VFEND® 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Be­handlung der invasiven Aspergillose

Be­handlung der Can­did­ämie bei nicht neu­tro­penischen Patienten

Be­handlung von Flu­cona­zol-resistenten, schweren invasiven Can­di­da-Infektionen (einschließlich durch C. krusei)

Be­handlung schwerer Pilz­in­fek­tio­nen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise le­bens­be­droh­li­ch­en Infektionen eingesetzt werden.
Prophylaxe invasiver Pilz­in­fek­tio­nen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT)

Dosierung
Vor und während ei­ner Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol müssen Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypo­kalz­ämie, kontrolliert und ggf. aus­ge­glichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von VFEND beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden

VFEND ist auch als 50-mg- und 200-mg-Film­ta­blet­ten und 40-mg/ml-Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Be­handlung
Erwachsene
Die Be­handlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Be­handlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Be­handlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition ge­genüber Vo­ri­co­na­zol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosis­an­pas­sung (Erwachsene)
Sollte der Patient eine intravenöse Be­handlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, muss die Dosis auf 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Be­handlung mit ei­ner hö­he­ren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit nied­rigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)
Vo­ri­co­na­zol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Vo­ri­co­na­zol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Hinweis: Aufgrund ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immun­geschwächten pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immun­geschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2‑fach hö­he­re Vo­ri­co­na­zol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
Vo­ri­co­na­zol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosis­an­pas­sung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit nied­rigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg])
Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die i.v.-Dosis in Schritten von 1 mg/kg re­du­ziert werden.

Die Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung ei­ner invasiven Pilz­in­fektion (IFI), definiert durch Neu­tro­pe­nie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe ent­spricht demjenigen für die Be­handlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Be­handlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit der Anwendung von Vo­ri­co­na­zol über mehr als 180 Tage ist nicht aus­reichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Vo­ri­co­na­zol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Be­handlung als auch für die Prophylaxe

Dosis­an­pas­sung
Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosis­an­pas­sun­gen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Vo­ri­co­na­zol und die Anwendung alterna­ti­ver antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosis­an­pas­sung bei Gabe von Begleitmedikation
Rifabutin oder Phe­ny­toin kön­nen gleichzeitig mit Vo­ri­co­na­zol an­ge­wendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Vo­ri­co­na­zol auf 5 mg/kg KG intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efa­vi­renz kann gleichzeitig mit Vo­ri­co­na­zol an­ge­wendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Vo­ri­co­na­zol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efa­vi­renz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Vo­ri­co­na­zol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efa­vi­renz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance <50 ml/min) kommt es zu ei­ner Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Vo­ri­co­na­zol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko-Bewertung bei ei­nem der­ar­ti­gen Patienten die intravenöse Gabe von Vo­ri­co­na­zol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle ei­nes Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen Vo­ri­co­na­zol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vo­ri­co­na­zol wird mit ei­ner Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In ei­ner 4-stündigen Hämodialyse wird Vo­ri­co­na­zol nicht aus­reichend eliminiert, um eine Dosis­an­pas­sung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel SBECD wird mit ei­ner Clearance von 55 ml / min hämodialysiert.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Vo­ri­co­na­zol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu hal­bieren (siehe Abschnitt 5.2).

Vo­ri­co­na­zol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Le­berzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Le­ber­funk­tions­wer­ten (Aspartat-Amino­trans­ferase [AST], Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT], alkalische Phos­phatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Vo­ri­co­na­zol wurde mit ei­ner Erhöhung von Le­berwerten und klinischen Zeichen von Le­berschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Le­berschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Le­berschäden müssen hinsichtlich arzneimit­telbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und die Wirk­samkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es kön­nen jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung
VFEND muss zuerst aufgelöst und dann ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es als intravenöse Infusion an­ge­wendet wird. Nicht als Bo­lus injizieren.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die gleichzeitige Anwendung von Vo­ri­co­na­zol ist kon­tra­in­di­ziert bei Arzneimit­teln, deren Metabolismus stark von CYP3A4 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakon­zentrationen mit schwerwiegenden und/oder le­bens­be­droh­li­ch­en Reaktionen verbunden sind (siehe Abschnitt 4.5):

• Terfenadin, Astemizol

• Cisaprid

• Pimozid, Lu­ra­si­don

• Quinidin

• Iva­bra­din

• Ergot-Alkaloide (z. B. Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin)

• Si­ro­li­mus

• Na­lo­xe­gol

• Tol­vap­tan

• Finerenon

• Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung ist kon­tra­in­di­ziert zu Beginn und während der Ti­trationsphase der Venetoclax-Dosis.

