder Anwendung von Tras­tu­zu­mab emtansin zu kontrollieren. Patienten mit Throm­bo­zyto­pe­nie (≤ 100 000/mm³) und Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden (z. B. War­farin, He­pa­rin, niedermolekularen He­pa­rinen), sollten während der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin engmaschig überwacht werden. Tras­tu­zu­mab emtansin wurde bei Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤ 100 000/mm³ vor Beginn der Be­handlung nicht untersucht. Bei ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie von Grad 3 oder höher (< 50 000/mm³) darf Tras­tu­zu­mab emtansin nicht verabreicht werden, bis sich die Thrombozytenzahl wieder auf Grad 1 (≥ 75 000/mm³) erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Blutungen
Fälle von Blu­tungs­er­eig­nis­sen, einschließlich Blutungen des Zentralnervensystems sowie der Atemwege und des Gastroin­tes­ti­naltrakts, wurden unter Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin berichtet. Einige dieser Blu­tungs­er­eig­nis­se verliefen tödlich. In einigen der be­ob­ach­teten Fälle hatten die Patienten eine Throm­bo­zyto­pe­nie oder erhielten gleichzeitig eine Therapie mit Antikoagulanzien oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern; in anderen Fällen lagen keine bekannten zusätzlichen Risikofak­toren vor. Die Anwendung der genannten Arzneimit­tel sollte mit Vorsicht erfolgen; bei me­di­zinisch erforderlicher gleichzeitiger Anwendung, sollte eine zusätzliche Überwachung in Betracht gezogen werden.

Hepatotoxizität
Hepatotoxizität, vorwiegend in Form asymptomatischer Erhöhungen der Se­rum­trans­ami­na­senwerte (Transaminitis Grad 1 – 4), wurde in klinischen Studien während der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Transaminasenerhöhungen waren im Allgemeinen vo­rü­ber­ge­hend­er Natur, mit maximalen Erhöhungen an Tag 8 nach der Ver­ab­rei­chung und nachfol­gen­der Erholung auf Grad 1 oder weni­ger vor dem nächsten Zyklus. Eine kumulative Wirkung auf Transaminasen wurde ebenfalls be­ob­ach­tet (der An­teil an Patienten mit Grad 1 – 2 ALT-/AST‑Abweichungen steigt bei aufeinanderfolgenden Zyklen an).

Bei den meisten Patienten mit erhöhten Transaminasen verbesserten sich die Werte innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von Tras­tu­zu­mab emtansin auf Grad 1 oder auf normale Werte (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten wurden schwerwiegende hepatobiliäre Er­krankungen, inklusive nodulärer regenerativer Hyperplasie (nodular regenerative hyperplasia - NRH) der Le­ber, von denen einige aufgrund ei­nes arz­nei­mit­tel­in­duzierten Le­berschadens tödlich verliefen, be­ob­ach­tet. Die be­ob­ach­teten Fälle könnten von Begleiterkrankungen und/oder ei­ner Begleitmedikation mit hepatotoxischem Potenzial beeinflusst worden sein.

Vor Einleitung ei­ner Be­handlung und vor jeder Dosis sollte die Le­berfunktion überprüft werden. Patienten mit erhöhten ALT-Ausgangswerten (z. B. aufgrund von Le­bermetastasen) kön­nen für Le­berschäden prä­dis­po­niert sein und ein hö­he­res Risiko für hepatische Er­eignisse der Grade 3 - 5 oder erhöhte Werte bei Le­berfunktionstests haben. Dosisreduktionen oder ein Absetzen der Be­handlung aufgrund von erhöhten Se­rum­trans­ami­na­sen und erhöhtem Gesamtbilirubin sind im Abschnitt 4.2 beschrieben.

Fälle nodulärer regenerativer Hyperplasie (NRH) der Le­ber wurden in Le­berbiopsien von Patienten, die mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelt wurden, festgestellt. NRH ist eine seltene Le­bererkrankung, charakterisiert durch eine ausgedehnte gutartige Transformation des Le­berparenchyms zu kleinen regenerativen Knötchen. NRH kann zu ei­nem nicht‑zir­rho­tis­chen Pfort­ader­hoch­druck führen. Die Di­a­gno­se ei­ner NRH lässt sich nur histopathologisch bestätigen. Bei allen Patienten mit klinischen Symptomen ei­nes Pfort­ader­hoch­drucks und/oder zirrhoseähnlichen Erscheinungen, die bei ei­ner Computertomographie (CT) der Le­ber sichtbar werden, aber mit normalen Transaminasenwerten und ohne wei­te­re Manifestationen ei­ner Zirrhose, sollte an eine NRH gedacht werden. Wird eine NRH diagnostiziert, muss die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin dauerhaft abgesetzt werden.

Tras­tu­zu­mab emtansin wurde bei Patienten mit Se­rum­trans­ami­na­sen > 2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN vor Be­handlungsbeginn nicht untersucht. Bei Patienten mit Se­rum­trans­ami­na­sen > 3 × ULN und gleichzeitigen Gesamtbilirubinwerten > 2 × ULN sollte die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden. Die Be­handlung von Patienten mit Le­berfunktionsstörung soll mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Neurotoxizität
In klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde über periphere Neu­ropathie berichtet, die haupt­säch­lich von Grad 1 und vorwiegend sensorisch war. MBC-Patienten mit peripherer Neu­ropathie von ≥ Grad 3 bzw. EBC-Patienten mit peripherer Neu­ropathie von ≥ Grad 2 zu Studienbeginn wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin sollte bei Patienten mit ei­ner peripheren Neu­ropathie von Grad 3 oder 4 vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptome abklingen oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten sollten kontinuierlich klinisch auf Anzeichen/Symptome ei­ner Neurotoxizität überwacht werden.

Linksven­trikuläre Dysfunktion
Bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten be­steht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion. Da bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten eine links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40 % be­ob­ach­tet wurde, be­steht das po­ten­zielle Risiko für eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) (siehe Abschnitt 4.8). Allgemeine Risikofak­toren für kardiale Er­eignisse und solche, die in adjuvanten Brustkrebs-Studien mit Tras­tu­zu­mab-Be­handlung identifiziert wurden, beinhalten: fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), nied­rige LVEF-Ausgangswerte (< 55 %), nied­rige LVEF-Werte vor oder nach der Anwendung von Paclitaxel in der adjuvanten Phase, vorherige oder gleichzeitige Anwendung von antihypertensiven Arzneimit­teln, vorherige Be­handlung mit ei­nem An­thra­zy­klin und ein hoher BMI (> 25 kg/m²).