Die gleichzeitige Anwendung von Vo­ri­co­na­zol ist kon­tra­in­di­ziert mit Arzneimit­teln, die CYP3A4 induzieren und die Vo­ri­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen signifikant senken:

• Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Car­bama­ze­pin, lang wirksamen Barbituraten wie Phe­no­bar­bi­tal und Jo­han­nis­kraut (siehe Abschnitt 4.5).

• Efa­vi­renz:
  Gleichzeitige Anwendung von Vo­ri­co­na­zol in Standarddosen zusammen mit Efa­vi­renz in ei­ner Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Vo­ri­co­na­zol und nied­ri­geren Dosen von Efa­vi­renz.

• Ri­to­na­vir:
  Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ri­to­na­vir (zweimal täglich 400 mg oder mehr) ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Vo­ri­co­na­zol und nied­ri­geren Dosen von Ri­to­na­vir.

Über­emp­find­lich­keit
VFEND darf bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Azole nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Be­hand­lungs­dauer
Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Be­hand­lungs­dauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System
Vo­ri­co­na­zol wurde mit ei­ner Verlängerung des QT_c-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofak­toren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Vo­ri­co­na­zol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition für Herz­rhyth­mus­stö­run­gen muss Vo­ri­co­na­zol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

• kongenitaler oder erworbener QT_c-Verlängerung

• Kardiomyopathie, speziell bei be­ste­hen­der Herzinsuffizienz

• Sinusbradykardie

• be­ste­henden symptomatischen Arrhythmien

• Komedikation, die bekanntermaßen das QT_c-Intervall verlängert. Vor Beginn und während ei­ner Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol müssen Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypo­kalz­ämie, kontrolliert und ggf. aus­ge­glichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In ei­ner Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen ei­ner Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Vo­ri­co­na­zol-Tagesdosis auf das QT_c‑Intervall untersucht. Bei kei­nem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT_c-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Anwendung der intravenösen Form von Vo­ri­co­na­zol wurden infusionsbedingte Reaktionen - vor allem Flush und Übelkeit - be­ob­ach­tet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Le­bertoxizität
In klinischen Studien mit Vo­ri­co­na­zol kam es zu Fällen schwerer Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (einschließlich He­pa­ti­tis, Cholestase und fulminanten Le­berversagens, auch mit töd­li­chem Ausgang). Fälle von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grund­erkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Er­krankungen) be­ob­ach­tet. Vorübergehende Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich He­pa­ti­tis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofak­toren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Le­ber­funk­tions­stö­run­gen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Le­berfunktionsparameter
Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Le­bertoxizität überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Le­ber­funk­tions­wer­te (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Be­handlungsmonat gehören. Die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich re­du­ziert werden, wenn sich keine Änderungen der Le­ber­funk­tions­wer­te ergeben.

Wenn die Le­ber­funk­tions­wer­te deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die me­di­zinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Le­berfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

• Phototoxizität
  Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es be­steht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von Sub­stan­zen, die die Licht­emp­find­lichkeit erhöhen (z.B. Me­tho­tre­xat, usw.). Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während ei­ner Be­handlung mit VFEND Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie ent­sprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor (LSF) anwenden.

• Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
  Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alterna­ti­ver antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu kön­nen. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

• Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen
  Unter Anwendung von Vo­ri­co­na­zol wurden schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön­nen. Falls ein Patient einen Haut­aus­schlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren
Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich Vo­ri­co­na­zol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne be­glei­ten­den Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese durch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de einnehmen, kann die durch Vo­ri­co­na­zol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu ei­nem Kor­ti­ko­ste­roidüberschuss und ei­ner Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syn­drom mit und ohne nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Vo­ri­co­na­zol gleichzeitig mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Vo­ri­co­na­zol und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (einschließlich inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, z. B. Bu­de­so­nid und in­tra­na­sa­le Kor­ti­ko­ste­ro­i­de) sollten sowohl während der Be­handlung als auch nach dem Absetzen von Vo­ri­co­na­zol sorgfältig auf Funk­tions­störungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome ei­nes Cushing-Syn­droms oder ei­ner Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Be­handlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit ei­ner Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden im Zusammenhang mit ei­ner Langzeittherapie mit VFEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluo­rid- und Al­ka­lische-Phos­phatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren
Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen be­ob­ach­tet. Patienten, die Vo­ri­co­na­zol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimit­tel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu ei­ner Einschränkung der Nierenfunktion führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pan­kre­asfunktion
Patienten, speziell Kinder, mit Risikofak­toren für eine aku­te Pan­krea­ti­tis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation) müssen während ei­ner Be­handlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Se­rum­amy­la­se oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Vo­ri­co­na­zol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Le­ber­enzyme be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle der Le­berfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Mal­ab­sorp­tion und für ihr Alter sehr nied­rigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Vo­ri­co­na­zol empfohlen.

• Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Be­handlung empfohlen.

Prophylaxe
Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Le­bertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Seh­stö­run­gen und Periostitis), müssen der Abbruch der Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol und die Anwendung alterna­ti­ver antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phe­ny­toin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phe­ny­toin zusammen mit Vo­ri­co­na­zol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phe­ny­toin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Vo­ri­co­na­zol und Phe­ny­toin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efa­vi­renz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hem­mer und -Substrat)
Wenn Vo­ri­co­na­zol zusammen mit Efa­vi­renz gegeben wird, muss die Dosis von Vo­ri­co­na­zol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efa­vi­renz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Vo­ri­co­na­zol die Plasmakon­zentrationen von Glasdegib und das Risiko ei­ner Verlängerung des QT_c-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-Überwachung empfohlen.

Ty­ro­sinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Vo­ri­co­na­zol mit Ty­ro­sinkinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakon­zentration der Ty­ro­sinkinasehemmer und das Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion des Ty­ro­sinkinasehemmers und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Vo­ri­co­na­zol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Vo­ri­co­na­zol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ri­to­na­vir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hem­mer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Vo­ri­co­na­zol und nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Vo­ri­co­na­zol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eve­ro­li­mus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Vo­ri­co­na­zol und Eve­ro­li­mus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Vo­ri­co­na­zol die Kon­zen­tra­tion von Eve­ro­li­mus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Vo­ri­co­na­zol anstiegen, wird während ei­ner Komedikation mit Vo­ri­co­na­zol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich ei­ner QT_c-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Vo­ri­co­na­zol muss eine Dosisreduktion von Al­fen­ta­nil, Fen­ta­nyl und anderen mit Al­fen­ta­nil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Su­fen­ta­nil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Al­fen­ta­nil, wenn es zusammen mit Vo­ri­co­na­zol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in ei­ner unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Vo­ri­co­na­zol zusammen mit Fen­ta­nyl zu ei­ner Erhöhung der durchschnittlichen AUC_0-∞ von Fen­ta­nyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich ei­ner längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Vo­ri­co­na­zol sollte eine Dosisreduktion von Oxy­co­don und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hy­drocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Flu­cona­zol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hem­mer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Vo­ri­co­na­zol und oralem Flu­cona­zol zu ei­nem signifikanten Anstieg der C_max und AUC_τ von Vo­ri­co­na­zol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Ap­pli­kationsfrequenz von Vo­ri­co­na­zol und Flu­cona­zol wurden nicht untersucht. Wenn Vo­ri­co­na­zol sequenziell nach Flu­cona­zol an­ge­wendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Vo­ri­co­na­zol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält 221 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 11 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g.

Cyclodextrine
Das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung enthält Cyclodextrine (3.200 mg Cyclodextrine pro Durchstechflasche, ent­sprechend 160 mg/ml nach Rekonstitution in 20 ml, siehe Abschnitte 2 und 6.1), welche die Eigenschaften des Wirk­stoffs und anderer Arzneimit­tel beeinflussen kön­nen (z. B. Toxizität). Sicherheitsaspekte der Cyclodextrine wurden während der Entwicklung und der Sicherheitsbeurteilung des Arzneimit­tels geprüft.