Die Herzfunktion sollte mit Standarduntersuchungen (Ultraschalluntersuchung des Herzens oder Multigated‑Aquisition[MUGA]-Scan) vor Beginn ei­ner Be­handlung, sowie in regelmäßigen Abständen (z. B. alle drei Monate) während der Be­handlung, kontrolliert werden. Im Falle ei­ner links­ven­trikulären Dysfunktion sollte die Ver­ab­rei­chung verschoben oder die Be­handlung bei Bedarf abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Studien hatten die eingeschlossenen Patienten vor Therapiebeginn eine LVEF von ≥ 50 %. Patienten mit ei­ner Anamnese von kongestiver Herzinsuffizienz (KHI), schwerwiegender, behandlungsbedürftiger kardialer Arrhythmie, Anamnese von Myo­kard­infarkt oder instabiler Angina innerhalb der letzten 6 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung oder mit vorliegender Ruhedyspnoe wegen fortgeschrittener Malignität wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. In ei­ner Beobachtungsstudie (BO39807) mit MBC‑Patienten, die im Real-World-Setting eine LVEF von 40 % ‑ 49 % zu Studienbeginn hatten, wurde ein Absinken der LVEF um > 10 % ge­genüber dem Ausgangswert und/oder eine KHI be­ob­ach­tet. Die Entscheidung, Tras­tu­zu­mab emtansin bei MBC‑Patienten mit nied­ri­ger LVEF anzuwenden, darf nur nach ei­ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und die Herzfunktion ist bei diesen Patienten engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Pulmonale Toxizität
In klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde über Fälle interstitieller Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) einschließlich Pneumonitis berichtet, die in einigen Fällen zu ei­nem aku­ten respiratorischen Distress-Syn­drom oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.8). Die Zeichen und Symptome beinhalten Dyspnoe, Husten, Fatigue und Lun­gen­in­fil­trate.

Es wird empfohlen, Tras­tu­zu­mab emtansin bei Patienten, bei denen die Di­a­gno­se ILD oder Pneumonitis gestellt wird, dauerhaft abzusetzen, außer bei Strahlenpneumonitis im adjuvanten Setting, bei welchem Tras­tu­zu­mab emtansin bei ≥ Grad 3 oder bei Grad 2 und ei­nem Nichtansprechen auf die Standardbehandlung dauerhaft abzusetzen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Kom­plikationen ei­ner fortgeschrittenen malignen Er­krankung, Begleiterkrankungen oder ei­ner gleichzeitigen pulmonalen Strahlentherapie, kön­nen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Er­eignisse haben.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde bei Patienten, bei denen Tras­tu­zu­mab wegen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion-related reactions, IRR) dauerhaft abgesetzt wurde, nicht untersucht. Eine Be­handlung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. Patienten sollten insbesondere während der ersten Infusion engmaschig auf Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion überwacht werden.

In klinischen Studien wurden Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (aufgrund von Zytokin-Freisetzung) berichtet, die durch ei­nes oder mehrere der nachfolgenden Symptome charakterisiert sind: Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bron­cho­spas­mus und Tachykardie. Im Allgemeinen waren diese Symptome nicht schwer (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb von ein paar Stunden bis zu ei­nem Tag nach Beendigung der Infusion ab. Bei Patienten mit ei­ner schweren IRR sollte die Be­handlung unterbrochen werden, bis die Anzeichen und Symptome abklingen. Überlegungen in Bezug auf eine erneute Be­handlung, sollten auf der Ba­sis der klinischen Bewertung des Schwe­re­gra­des der Reaktion erfolgen. Bei Auftreten ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion muss die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde bei Patienten, die Tras­tu­zu­mab aufgrund ei­ner Über­emp­find­lich­keit dauerhaft abgesetzt haben, nicht untersucht. Eine Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen/allergischen Reaktionen überwacht werden, die dieselben klinischen Merkmale aufweisen kön­nen, wie eine IRR. In klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurden schwerwiegende ana­phy­laktische Reaktionen be­ob­ach­tet. Arzneimit­tel zur Be­handlung der­ar­ti­ger Reaktionen sowie eine Notfallausrüstung sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen. Bei Auftreten ei­ner tatsächlichen Über­emp­find­lich­keitsreaktion (bei der die Schwere der Reaktion mit nachfolgenden Infusionen zunimmt), muss die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin dauerhaft abgesetzt werden.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Eine Ex­tra­va­sation von Tras­tu­zu­mab emtansin während ei­ner intravenösen In­jektion kann lokale Schmerzen hervorrufen. In Ausnahmefällen kön­nen schwere Ge­we­beläsionen und epidermale Ne­kro­se auftreten. Falls es zu ei­ner Ex­tra­va­sation kommt, ist die Infusion sofort abzubrechen und der Patient regelmäßig zu untersuchen, da eine Ne­kro­se innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Infusion auftreten kann.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimit­tel enthält 1,1 mg Poly­sor­bat 20 pro 100-mg-Durchstechflasche und 1,7 mg Poly­sor­bat 20 pro 160-mg-Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Metabolismusstudien in hu­manen Le­bermikrosomen lassen darauf schließen, dass DM1, ein Be­stand­teil von Tras­tu­zu­mab emtansin, haupt­säch­lich über CYP3A4 und in geringem Maße über CYP3A5 verstoffwechselt wird. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hem­mer (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin, Ata­za­na­vir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin und Vo­ri­co­na­zol) mit Tras­tu­zu­mab emtansin sollte aufgrund des Potenzials ei­nes Anstiegs der DM1-Exposition und der Toxizität vermieden werden. Ziehen Sie ein alterna­ti­ves Arzneimit­tel ohne oder mit minimalem Potenzial ei­ner CYP3A4-Hemmung in Erwägung. Wenn eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hem­mer unvermeidbar ist, sollten Sie eine Verzögerung der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin in Betracht ziehen, bis die starken CYP3A4-Hem­mer aus dem Blutkreislauf eliminiert sind (ungefähr 3 Eliminations-Halbwertszeiten der In­hi­bi­toren). Wenn ein starker CYP3A4-Hem­mer gleichzeitig verabreicht wird und eine Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin nicht auf später verschoben werden kann, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während sie Tras­tu­zu­mab emtansin erhalten und in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Tras­tu­zu­mab emtansin eine effiziente Kon­tra­zep­ti­on durchführen. Auch männliche Patienten oder ihre weib­li­chen Partner sollten ebenfalls eine effiziente Kon­tra­zep­ti­on durchführen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tras­tu­zu­mab emtansin bei Schwangeren vor. Tras­tu­zu­mab, ein Be­stand­teil von Tras­tu­zu­mab emtansin, kann bei Ver­ab­rei­chung an eine schwangere Frau zur Schädigung oder zum Tod des Fötus führen. Nach der Markteinführung wurde bei Frauen, die mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden, über Fälle von Oligohydramnie berichtet, von denen manche mit ei­ner tödlich verlaufenden pulmonalen Hypoplasie des Fötus einhergingen. Tierexperimentelle Studien mit Maytansin, ei­nem chemisch eng verwandten Wirkstoff aus derselben Substanzklasse der Maytansinoide wie DM1, lassen vermuten, dass DM1, die mikrotubulihemmende zytotoxische Komponente in Tras­tu­zu­mab emtansin, wahrscheinlich teratogen und potenziell em­bryotoxisch ist (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tras­tu­zu­mab emtansin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen und Frauen sollten, bereits bevor sie schwanger werden, darüber informiert werden, dass die Möglichkeit ei­ner Schädigung des Fötus be­steht. Frauen, die schwanger werden, müssen sich umgehend an ihren Arzt wenden. Wenn eine schwangere Frau mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelt wird, wird eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tras­tu­zu­mab emtansin in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimit­tel beim Men­schen in die Muttermilch übergehen und die Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen be­steht, sollte vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin abgestillt werden. Frauen kön­nen 7 Monate nach Abschluss der Be­handlung mit dem Stillen beginnen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tras­tu­zu­mab emtansin durchgeführt.

Tras­tu­zu­mab emtansin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Einfluss berichteter Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Schwindel und verschwommenes Sehen, auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht bekannt. Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bron­cho­spas­mus oder Tachykardie) sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Tras­tu­zu­mab emtansin wurde bei 2 611 Patienten mit Brustkrebs in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation

• waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (> 0,5 % der Patienten) Blutungen, Fieber, Throm­bo­zyto­pe­nie, Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskel- und Skelettschmerzen und Erbrechen.