Cyclodextrine werden renal ausgeschieden, daher kann es zu ei­ner Akkumulation von Cyclodextrinen bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kommen.

Vo­ri­co­na­zol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Ak­ti­vi­tät. Hem­mer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme könnten die Plasmakon­zentrationen von Vo­ri­co­na­zol je­weils erhöhen bzw. ernied­rigen und Vo­ri­co­na­zol kann möglicherweise die Plasmakon­zentrationen von Sub­stan­zen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Sub­stan­zen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Vo­ri­co­na­zol ein starker CYP3A4-In­hi­bi­tor ist, wobei der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Vo­ri­co­na­zol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit ei­ner Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QT_c-Intervall verlängert, muss Vo­ri­co­na­zol mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit be­steht, dass Vo­ri­co­na­zol die Plasmaspiegel von Sub­stan­zen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Iva­bra­din), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kon­tra­in­di­ziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle
In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Vo­ri­co­na­zol und anderen Arzneimit­teln nach therapeutischen Klassen geordnet aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC_τ, AUC_t und AUC_0-∞ stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Schwangerschaft
Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Repro­duktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Während der Be­handlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit
Der Übergang von Vo­ri­co­na­zol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn ei­ner Be­handlung mit VFEND muss abgestillt werden.

Fertilität
In ei­ner tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weib­li­chen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Ver­än­de­run­gen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Vo­ri­co­na­zol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten ei­ner Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Er­krankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilz­in­fek­tio­nen, nicht neu­tro­penischen Patienten mit Can­did­ämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Haut­aus­schlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopf­schmerzen, periphere Ödeme, abnormale Le­berfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle
Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Be­handlung be­ob­ach­teten Er­eignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Vo­ri­co­na­zol erhielten:

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
** Die Häufigkeitskategorie basiert auf ei­ner Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären Datenquellen in Schweden.

¹ Einschließlich fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie und Neu­tro­pe­nie.
² Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.
³ Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.
⁴ Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.
⁵ Einschließlich Akathisie und Par­kin­so­nis­mus.
⁶ Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.
⁷ Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.
⁸ Siehe Abschnitt 4.4.
⁹ Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
¹⁰ Einschließlich arzneimit­telbedingten Le­berschadens, He­pa­ti­tis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.
¹¹ Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Far­benblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Pho­top­sie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Vo­ri­co­na­zol sehr häufig. Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Seh­stö­run­gen be­ob­ach­tet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Vo­ri­co­na­zol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu ei­nem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakon­zentrationen bzw. hö­he­ren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In ei­ner Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Vo­ri­co­na­zol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Vo­ri­co­na­zol zu ei­ner Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Ver­än­de­run­gen verstärkten sich während der 29-tägigen Be­handlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Vo­ri­co­na­zol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen
Bei mit Vo­ri­co­na­zol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grund­erkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimit­tel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS, ge­le­gentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom, selten) sowie Ery­thema multiforme (selten), unter der Be­handlung mit VFEND (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Haut­aus­schlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu ei­ner Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Licht­emp­find­lichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Er­eignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pä­di­atrischen Patienten, die zu therapeutischen oder pro­phy­laktischen Zwecken mit Vo­ri­co­na­zol behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Die abnormalen Le­berfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakon­zentrationen bzw. hö­he­ren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Le­berwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosis­an­pas­sung bzw. nach ei­ner Dosis­an­pas­sung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grund­erkrankungen wurde Vo­ri­co­na­zol mit schwerer Le­bertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, He­pa­ti­tis und Le­berversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
Bei der Infusion von intravenösem Vo­ri­co­na­zol kam es bei gesunden Probanden zu ana­phy­laktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Haut­aus­schlag. Die Symptome traten unmit­telbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe
In ei­ner offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Vo­ri­co­na­zol und Itra­cona­zol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Vo­ri­co­na­zol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itra­cona­zol-Arm berichtet. Be­handlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Vo­ri­co­na­zol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itra­cona­zol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Vo­ri­co­na­zol wurde in klinischen Studien bei 288 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pä­di­atrischen Patienten wurden pro­phy­laktisch mit Vo­ri­co­na­zol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt. Die Sicherheit von Vo­ri­co­na­zol wurde zudem bei 158 wei­te­ren pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Vo­ri­co­na­zol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pä­di­atrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu ei­ner hö­he­ren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Le­ber­enzymwerten als unerwünschtes Er­eignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pä­di­atrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Er­fahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Ery­theme) bei Kindern häufiger auftreten kön­nen als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Vo­ri­co­na­zol in ei­nem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Vo­ri­co­na­zol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: ver­mehrte Licht­emp­find­lichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pan­krea­ti­tis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Le­ber­enzyme erhöht (1), Haut­aus­schlag (1) und Papillenödem (1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pan­krea­ti­tis bei pä­di­atrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu ei­ner unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Vo­ri­co­na­zol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie be­ob­ach­tet.