• waren die häufigsten Nebenwirkungen von Tras­tu­zu­mab emtansin (≥ 25 %) Übelkeit, Ermüdung (Fatigue), Muskel- und Skelettschmerzen, Blutungen, Kopf­schmerzen, erhöhte Transaminasen, Throm­bo­zyto­pe­nie und periphere Neu­ropathie. Die Mehrzahl der berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2.

• waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 2 %) nach NCI-CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) von Grad ≥ 3: Throm­bo­zyto­pe­nie, erhöhte Transaminasen, Anämie, Neu­tro­pe­nie, Fatigue und Hypokaliämie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen bei 2 611 Patienten, die in klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach MedDRA‑Systemor­ganklasse (system or­gan class, SOC) und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind fol­gen­dermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet. Die Nebenwirkungen wurden unter Anwendung der NCI-CTCAE zur Bewertung der Toxizität berichtet.

Tabelle 3: Tabelle der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelt wurden

Tabelle 3 enthält gepoolte Daten über den gesamten Be­handlungszeitraum der MBC-Studien (n = 1 871; die mediane Anzahl der Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Zyklen betrug 10) und der KATHERINE-Studie (n = 740; die mediane Anzahl der Zyklen betrug 14).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Throm­bo­zyto­pe­nie
Eine Throm­bo­zyto­pe­nie oder verminderte Thrombozytenzahl wurde bei 24,9 % der Patienten in klinischen Studien zu MBC mit Tras­tu­zu­mab emtansin berichtet und war die häufigste Nebenwirkung, die zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führte (2,6 %). Eine Throm­bo­zyto­pe­nie wurde bei 28,6 % der Patienten in klinischen Studien zu EBC mit Tras­tu­zu­mab emtansin berichtet und war bei allen Graden sowie bei Graden ≥ 3 die häufigste berichtete Nebenwirkung und auch die häufigste Nebenwirkung, die zu ei­nem Be­handlungsabbruch (4,2 %), ei­ner Dosisunterbrechung und ei­ner Dosisreduktion führte. Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Er­eignisse von Grad 1 oder 2 (≥ 50 000/mm³), wobei der Tiefststand an Tag 8 auftrat und sich gewöhnlich bis zur nächsten vorgesehenen Dosis auf Grad 0 oder 1 (≥ 75 000/mm³) gebessert hatte. In klinischen Studien waren Inzidenz und Schweregrad ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie bei asi­atischen Patienten höher. Unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit betrug die Inzidenz von Er­eignissen von Grad 3 oder 4 (< 50 000/mm³) bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten mit MBC 8,7 % und 5,7 % bei Patienten mit EBC. Zu Dosisänderungen bei Throm­bo­zyto­pe­nie siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Blutungen
Blu­tungs­er­eig­nis­se wurden bei 34,8 % der Patienten in klinischen Studien zu MBC mit Tras­tu­zu­mab emtansin berichtet und die Inzidenz schwerer Blu­tungs­er­eig­nis­se (Grad ≥ 3) lag bei 2,2 %. Blu­tungs­er­eig­nis­se wurden bei 29,2 % der Patienten mit EBC berichtet und die Inzidenz schwerer Blu­tungs­er­eig­nis­se (Grad ≥ 3) betrug 0,4 %, einschließlich ei­nes Er­eignisses von Grad 5. In einigen der be­ob­ach­teten Fälle hatten die Patienten eine Throm­bo­zyto­pe­nie oder erhielten gleichzeitig eine Therapie mit Antikoagulanzien oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern; in anderen Fällen lagen keine bekannten zusätzlichen Risikofak­toren vor. Fälle von Blu­tungs­er­eig­nis­sen mit tödlichem Verlauf wurden sowohl bei MBC als auch EBC be­ob­ach­tet.

Erhöhte Transaminasen (AST/ALT)
In klinischen Studien wurden während der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin Erhöhungen der Se­rum­trans­ami­na­sen (Grad 1 - 4) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4), die im Allgemeinen vorübergehend waren. Ein kumulativer Effekt von Tras­tu­zu­mab emtansin auf die Transaminasen, der im Allgemeinen nach Beendigung der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin wieder abklang, wurde festgestellt. Erhöhte Transaminasen wurden bei 24,2 % der Patienten, die in klinischen Studien zu MBC behandelt wurden, berichtet. Erhöhte AST- und ALT-Werte von Grad 3 oder 4 wurden bei 4,2 % bzw. 2,7 % der Patienten mit MBC berichtet und traten meist in den ersten Be­handlungszyklen auf (1 - 6). Erhöhte Transaminasen wurden bei 32,6 % der Patienten mit EBC berichtet. Erhöhte Transaminasen von Grad 3 und 4 wurden bei 1,6 % der Patienten mit EBC berichtet. Die hepatischen Er­eignisse von Grad ≥ 3 waren im Allgemeinen nicht mit ei­nem schlechten klinischen Ergebnis assoziiert; die nachfolgenden Kontrollwerte zeigten eher eine Verbesserung auf Werte, die den Verbleib des Patienten in der Studie und die wei­te­re Anwendung der Studienmedikation mit derselben oder ei­ner re­du­zierten Dosis erlaubten. Zwischen der Gesamt-Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Exposition (Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-AUC [area under the curve]), der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion von Tras­tu­zu­mab emtansin (C_max), der Gesamt-Tras­tu­zu­mab-Exposition (Tras­tu­zu­mab‑AUC) oder der C_max von DM1 und ei­nem Anstieg der Transaminasen wurde kein Zusammenhang festgestellt. Zu Dosisänderungen bei erhöhten Transaminasen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Linksven­trikuläre Dysfunktion
Eine links­ven­trikuläre Dysfunktion wurde bei 2,2 % der Patienten, die in klinischen Studien zu MBC mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelt wurden, berichtet. Bei der Mehrzahl dieser Er­eignisse handelte es sich um asymptomatische Abnahmen der LVEF von Grad 1 oder 2. Er­eignisse von Grad 3 oder 4 wurden bei 0,4 % der Patienten mit MBC berichtet. In ei­ner Beobachtungsstudie (BO39807) kam es zu Be­handlungsbeginn mit Tras­tu­zu­mab emtansin bei ca. 22 % (7 von 32) der MBC‑Patienten, die eine LVEF von 40 % ‑ 49 % als Ausgangswert hatten, zu ei­ner Abnahme der LVEF um > 10 % ge­genüber dem Ausgangswert und/oder zu ei­ner KHI. Die meisten dieser MBC‑Patienten hatten andere kardiovaskuläre Risikofak­toren. Eine links­ven­trikuläre Dysfunktion trat bei 3,0 % der EBC‑Patienten auf, bei 0,5 % der EBC‑Patienten war diese von Grad 3, höhere Grade traten nicht auf. Für Dosisänderungen im Falle ei­ner Abnahme der LVEF, siehe Tabelle 2 im Abschnitt 4.2 bzw. Abschnitt 4.4.

Periphere Neu­ropathie
In klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde über periphere Neu­ropathie berichtet, die meist von Grad 1 und vorwiegend sensorisch war. Bei MBC‑Patienten lag die Gesamtinzidenz peripherer Neu­ropathie bei 29,0 % und für ≥ Grad 2 bei 8,6 %. Bei EBC‑Patienten lag die Gesamtinzidenz für eine periphere Neu­ropathie bei 32,0 % und für ≥ Grad 2 bei 10,1 %.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion sind durch ei­nes oder mehrere der folgenden Symptome charakterisiert: Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bron­cho­spas­mus und Tachykardie. In klinischen Studien zu MBC mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde bei 4,0 % der behandelten Patienten über Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion berichtet, wobei sechs Er­eignisse von Grad 3 und kei­nes von Grad 4 berichtet wurden. Bei 1,6 % der Patienten mit EBC wurde über Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion berichtet; es wurden keine Er­eignisse von Grad 3 oder 4 berichtet. Die Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion klangen innerhalb weni­ger Stunden bis zu ei­nem Tag nach dem Ende der Infusion ab. In klinischen Studien wurde kein Zusammenhang mit der Dosis festgestellt. Zu Dosisänderungen bei Auftreten von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 2,6 % der behandelten Patienten in klinischen Studien zu MBC mit Tras­tu­zu­mab emtansin berichtet, wobei ein Er­eignis von Grad 3 und eins von Grad 4 berichtet wurden. Überempfindlichkeit wurde bei 2,7 % der Patienten mit EBC berichtet, bei 0,4 % der Patienten war diese von Grad 3, höhere Grade traten nicht auf. Insgesamt war die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen von leichtem oder mäßigem Schweregrad und klang nach der Be­handlung ab. Zu Dosisänderungen bei Überempfindlichkeitsreaktionen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunreaktion auf Tras­tu­zu­mab emtansin. Insgesamt wurden 1 243 Patienten von sieben klinischen Studien zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten auf Anti-Wirkstoff-Antikörper ge­gen Tras­tu­zu­mab emtansin getestet. Nach der Anwendung von Tras­tu­zu­mab emtansin wurden 5,1 % (64/1 243) der Patienten zu ei­nem oder mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung positiv auf Antikörper ge­gen Tras­tu­zu­mab emtansin getestet. In den Studien der Phase I und II wurden 6,4 % (24/376) der Patienten positiv auf Anti-Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Antikörper getestet. In der EMILIA-Studie (TDM4370g/BO21977) wurden 5,2 % (24/466) der Patienten positiv auf Anti-Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Antikörper getestet, davon waren 13 Patienten auch positiv auf neu­tralisierende Antikörper. In der KATHERINE-Studie (BO27938) wurden 4,0 % (16/401) der Patienten positiv auf Anti-Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Antikörper getestet, davon waren 5 Patienten auch positiv auf neu­tralisierende Antikörper. Aufgrund des geringen Auftretens von Anti-Wirkstoff-Antikörpern ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirk­samkeit von Tras­tu­zu­mab emtansin nicht bekannt.

Ex­tra­va­sation
In klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurden Reaktionen infolge ei­ner Ex­tra­va­sation be­ob­ach­tet. Diese Reaktionen waren gewöhnlich leicht oder moderat und beinhalteten Ery­them, Druck­emp­find­lich­keit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese Reaktionen wurden in den ersten 24 Stunden nach der Infusion häufiger be­ob­ach­tet. Nach der Markteinführung wurden innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Infusion Fälle von epidermalen Verletzungen oder Ne­kro­se nach ei­ner Ex­tra­va­sation be­ob­ach­tet. Bisher ist keine spezifische Be­handlung bei ei­ner Ex­tra­va­sation von Tras­tu­zu­mab emtansin bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertveränderungen

In den Tabellen 4 und 5 sind die Laborwertveränderungen bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten in der klinischen Studie TDM4370g/BO21977/EMILIA und der Studie BO27938/KATHERINE dargestellt.

Tabelle 4: Laborwertveränderungen bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977/EMILIA

Tabelle 5: Laborwertveränderungen bei mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten in der Studie BO27938/KATHERINE

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Es ist kein Antidot bei ei­ner Überdosierung mit Tras­tu­zu­mab emtansin bekannt. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Über Fälle von Überdosierung bei der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurde berichtet. Die meisten Fälle gingen mit ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie einher und es kam zu ei­nem Todesfall. Bei diesem Todesfall hatte der Patient fälschlicherweise Tras­tu­zu­mab emtansin in ei­ner Dosierung von 6 mg/kg erhalten und starb et­wa 3 Wochen nach der Überdosis; ein kausaler Zusammenhang mit Tras­tu­zu­mab emtansin ist nicht erwiesen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, HER2-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01FD03

Wirkmechanismus

Kadcyla­, Tras­tu­zu­mab emtansin, ist ein ge­gen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und enthält Tras­tu­zu­mab, einen hu­manisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über die stabile Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidome­thyl]cyclohexan-1-carboxylat) kovalent an den Mikrotubuli-Hem­mer DM1 (ein Maytansin-Derivat) ge­bun­den ist. Em­tan­sin bezeichnet den MCC-DM1-Kom­plex. An jedes Molekül Tras­tu­zu­mab sind im Durchschnitt 3,5 DM1-Moleküle konjugiert.

Die Konjugation von DM1 an Tras­tu­zu­mab verleiht dem Zytos­tatikum eine Selektivität für Tumorzellen mit Überexpression von HER2, wodurch die in­tra­zelluläre Abgabe von DM1 direkt an maligne Zel­len verstärkt wird. Nach Bindung an HER2 unterliegt Tras­tu­zu­mab emtansin ei­ner rezeptorvermit­telten Internalisierung und ei­nem nachfolgenden lysosomalen Abbau, woraus die Freisetzung DM1-haltiger zytotoxischer Katabolite (hauptsächlich Ly­sin-MCC-DM1) resultiert.

Tras­tu­zu­mab emtansin besitzt sowohl den Wirkmechanismus von Tras­tu­zu­mab als auch den von DM1:

• Tras­tu­zu­mab emtansin bindet wie Tras­tu­zu­mab an die Subdomäne IV in der extrazellulären Domäne von HER2 sowie an Fcγ-Re­zep­tor­en und Komplement C1q. Zudem hemmt Tras­tu­zu­mab emtansin wie Tras­tu­zu­mab die Abtrennung der extrazellulären Domäne von HER2, inhibiert die Signalübertragung über Phos­pha­ti­dylinositol-3-Kinase (PI3-K) und vermit­telt eine Antikörper-abhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) in Brustkrebszellen vom Men­schen, die HER2 überexprimieren.

• DM1, die zytotoxische Komponente von Tras­tu­zu­mab emtansin, bindet an Tubulin. Durch die Hemmung der Poly­mer­isation von Tubulin führen sowohl DM1 als auch Tras­tu­zu­mab emtansin zu ei­nem Verharren der Zel­len in der G2/M-Phase des Zellzyklus, was letztlich zum apoptotischen Zelltod führt. Die Ergebnisse von In-vitro-Assays zur Bestimmung der Zytotoxizität zeigen, dass DM1 20- bis 200-mal wirksamer als Taxane und Vincaalkaloide ist.

• Die MCC-Brücke soll die systemische Freisetzung von DM1 begrenzen und dessen zielgerichtete Abgabe verstärken. Dies wurde durch Nachweis sehr nied­ri­ger Spiegel von freiem DM1 im Plasma belegt.