Ein Antidot ge­gen Vo­ri­co­na­zol ist nicht bekannt.

Vo­ri­co­na­zol wird mit ei­ner Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit ei­ner Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei ei­ner Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Vo­ri­co­na­zol und SBECD unterstützend wirken.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate
ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise
Vo­ri­co­na­zol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf ei­ner Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Deme­thylierung der Pilze, ei­nem es­sen­zi­el­len Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14α-Methyl-Sterol korreliert mit ei­nem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pil­zen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Vo­ri­co­na­zol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Vo­ri­co­na­zol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-En­zy­me von Pil­zen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirk­samkeit wurde in Therapiestudien nicht be­ob­ach­tet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Vo­ri­co­na­zol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Le­berwerte bzw. Seh­stö­run­gen. Dosis­an­pas­sun­gen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Vo­ri­co­na­zol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial ge­gen Can­di­da-Spezies (einschließlich Flu­cona­zol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. al­bi­cans) auf sowie eine fungizide Ak­ti­vi­tät ge­gen alle getesteten As­per­gil­lus-Spezies. Zusätzlich zeigt Vo­ri­co­na­zol in vitro eine fungizide Ak­ti­vi­tät ge­gen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die ge­genüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirk­samkeit (definiert als par­tielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch As­per­gil­lus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. ni­ger, A. nidulans, Can­di­da spp., einschließlich C. al­bi­cans, C. glabrata, C. krusei, C. pa­rap­si­lo­sis, C. tropicalis, und bei ei­ner be­schränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilz­in­fek­tio­nen (häufig mit par­ti­el­ler oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coc­cidioides immi­tis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Pe­ni­cil­lium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirk­samkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Vo­ri­co­na­zol-Kon­zen­tra­tio­nen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirk­samkeit wurde ge­gen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)
Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Be­handlung entnommen werden. Die Be­handlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kul­turen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie ent­sprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Men­schen auslösen, sind u. a. C. al­bi­cans, C. pa­rap­si­lo­sis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Vo­ri­co­na­zol in der Regel minimale Hemm-Kon­zen­tra­tio­nen (MHK) unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Ak­ti­vi­tät von Vo­ri­co­na­zol ge­genüber Can­di­da-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für C. glabrata ist die MHK für Vo­ri­co­na­zol bei Flu­cona­zol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Flu­cona­zol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue Artbestimmung des Can­di­da-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen ei­nes Antimykotikaempfindlichkeitstests kön­nen die MHK-Werte auf Ba­sis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Klinische Er­fahrungen
Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder par­tielle Remission definiert.

As­per­gil­lus-Infektionen – Wirk­samkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
Vo­ri­co­na­zol weist in vitro eine fungizide Wirkung ge­gen As­per­gil­lus spp. auf. Die Wirk­samkeit und der Nutzen von Vo­ri­co­na­zol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem Am­pho­te­ri­cin B bei der Primärtherapie ei­ner aku­ten invasiven As­per­gil­lus-Infektion in ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt. Dabei wurde Vo­ri­co­na­zol in den ersten 24 Stunden mit ei­ner Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Vo­ri­co­na­zol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Vo­ri­co­na­zol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Vo­ri­co­na­zol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Vo­ri­co­na­zol behandelten Patienten kam es zu ei­nem zu­frie­den­stel­len­den Ansprechen (vollständiger oder par­ti­el­ler Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Vo­ri­co­na­zol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Vo­ri­co­na­zol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse ei­ner früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofak­toren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziell ze­re­brale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei nor­mal­erweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten ze­re­brale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Or­gan­trans­plan­ta­tio­nen, malignen hämatologischen Er­krankungen, Krebs und Aids.