Klinische Wirk­samkeit

Brustkrebs im Frühstadium

BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) ist eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, offene Studie mit 1 486 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die nach Abschluss ei­ner präoperativen systemischen Be­handlung, die Chemotherapie und eine HER2-gerichtete Be­handlung einschloss, residuelle invasive Tumoren in der Brust und/oder in den axillären Lymphknoten hatten (Patienten, die keine pathologische Komplettremission hatten [pathological complete response, pCR]). Die Patienten konnten mehr als eine HER2-gerichtete Be­handlung erhalten haben. Die Patienten erhielten eine Strahlentherapie und/oder eine Hormontherapie gleichzeitig mit der Studienbehandlung, gemäß lokalen Richtlinien. Proben von Brustgewebe mussten eine HER2-Überexpression, definiert als 3+ IHC oder ISH-Amplifikationsratio ≥ 2,0 aufweisen, bestimmt in ei­nem zen­tra­len Labor. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Tras­tu­zu­mab oder Tras­tu­zu­mab emtansin zu erhalten. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach klinischem Zustand (operabel vs. inoperabel) bei Vorstellung, Hormonrezeptorstatus, präoperativer HER2-gerichteter Be­handlung (Tras­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab plus zusätzliche[n] HER2-gerichtete[n] Substanz[en]) und pathologischem Lymphknotenstatus nach präoperativer Be­handlung stratifiziert.

Tras­tu­zu­mab emtansin wurde intravenös mit 3,6 mg/kg an Tag 1 ei­nes 21-tägigen Zyklus verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde intravenös mit 6 mg/kg an Tag 1 ei­nes 21-tägigen Zyklus verabreicht. Die Patienten wurden über 14 Zyklen mit Tras­tu­zu­mab emtansin oder Tras­tu­zu­mab behandelt, es sei denn, sie hatten ein Re­zi­div, zogen ihre Einwilligung zurück oder hatten eine inakzeptable Toxizität, was auch immer zuerst eintrat. Die Patienten, bei denen die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin nicht fortgesetzt wurde, konnten die Dauer ihrer geplanten Studienbehandlung, von bis zu 14 Zyklen, mit ei­ner HER2-gerichteten Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab vervollständigen, wenn indiziert und basierend auf Erwägungen zur Toxizität und nach Ermessen des Prüfarztes.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease-free survival, IDFS). IDFS wurde definiert als die Zeit ab Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­nes ipsilateralen invasiven Brusttumor-Re­zi­divs, ei­nes ipsilateralen lokalen oder regionalen invasiven Brusttumor-Re­zi­divs, dem Auftreten ei­nes Fernrezidivs, ei­nes kon­tra­la­te­ralen invasiven Brustkrebses oder Tod jeglicher Ursache. Zusätzliche Endpunkte schlossen IDFS einschließlich ei­nes zweiten primären Nicht-Brustkrebses, krankheitsfreies Überleben (disease-free survival, DFS), Gesamtüberleben (overall survival, OS) und fernrezidivfreies Intervall (distant recurrence-free interval, DRFI) ein.

Die Patientendemographien und Tumorcharakteristika zu Be­handlungsbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug et­wa 49 Jahre (Bereich: 23 – 80 Jahre), 72,8 % waren Kaukasier, 8,7 % Asiaten und 2,7 % Schwar­ze oder Afroamerikaner. Bis auf 5 Patienten waren alle Patienten Frauen; 3 Männer wurden in den Tras­tu­zu­mab-Arm und 2 in den Tras­tu­zu­mab‑Em­tan­sin-Arm eingeschlossen. 22,5 % der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie eingeschlossen, 54,2 % in Europa und 23,3 % im Rest der Welt. Tumorprognostische Charakteristika, einschließlich Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3 %, negativ: 27,7 %), klinisches Stadium bei Vorstellung (inoperabel: 25,3 %, operabel: 74,8 %) und pathologischer Lymphknotenstatus nach präoperativer Be­handlung (Lymphknoten-positiv: 46,4 %, Lymphknoten-negativ oder nicht bewertet: 53,6 %) waren in den Studienarmen vergleichbar.

Die Mehrzahl der Patienten (76,9 %) hatte ein An­thra­zy­klin‑haltiges neoadjuvantes Chemotherapieregime erhalten. 19,5 % der Patienten erhielten als Teil der neoadjuvanten Be­handlung zusätzlich zu Tras­tu­zu­mab eine andere HER2-gerichtete Substanz. 93,8 % dieser Patienten erhielten Per­tu­zu­mab. Alle diese Patienten hatten Taxane als Teil ihrer neoadjuvanten Chemotherapie erhalten.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS bei Patienten be­ob­ach­tet, die Tras­tu­zu­mab emtansin im Vergleich zu Tras­tu­zu­mab erhielten, siehe Tabelle 6.

Die finale deskriptive IDFS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem 385 IDFS-Er­eignisse be­ob­ach­tet worden waren und zeigte Ergebnisse, die mit der Primäranalyse übereinstimmten (HR = 0,54; 95-%-KI: 0,44 – 0,66), siehe Abbildung 1. Die zweite OS-Zwischenanalyse wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 101 Monaten durchgeführt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die Tras­tu­zu­mab emtansin im Vergleich zu Tras­tu­zu­mab erhielten (nicht stratifizierte HR = 0,66; 95-%-KI: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Siehe Tabelle 6 und Abbildung 2.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirk­samkeit aus Studie BO27938 (KATHERINE)

Abkürzungen (Tabelle 6): HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall
¹ Daten aus der Primäranalyse
² 3-Jahres-Rate ohne Er­eignis und 7-Jahres-Überlebensrate von Kaplan-Meier-Kurven ab­ge­lei­tet
³ Hierarchisches Testen an­ge­wendet bei IDFS und OS
⁴ Daten aus der zweiten OS-Zwischenanalyse
⁵ Diese sekundären Endpunkte wurden nicht bezüglich Multiplizität adjustiert

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des invasiv-krankheitsfreien Überlebens in der KATHERINE-Studie (aktualisierte Analyse)

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der KATHERINE-Studie (aktualisierte Analyse)

In der KATHERINE-Studie wurde in allen präspe­zi­fi­zier­ten, bewerteten Subgruppen ein konsistenter Nutzen der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin bzgl. IDFS gesehen, was die Gesamtergebnisse unterstützt.

Metastasierter Brustkrebs

TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, internationale, unverblindete klinische Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (locally advanced breast cancer, LABC) oder metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer, MBC) durchgeführt, die eine vorangegangene Therapie mit Tras­tu­zu­mab und ei­nem Taxan erhalten haben. Eingeschlossen wurden auch Patienten, die zuvor im adjuvanten Setting mit Tras­tu­zu­mab und ei­nem Taxan behandelt wurden und die während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie einen Rückfall erlitten. Nur Patienten mit Eastern-Cooperative-Oncology-Group-Performance-Status (ECOG‑PS) von 0 – 1 kamen für eine Teilnahme in Frage. Vor der Aufnahme in die Studie musste in Proben von Brustgewebe der HER2-positive Status (definiert anhand ei­nes IHC Punktwertes von 3 + oder ei­ner Gen­amp­li­fi­kation durch ISH) zen­tral bestätigt werden. Die Merkmale der Patienten und Tumoren vor Therapiebeginn waren zwischen den Be­handlungsgruppen gut ausgewogen. Patienten mit behandelten Gehirnmetastasen waren für einen Studieneinschluss geeignet, wenn bei ihnen keine Be­handlung zur Kontrolle ihrer Symptome erforderlich war. Bei den zu Tras­tu­zu­mab emtansin ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug das mediane Alter 53 Jahre, die meisten Patienten waren weiblich (99,8 %), die Mehrzahl waren Kaukasier (72 %) und 57 % hatten eine Östrogenrezeptor- und/oder Pro­ges­te­ronrezeptor-positive Tu­mor­er­kran­kung. In der Studie wurde die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tras­tu­zu­mab emtansin mit der von Lapatinib plus Ca­pe­cit­a­bin verglichen. Insgesamt wurden 991 Patienten nach folgendem Schema zu Tras­tu­zu­mab emtansin oder Lapatinib plus Ca­pe­cit­a­bin randomisiert:

• Arm mit Tras­tu­zu­mab emtansin: Tras­tu­zu­mab emtansin 3,6 mg/kg intravenös über 30 ‑ 90 Minuten an Tag 1 ei­nes 21-tägigen Zyklus

• Kontrollarm (Lapatinib plus Ca­pe­cit­a­bin): Lapatinib 1 250 mg/Tag oral einmal täglich in ei­nem 21-tägigen Zyklus plus Ca­pe­cit­a­bin 1 000 mg/m² oral zweimal täglich an Tag 1 ‑ 14 ei­nes 21-tägigen Zyklus

Die ko-primären Wirk­samkeitsendpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival - PFS), untersucht durch ein unabhängiges Review-Komitee (Independent Review Committee - IRC) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) (siehe Tabelle 7 und Abbildungen 3 und 4).

Die Zeit bis zur Progression der Symptome, definiert als Abnahme des Punktwertes um 5 Punkte auf der Teilskala Trials Outcome Index-Breast (TOI-B) des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL), wurde während der klinischen Studie ebenfalls bestimmt. Eine Änderung des TOI-B-Punktwertes um 5 Punkte gilt als klinisch relevant. Kadcyla­ verlängerte die von den Patienten berichtete Zeit bis zur Symptomprogression auf 7,1 Monate im Vergleich zu 4,6 Monaten im Kontrollarm (Hazard Ratio 0,796 [0,667; 0,951]; p-Wert 0,0121). Die Daten beruhen auf ei­ner offenen Studie und es können keine sicheren Schlussfolgerungen gezogen werden.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirk­samkeit aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

OS (overall survival): Gesamtüberleben; PFS (progression free survival): progressionsfreies Überleben; ORR (objective response rate): objektive Ansprechrate; OR (objective response): objektives Ansprechen; IRC (Independent Review Committee): unabhängiges Kontroll Komittee; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall
* Stratifiziert nach: geographischer Region (USA, Westeu­ropa, andere), Anzahl chemotherapeutischer Vorbehandlungen ge­gen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Tu­mor­er­kran­kung (0 - 1 vs. > 1) und viszerale bzw. nicht viszerale Er­krankung.
** Die Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (OS) wurde durchgeführt, nachdem 331 Er­eignisse be­ob­ach­tet wurden. Da die präspezifizierte Wirk­samkeitsgrenze zu diesem Zeitpunkt überschritten war, wird diese Analyse als endgültige Analyse betrachtet.

Ein Be­handlungserfolg war in der Subgruppe mit Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie einen Rückfall erlitten und keine vorangegangene systemische Krebstherapie im metastasierten Setting erhalten hatten, ersichtlich (n = 118); Hazard Ratios für PFS und OS lagen bei 0,51 (95‑%-KI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95‑%-KI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS und OS für die mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelte Grup­pe lag bei 10,8 Monaten bzw. bei nicht erreicht, verglichen mit 5,7 Monaten bzw. 27,9 Monaten in der Lapatinib plus Ca­pe­cit­a­bin-Grup­pe.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für das vom IRC beurteilte progressionsfreie Überleben

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

In der Studie TDM4370g/BO21977 wurde bei der Mehrzahl der zuvor spe­zi­fi­zier­ten ausgewerteten Subgruppen durchgängig ein Nutzen der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab emtansin festgestellt. Dies stützt die Robustheit des Gesamtergebnisses. In der Subgruppe der Patienten mit hormonrezeptor-negativer Er­krankung (n = 426) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS bei 0,56 (95‑%-KI: 0,44; 0,72) bzw. 0,75 (95‑%-KI: 0,54; 1,03). In der Subgruppe der Patienten mit hormonrezeptor-positiver Er­krankung (n = 545) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS bei 0,72 (95‑%-KI: 0,58; 0,91) bzw. 0,62 (95‑%-KI: 0,46; 0,85).

In der Subgruppe der Patienten mit nicht mess­ba­rer Er­krankung (n = 205) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS basierend auf IRC-Bewertungen bei 0,91 (95‑%-KI: 0,59; 1,42) bzw. 0,96 (95‑%-KI: 0,54; 1,68). Bei Patienten ≥ 65 Jahre (n = 138 über beide Be­handlungsarme verteilt) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS bei 1,06 (95‑%-KI: 0,68; 1,66) bzw. 1,05 (95‑%-KI: 0,58; 1,91). Bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren (n = 113) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS basierend auf IRC-Bewertungen bei 0,88 (95‑%-KI: 0,53; 1,45) bzw. 0,74 (95‑%-KI: 0,37; 1,47). Für Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter lagen die Hazard Ratios für PFS und OS basierend auf IRC-Bewertungen bei 3,51 (95‑%-KI: 1,22; 10,13) bzw. 3,45 (95‑%-KI: 0,94; 12,65). Die Subgruppe der Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter zeigte keinen Nutzen bezüglich PFS oder OS, aber war zu klein (n = 25), um definitive Schlussfolgerungen zu ziehen.

In der beschreibenden Nachbeobachtungsanalyse zum Gesamtüberleben lag die Hazard Ratio bei 0,75 (95‑%-KI: 0,64; 0,88). Die mediane Dauer des Gesamtüberlebens betrug im Tras­tu­zu­mab emtansin Arm 29,9 Monate verglichen mit 25,9 Monaten im Lapatinib plus Ca­pe­cit­a­bin Arm. Zum Zeitpunkt der beschreibenden Nachbeobachtungsanalyse zum Gesamtüberleben hatten insgesamt 27,4 % der Patienten aus dem Lapatinib plus Ca­pe­cit­a­bin Arm in den Tras­tu­zu­mab emtansin Arm gewechselt. In ei­ner Sensitivitätsanalyse, in der Patienten zum Zeitpunkt ihres Wechsels zensiert wurden, lag die Hazard Ratio bei 0,69 (95‑%-KI: 0,59; 0,82). Die Ergebnisse dieser beschreibenden Nachbeobachtungsanalyse ent­sprechen denen der konfirmatorischen Analyse zum Gesamtüberleben.

TDM4450g
In dieser ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen offenen Phase-II-Studie wurde die Wirkung von Tras­tu­zu­mab emtansin im Vergleich zu Tras­tu­zu­mab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC untersucht, die keine vorangegangene Chemotherapie zur Be­handlung ei­ner metastasierten Er­krankung erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Tras­tu­zu­mab emtansin 3,6 mg/kg intravenös alle 3 Wochen (n = 67) oder Tras­tu­zu­mab als Initialdosis von 8 mg/kg intravenös, gefolgt von 6 mg/kg intravenös alle 3 Wochen plus Docetaxel 75 mg/m² ‑ 100 mg/m² intravenös alle 3 Wochen (n = 70).