Can­did­ämie bei nicht neu­tro­penischen Patienten
In ei­ner offenen, verglei­chenden Studie wurde die Wirk­samkeit von Vo­ri­co­na­zol im Vergleich zu ei­nem Be­handlungsschema aus Am­pho­te­ri­cin B gefolgt von Flu­cona­zol als Initialtherapie bei Can­did­ämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neu­tro­penische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener Can­did­ämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Vo­ri­co­na­zol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Vo­ri­co­na­zol-Grup­pe und bei 5 Patienten der Am­pho­te­ri­cin/ Flu­cona­zol-Grup­pe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Be­hand­lungs­dauer in beiden Be­handlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche“ Be­handlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium fol­gen­dermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -symptome mit Eradikation von Can­di­da aus Blut und infiziertem tiefen Ge­we­be 12 Wochen nach Be­handlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Be­handlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei 41 % der Patienten die Be­handlung als erfolgreich.

Bei ei­ner Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (Be­handlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Erfolgsraten in der Vo­ri­co­na­zol-Grup­pe 65 % und in der Am­pho­te­ri­cin/ Flu­cona­zol-Grup­pe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Schwere refraktäre Can­di­da-Infektionen
Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Can­di­da-Infektionen (einschließlich Can­did­ämie sowie disseminierten und anderen invasiven Can­di­da-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Be­handlung, vor allem mit Flu­cona­zol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 par­tielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Flu­cona­zol-resistenten Can­di­da-Spezies, die nicht zur Albicans-Grup­pe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 par­tielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirk­samkeit wurden durch begrenzte Emp­find­lichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen
Vo­ri­co­na­zol erwies sich ge­gen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgrei­ches Ansprechen auf die Therapie mit Vo­ri­co­na­zol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 par­tielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides par­tielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch ei­ner von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als ei­nem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Vo­ri­co­na­zol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 par­tielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Vo­ri­co­na­zol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, ei­ner eine Sinus- und 3 eine disseminierte Infektion. 4 wei­te­re Patienten litten an ei­ner Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol wegen der oben erwähnten seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Be­handlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als the­ra­pie­re­fraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilz­in­fek­tio­nen (IFI) – Wirk­samkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI
In ei­ner offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Vo­ri­co­na­zol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itra­cona­zol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fä­higkeit, die Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Grup­pe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % ei­ner myeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Vo­ri­co­na­zol und 241 Patienten erhielten Itra­cona­zol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der Anwendung von Vo­ri­co­na­zol und 68 Tage bei der Gabe von Itra­cona­zol in der MITT-Grup­pe.

Erfolgsraten und wei­te­re sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

* Primärer Endpunkt der Studie
** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die Ran­do­mi­sie­rung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

AML

* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung ei­ner 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermit­telt nach Anpassung für die Ran­do­mi­sie­rung

Myeloablative Konditionierung

* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung ei­ner 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermit­telt nach Anpassung für die Ran­do­mi­sie­rung