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Im Arm mit Tras­tu­zu­mab plus Docetaxel betrug das mediane PFS 9,2 Monate und im Arm mit Tras­tu­zu­mab emtansin 14,2 Monate (Hazard Ratio 0,59; p = 0,035). Die mediane Beobachtungszeit lag in beiden Armen bei et­wa 14 Monaten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) betrug 58,0 % mit Tras­tu­zu­mab plus Docetaxel und 64,2 % mit Tras­tu­zu­mab emtansin. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Tras­tu­zu­mab emtansin nicht erreicht, während sie im Kontrollarm 9,5 Monate betrug.

TDM4374g
In dieser einarmigen offenen Phase-II-Studie wurde die Wirkung von Tras­tu­zu­mab emtansin bei Patienten mit HER2-positivem unheilbarem LABC oder MBC untersucht. Alle Patienten hatten eine vorangegangene ge­gen HER2 gerichtete Be­handlung (Tras­tu­zu­mab und Lapatinib) und eine Chemotherapie (An­thra­zy­klin, Taxan und Ca­pe­cit­a­bin) im neoadjuvanten, adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten. Die mediane Zahl der Krebsmedikamente, die die Patienten in ei­ner dieser Phasen erhalten hatten, betrug 8,5 (Bandbreite 5 - 19) und im metastasierten Setting lag sie bei 7,0 (Bandbreite 3 - 17). Dabei wurden alle zur Be­handlung von Brustkrebs vorgesehenen Arzneimit­tel berücksichtigt.

Die Patienten (n = 110) erhielten alle 3 Wochen 3,6 mg/kg Tras­tu­zu­mab emtansin intravenös bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsparameter waren ORR, basierend auf ei­ner unabhängigen radiologischen Beurteilung, sowie die Dauer des objektiven Ansprechens. Die ORR betrug 32,7 % (95‑%-KI: 24,1; 42,1) n = 36 Patienten mit Ansprechen, sowohl nach der Beurteilung des IRC als auch der des Prüfarztes. Die mediane Ansprechdauer durch das IRC wurde nicht erreicht (95‑%-KI, 4,6 Monate bis nicht abschätzbar).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Tras­tu­zu­mab emtansin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die populationspharmakokinetische Analyse lässt auf keinen Unterschied bezüglich der Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Exposition, basierend auf dem Krankheitsstatus (adjuvantes vs. metastasiertes Setting), schließen.

Resorption
Tras­tu­zu­mab emtansin wird intravenös verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Anwendung durchgeführt.

Verteilung
Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die alle 3 Wochen 3,6 mg/kg Tras­tu­zu­mab emtansin intravenös erhielten, hatten in Zyklus 1 eine mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von Tras­tu­zu­mab emtansin von 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6 (± 24,3) µg/ml. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse nach intravenöser Anwendung betrug das zen­tra­le Verteilungsvolumen von Tras­tu­zu­mab emtansin 3,13 l und ent­sprach in et­wa dem Plasmavolumen.

Biotransformation (Tras­tu­zu­mab emtansin und DM1)
Es wird angenommen, dass Tras­tu­zu­mab emtansin ei­ner Dekonjugation und ei­nem Katabolismus durch proteolytischen Abbau in Zelllysosomen unterliegt.

In-vitro-Studien zum Metabolismus in hu­manen Le­bermikrosomen lassen darauf schließen, dass DM1, ein „Small Molecule“-Be­stand­teil von Tras­tu­zu­mab emtansin, haupt­säch­lich über CYP3A4 und in geringerem Maße über CYP3A5 verstoffwechselt wird. DM1 hat in vitro keine bedeutenden CYP450-En­zy­me inhibiert. Im menschlichen Plasma waren die Tras­tu­zu­mab-Em­tan­sin-Katabolite MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 und DM1 nur in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen festzustellen. In vitro erwies sich DM1 als Substrat des P-Gly­co­pro­teins (P-gp).

Elimination
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse (PK) betrug die Clearance von Tras­tu­zu­mab emtansin nach intravenöser Anwendung von Tras­tu­zu­mab emtansin bei Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) et­wa 4 Tage. Nach wiederholter Anwendung als intravenöse Infusion alle 3 Wochen wurde keine Akkumulation von Tras­tu­zu­mab emtansin festgestellt.

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurden Körpergewicht, Al­bu­min, Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen nach RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), Abtrennung der extrazel­lu­lä­ren Domäne von HER2 (extracellular domain, ECD), Ausgangskon­zentrationen von Tras­tu­zu­mab und As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) als statistisch signifikante Kovariaten für die pharmakokinetischen Parameter von Tras­tu­zu­mab emtansin identifiziert. Die Größenordnung des Effekts dieser Kovariaten auf die Exposition mit Tras­tu­zu­mab emtansin lässt jedoch darauf schließen, dass diese Kovariaten wahrscheinlich keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition ge­genüber Tras­tu­zu­mab emtansin haben. Zusätzlich zeigten explorative Analysen, dass der Einfluss von Kovariaten (z. B. Nierenfunktion, Ethnie und Alter) auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab und DM1 begrenzt und klinisch nicht relevant war. In präklinischen Studien wurden die Katabolite von Tras­tu­zu­mab emtansin, einschließlich DM1, Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1, haupt­säch­lich biliär ausgeschieden, während die Ausscheidung im Urin minimal war.

Linearität/Nicht-Linearität
Tras­tu­zu­mab emtansin zeigte bei intravenöser Anwendung alle 3 Wochen bei allen Dosierungen von 2,4 mg/kg bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, die Dosen unter oder gleich 1,2 mg/kg erhalten hatten, verlief die Clearance schneller.

Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin hat. Bezüglich der Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin wurde kein Unterschied zwischen Patienten < 65 Jahren (n = 577), Patienten im Alter von 65 ‑ 75 Jahren (n = 78) und Patienten > 75 Jahren (n = 16) festgestellt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wurde keine formale Pharmakokinetik(PK)-Studie durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Krea­ti­nin­clearance die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin war bei Patienten mit leichter (Krea­ti­nin­clearance CL_cr 60 ml/min bis 89 ml/min, n = 254) oder mä­ßi­ger (CL_cr 30 ml/min bis 59 ml/min, n = 53) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_cr ≥ 90 ml/min, n = 361). Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CL_cr 15 ml/min bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1), daher kön­nen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Le­berfunktionsstörung
Die Le­ber ist ein primäres Organ für die Elimination von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten. Die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach Gabe von 3,6 mg/kg Tras­tu­zu­mab emtansin bei Patienten mit metastasiertem HER2+ Brustkrebs mit normaler Le­berfunktion (n = 10), mit leichter (Child-Pugh A; n = 10) und mä­ßi­ger (Child-Pugh B; n = 8) Le­berfunktionsstörung untersucht.

• Die Plasmakon­zentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1) waren nied­rig und bei Patienten mit und ohne Le­berfunktionsstörung vergleichbar.

• Die systemischen Expositionen (AUC) von Tras­tu­zu­mab emtansin lagen im Zyklus 1 bei Patienten mit leichter und mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung ca. 38 % bzw. 67 % unter denen von Patienten mit normaler Le­berfunktion. Die Expositionen von Tras­tu­zu­mab emtansin (AUC) im Zyklus 3 lagen nach wiederholter Gabe bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Le­berfunktion be­ob­ach­tet wurde.

Es wurde keine formale Pharmakokinetik-Studie durchgeführt und populationspharmakokinetische Daten von Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht gesammelt.