Sekundärprophylaxe von IFI – Wirk­samkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI
Vo­ri­co­na­zol wurde als Sekundärprophylaxe in ei­ner offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Grup­pe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und 4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in der MITT-Grup­pe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach HSZT auf, einschließlich ei­ner systemischen Candidiasis, ei­ner Scedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und ei­ner Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach 1 Jahr bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Be­handlung
In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Vo­ri­co­na­zol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Vo­ri­co­na­zol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche
53 pä­di­atrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht verglei­chenden, multizentrischen klinischen Studien mit Vo­ri­co­na­zol behandelt. In der ersten Studie wurden 31 Patienten mit ei­ner möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die MITT-Wirk­samkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver Can­di­da-Infektion, einschließlich Can­did­ämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder ei­ner Ersttherapie oder ei­ner Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT-Wirk­samkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach 6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Be­handlung 85,7 % (6/7) und bei Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Be­handlung. Die allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls
In ei­ner placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QT_c-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Vo­ri­co­na­zol und Ke­to­con­azol überprüft. Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QT_c ge­genüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Vo­ri­co­na­zol und 7,0 msec bei 800 mg Ke­to­con­azol. In kei­ner Be­handlungsgruppe wurde bei ei­nem Probanden ein Anstieg des QT_c ≥ 60 msec ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet. Bei kei­nem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT_c-Intervalls von 500 msec überschritten.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Vo­ri­co­na­zol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Vo­ri­co­na­zol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neo­pla­sien) ent­sprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Vo­ri­co­na­zol ist infolge sei­ner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei hö­he­ren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel ge­mes­sen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Vo­ri­co­na­zol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu ei­ner 2,5‑fachen Zunahme der AUC_τ führt. Mit ei­ner oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Vo­ri­co­na­zol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit ei­ner oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Vo­ri­co­na­zol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Be­handlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption
Vo­ri­co­na­zol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakon­zentrationen (C_max) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Vo­ri­co­na­zol nach oraler Gabe beträgt et­wa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Vo­ri­co­na­zol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten re­du­zierten sich die C_max und AUC_τ um 34 % bzw. 24 %. Die Resorption von Vo­ri­co­na­zol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Vo­ri­co­na­zol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Ge­we­beverteilung schließen lässt. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt ca. 58 %.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten mess­ba­re Kon­zen­tra­tio­nen von Vo­ri­co­na­zol.

Biotransformation
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vo­ri­co­na­zol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Vo­ri­co­na­zol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Vo­ri­co­na­zol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20 % der asi­atischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der wei­ßen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz ei­ner langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4‑fach hö­he­re Vo­ri­co­na­zol-Spiegel (AUC_τ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2‑fach hö­he­re Vo­ri­co­na­zol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Vo­ri­co­na­zol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Vo­ri­co­na­zol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirk­samkeit von Vo­ri­co­na­zol bei.

Elimination
Vo­ri­co­na­zol wird über die Le­ber eliminiert, wobei weni­ger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Vo­ri­co­na­zol finden sich ca. 80 % der Radioaktivität, nach mehr­facher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit ist dosis­ab­hängig und beträgt bei 200 mg (oral) et­wa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die ter­mi­na­le Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Vo­ri­co­na­zol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht
In ei­ner Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die C_max und AUC_τ bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für C_max und AUC_τ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern be­ob­ach­tet (≥ 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosis­an­pas­sung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weib­li­chen Patienten waren ähnlich. Eine Dosis­an­pas­sung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten
In ei­ner Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die C_max und AUC_τ bei gesunden älteren Männern (≥ 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von C_max und AUC_τ be­ob­ach­tet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosis­an­pas­sung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter be­ob­ach­tet. Das Verträglichkeitsprofil von Vo­ri­co­na­zol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immun­geschwächten pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immun­geschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In ei­ner Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von ei­ner intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Ta­blet­ten untersucht. Bei den pä­di­atrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine hö­he­re interindividuelle Variabilität be­ob­ach­tet.

Bei ei­nem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC_τ) bei Kindern nach ei­ner intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit ei­ner intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dement­sprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit ei­ner intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit ei­ner oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2‑fach hö­he­re Vo­ri­co­na­zol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen hö­he­re intravenöse Erhaltungsdosis bei pä­di­atrischen Patienten ist auf die hö­he­re Eliminationskapazität der pä­di­atrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von Le­ber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Mal­ab­sorp­tion und für ihr Alter sehr nied­rigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Gabe von Vo­ri­co­na­zol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Vo­ri­co­na­zol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der glei­chen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit ei­nem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine nied­ri­gere Vo­ri­co­na­zol-Exposition be­ob­ach­tet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Vo­ri­co­na­zol mehr wie Kinder als wie Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weni­ger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mit­tel­schwe­ren bis schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Serumkreatininspiegel > 2,5 mg/dl) kommt es zu ei­ner Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC_τ bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Die Pro­te­inbindung von Vo­ri­co­na­zol wurde durch die Le­berinsuffizienz nicht beeinflusst.

In ei­ner Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC_τ bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berzirrhose (Child-Pugh B) unter ei­ner Erhaltungsdosis von 100 mg Vo­ri­co­na­zol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit normaler Le­berfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Le­berzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Vo­ri­co­na­zol-Anwendung ergaben, dass die Le­ber das Zielor­gan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirk­stof­fen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakon­zentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Men­schen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Vo­ri­co­na­zol auch minimale Funk­tions­störungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Men­schen.

In Repro­duktionsstudien hat sich Vo­ri­co­na­zol in Kon­zen­tra­tio­nen, die auch beim Men­schen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Ka­nin­chen als em­bryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Vo­ri­co­na­zol bei nied­ri­geren Kon­zen­tra­tio­nen, als sie beim Men­schen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvor­gang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel ein und ent­sprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls be­ob­ach­tet werden. Bei Kon­zen­tra­tio­nen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Men­schen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Ver­ab­rei­chung von Vo­ri­co­na­zol bei männlichen und weib­li­chen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als haupt­säch­liche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Le­ber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei ei­ner Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Repro­duktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Men­schen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potenzial bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung muss daher auch beim Men­schen als Substanz mit karzinogenem Potenzial angesehen werden. Unter Berücksichtigung dieser Daten darf die Be­hand­lungs­dauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.

Na­tri­um-beta-cy­clo­dex­trin-sul­fo­bu­tyl­ether (SBECD).

VFEND darf nicht über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen infundiert werden. Der Beutel sollte kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt infundiert wurde. Nach Beendigung der VFEND-Infusion kann der Zugang für andere Infusionslösungen genutzt werden.

Blutpro­dukte und Kurzzeit-Infusionen kon­zen­trier­ter Elek­tro­lytlösungen:
Elek­tro­lyt­stö­run­gen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypo­kalz­ämie, müssen vor der Be­handlung mit Vo­ri­co­na­zol behoben worden sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen, darf VFEND nicht gleichzeitig mit Blutpro­dukten oder Kurzzeit-Infusionen kon­zen­trier­ter Elek­tro­lytlösungen gegeben werden.

Komplette paren­te­ra­le Ernährung:
Infusionen zur kompletten paren­te­ra­len Ernährung müssen bei gleichzeitiger Anwendung von VFEND nicht unterbrochen werden, sie müssen jedoch über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusion über einen Multi-Lumen-Katheter muss die komplette paren­te­ra­le Ernährung über einen anderen, als den für VFEND verwendeten, Zugang erfolgen.

VFEND darf nicht in 4,2%iger Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­natlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Kon­zen­tra­tio­nen liegen keine Informationen vor.

Dieses Arzneimit­tel darf ausschließlich mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

3 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lö­sung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 ^oC (im Kühlschrank) betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2 bis 8 ^oC ist die rekonstituierte Lö­sung über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Für die nicht rekonstituierte Durchstechflasche sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

30-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I, mit Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umkappe mit Plastikversiegelung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Das Pul­ver wird entweder mit 19 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke oder mit 19 ml ei­ner 0,9%igen (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung aufgelöst. Danach steht eine klare 10-mg/ml-Vo­ri­co­na­zol-Lö­sung mit ei­nem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Die VFEND-Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn das Lö­sungs­mit­tel nicht durch das Vakuum in die Durchstechflasche eingesogen wird. Es wird die Verwendung ei­ner nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Men­ge (19,0 ml) an Was­ser für In­jektionszwe­cke oder an ei­ner 0,9%igen (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung zugegeben wird. Dieses Arzneimit­tel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lö­sung sollten verworfen werden. Es sollte nur eine klare Lö­sung ohne Trübung verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des her­ge­stellten Kon­zen­trats ei­ner geeigneten Infusionslösung (siehe in der untenstehenden Tabelle) hinzugefügt, sodass sich eine Vo­ri­co­na­zol-Lö­sung mit 0,5 bis 5 mg/ml ergibt.

Die rekonstituierte Lö­sung kann ver­dünnt werden mit:

9 mg/ml (0,9%ige) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung
Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glu­co­se-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glu­co­selösung in 0,45%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glu­co­selösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glu­co­selösung in 20 mEq Ka­li­um­chlo­ridlösung zur intravenösen Infusion
0,45%ige Na­tri­um­chlo­ridlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glu­co­selösung in 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Vo­ri­co­na­zol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.

Benötigtes Volumen von VFEND-Konzentrat (10 mg/ml)

Zusätzliche Informationen für me­di­zinische Fachkreise befinden sich am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.