Weitere besondere Patientengruppen
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die ethnische Zugehörigkeit offenbar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin hat. Da die meisten der in klinischen Studien mit Tras­tu­zu­mab emtansin behandelten Patienten Frauen waren, wurde der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab emtansin nicht formal bestimmt.

Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren

Eine Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab emtansin in ei­ner Dosierung von bis zu 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg, was bei beiden Tierarten 2 040 Mi­kro­gramm DM1/m² gleichkommt und ungefähr der klinischen Dosis von Tras­tu­zu­mab emtansin bei Patienten ent­spricht, wurde von Ratten und Affen gut vertragen. In den GLP (good laboratory practice)-Toxizitätsstudien wurden par­tiell oder vollständig reversible, dosis­ab­hängige Toxizitäten in beiden Tiermodellen identifiziert, mit Ausnahme von irreversibler, peripherer, axonaler Toxizität (nur bei Affen in Dosen von ≥ 10 mg/kg be­ob­ach­tet) und Toxizität in Bezug auf die Fortpflanzungsor­gane (nur bei Ratten in Dosen von 60 mg/kg be­ob­ach­tet). Die wesentlichen Toxizitäten betrafen bei Ratten und Affen je­weils die Le­ber (Le­ber­enzymerhöhungen) bei ≥ 20 mg/kg bzw. ≥ 10 mg/kg, das Knochenmark (verringerte Thrombozyten- und Leukozytenzahl)/hämatologisch bei ≥ 20 mg/kg bzw. ≥ 10 mg/kg und die lymphatischen Organe bei ≥ 20 mg/kg bzw. ≥ 3 mg/kg.

Mutagenität

In ei­nem In-vivo-Mikronukleus-Test an Knochenmark von Ratten waren Einzeldosen von DM1 aneugen und klastogen bei Expositionen, die mit mittleren maximalen DM1-Kon­zen­tra­tio­nen vergleichbar waren, die bei Men­schen ge­mes­sen wurden, denen Tras­tu­zu­mab emtansin verabreicht wurde. DM1 war in ei­nem In-vitro-Test zur bakteriellen reversen Mutation (Ames) nicht mutagen.

Beeinträchtigung der Fertilität und Teratogenität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Tieren durchgeführt, um die Auswirkung von Tras­tu­zu­mab emtansin zu bewerten. Auf der Grundlage der Ergebnisse all­ge­mei­ner Studien zur Toxizität sind jedoch Nebenwirkungen in Bezug auf die Fertilität zu erwarten.

Mit Tras­tu­zu­mab emtansin wurden keine speziellen Studien zur em­bryonalen/fötalen Entwicklung bei Tieren durchgeführt. Im klinischen Setting wurde eine Entwicklungstoxizität von Tras­tu­zu­mab festgestellt, obwohl diese im präklinischen Studienprogramm nicht vorhergesagt wurde. Zudem wurde in präklinischen Studien eine Entwicklungstoxizität von Maytansin nachgewiesen, was darauf schließen lässt, dass DM1, der mikrotubulihemmende zytotoxische Maytansinoid-Be­stand­teil in Tras­tu­zu­mab emtansin, ähnlich teratogen und potenziell em­bryotoxisch ist.

Bern­stein­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Glu­co­se-Lö­sung (5 %) darf nicht zur Zu­be­reitung oder Verdünnung verwendet werden, da dies eine Aggregation des Pro­te­ins hervorruft.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

4 Jahre

Zu­be­reitete Lö­sung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der zubereiteten Lö­sung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, kön­nen die Durchstechflaschen mit zubereiteter Lö­sung bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden, sofern die Zu­be­reitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde. Nach diesem Zeitraum muss die Lö­sung verworfen werden.

Ver­dün­nte Lö­sung

Die mit Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zubereitete, in Infusionsbeuteln ver­dünnte Lö­sung von Kadcyla­ ist bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C stabil, sofern sie unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet wurde. Bei Aufbewahrung nach Verdünnung mit 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung kön­nen Partikel be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Zu­be­reitung und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Kadcyla­ 100 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats

Kadcyla­ ist erhältlich in 15 ml (100 mg) Durchstechflaschen Glasart I, verschlossen mit ei­nem grauen Butylgummistopfen, der mit Fluorharzlaminat be­schich­tet und mit ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit ei­nem wei­ßen Flip-off-Deckel aus Kunststoff versehen ist.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Kadcyla­ 160 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats

Kadcyla­ ist erhältlich in 20 ml (160 mg) Durchstechflaschen Glasart I, verschlossen mit ei­nem grauen Butylgummistopfen, der mit Fluorharzlaminat be­schich­tet und mit ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit ei­nem violetten Flip-off-Deckel aus Kunststoff versehen ist.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik. Verwenden Sie geeignete Verfahren zur Zu­be­reitung von Chemotherapeutika.

Die zubereitete Lö­sung von Kadcyla­ sollte in Poly­vi­nyl­chlo­rid- (PVC) oder latexfreien PVC-freien Poly­olefin-Infusionsbeuteln ver­dünnt werden.

Die Anwendung ei­nes 0,20- oder 0,22-Mikron-In-line-Filters aus Polyethersul­fon (PES) ist für die Infusion erforderlich, wenn das Infusionslösungskon­zentrat mit Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) ver­dünnt wird.

Um Fehler bei der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel zu vermeiden, ist es wichtig, dass die Etiketten der Durchstechflaschen überprüft werden, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimit­tel, das zubereitet werden soll, um Kadcyla­ (Tras­tu­zu­mab emtansin) handelt und nicht um ein anderes Arzneimit­tel, das Tras­tu­zu­mab enthält (z. B. Tras­tu­zu­mab oder Tras­tu­zu­mab Deruxtecan).

Anweisungen zur Zu­be­reitung

• 100-mg-Durchstechflasche Tras­tu­zu­mab emtansin: Injizieren Sie mit ei­ner ste­rilen Spritze langsam 5 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Durchstechflasche.

• 160-mg-Durchstechflasche Tras­tu­zu­mab emtansin: Injizieren Sie mit ei­ner ste­rilen Spritze langsam 8 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Durchstechflasche.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nicht schüt­teln.

Die zubereitete Lö­sung muss vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die zubereitete Lö­sung muss frei von sichtbaren Partikeln und klar bis leicht opaleszent sein. Die Far­be der zubereiteten Lö­sung soll farblos bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn die zubereitete Lö­sung sichtbare Partikel enthält oder eine Trübung oder Verfärbung aufweist.

Anweisungen zur Verdünnung

Bestimmen Sie das erforderliche Volumen der zubereiteten Lö­sung auf der Ba­sis ei­ner Dosis von 3,6 mg Tras­tu­zu­mab emtansin/kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2):

Ziehen Sie die richtige Men­ge der Lö­sung aus der Durchstechflasche auf und geben Sie diese in einen Infusionsbeutel mit 250 ml Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) oder Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Glu­ko­selösung (5 %) darf nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) kann ohne einen 0,20- oder 0,22-Mikron-In-line-Filter aus Polyethersul­fon (PES) verwendet werden. Wenn Na­tri­um­chlo­ridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verwendet wird, muss ein 0,20- oder 0,22-Mikron-In-line-Filter verwendet werden. Nach Zu­be­reitung der Infusionslösung sollte diese sofort verabreicht werden. Die Infusionslösung während der Aufbewahrung nicht einfrieren oder schüt­teln.

Beseitigung

Das zubereitete Arzneimit­tel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Verwerfen Sie nicht verwendetes Arzneimit­tel.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.