Nipent®

Pen­to­sta­tin ist indiziert zur Mo­notherapie der Haarzell-Leukämie im Erwachsenenalter.

Pen­to­sta­tin ist bei Erwachsenen indiziert.

Anwendung beim Patienten
Es wird empfohlen den Patienten vor der Pen­to­sta­tin-Be­handlung mit 500 bis 1 000 ml 5%iger Glu­ko­selösung allein, oder 5%iger Glu­ko­selösung in 0,18%iger oder 0,9%iger Kochsalzlösung, oder 3,3%iger Glu­ko­selösung in 0,3%iger Kochsalzlösung oder 2,5%iger Glu­ko­selösung in 0,45%iger Kochsalzlösung oder äquivalenter Lö­sung zu hydrieren. Nach Be­handlung mit Pen­to­sta­tin sollten zusätzlich 500 ml 5%ige Glu­ko­selösung allein, oder 5%ige Glu­ko­selösung in 0,18%iger oder 0,9%iger Kochsalzlösung oder 2,5%ige Glu­ko­selösung in 0,45%iger Kochsalzlösung oder äquivalente Lö­sung infundiert werden.

Die empfohlene Dosierung für Pen­to­sta­tin zur Be­handlung der Haarzellenleukämie beträgt 4 mg/m² Körperoberfläche als Einmaldosis in 14tägigen Intervallen. Pen­to­sta­tin kann entweder intravenös als Bo­lus­in­jektion verabreicht oder ver­dünnt in ei­nem größeren Volumen über eine Zeitspanne von 20-30 Minuten infundiert werden (siehe besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung in Abschnitt 6.6).

Höhere Dosierungen werden nicht empfohlen.

In klinischen Prüfungen wurden keine Schäden durch Parava­sate be­ob­ach­tet.

Die optimale Be­hand­lungs­dauer konnte noch nicht festgelegt werden. Bei Abwesenheit stärkerer Toxizität und bei be­ob­ach­teter kontinuierlicher Besserung sollte der Patient behandelt werden, bis eine komplette Remission erreicht wird. Obwohl über den Nutzen der Weiterbehandlung keine Daten vorliegen, wird die Ver­ab­rei­chung von zwei zusätzlichen Dosen nach ei­ner kompletten Remission empfohlen.

Bei allen Patienten, die Pen­to­sta­tin erhalten, sollte nach 6 Monaten das Ansprechen auf die Therapie überprüft werden. Falls keine Komplett- oder Teilremission erreicht wurde, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Falls der Patient eine Teilremission aufweist, sollte die Be­handlung mit Pen­to­sta­tin fortgesetzt werden, um eine Komplettremission zu erreichen. Nachdem eine komplette Remission erreicht wurde, werden zwei zusätzliche Dosen Pen­to­sta­tin empfohlen. Danach soll die Be­handlung mit Pen­to­sta­tin beendet werden. Falls nach 12 Monaten nicht mehr als eine Teilremission erreicht werden konnte, wird empfohlen, die Be­handlung mit Pen­to­sta­tin zu beenden.

Das Unterbrechen oder der Abbruch einzelner Anwendungen kann erforderlich werden, wenn schwere Nebenwirkungen auftreten. Die Be­handlung sollte bei Patienten mit schweren Exanthemen unterbrochen und bei Hinweisen auf eine Neurotoxizität unter- bzw. abgebrochen werden.

Die Pen­to­sta­tin-Be­handlung sollte bei Patienten mit aku­ten Infektionen während der Therapie unterbrochen werden. Sie kann fortgesetzt werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist.

Dosierung bei Patienten mit Zytopenie
Bei be­ste­hen­der An­ämie, Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie zu Be­handlungsbeginn wird keine Dosisreduktion empfohlen. Während der Be­handlung von Patienten mit An­ämie und Throm­bo­zyto­pe­nie werden ebenfalls keine Dosisreduktionen empfohlen. Wenn bei Patienten, die vor Be­handlung eine Neutrophilenzahl von mehr als 500 Zel­len/mm³ aufwiesen, die absolute Neutrophilenzahl unter 200 Zel­len/mm³ fällt, sollte die Therapie mit Pen­to­sta­tin so lange unterbrochen werden, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es be­stehen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Krea­tinin-Clearance sollte vor jeder Nipent-Gabe bestimmt werden.

Patienten mit Le­berschädigungen
Wegen der begrenzten Er­fahrungen bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollte die Be­handlung dieses Patientenkreises mit Vorsicht vorgenommen werden.

Anwendung bei älteren Patienten
Die empfohlene Dosierung von Pen­to­sta­tin zur Be­handlung der Haarzell-Leukämie bei älteren Patienten beträgt 4 mg/m² als Einmalgabe alle zwei Wochen. Klinische Prüfungen haben Patienten über 65 Jahre eingeschlossen; dabei wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, die spezifisch für diese Altersgruppe gewesen wären.

Anwendung bei Kindern
Die Haarzelle-Leukämie ist eine Er­krankung, die bei Erwachsenen, vorzugsweise im sechsten Lebensjahrzehnt, auftritt. Wirk­samkeit und Verträglichkeit der Therapie von Pen­to­sta­tin an Kindern sind nicht untersucht.

Pen­to­sta­tin ist kon­tra­in­di­ziert:

• bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le,

• bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min),

• bei Patienten mit ei­ner aku­ten Infektion.

Warnhinweise
Pen­to­sta­tin sollte nur unter Überwachung von Ärzten verabreicht werden, die die Qualifikation und Er­fahrung mit chemotherapeutischen Be­handlungs­methoden haben. Die Ver­ab­rei­chung von Dosen, die höher sind als die Abschnitt 4.2 angegebenen Dosen, wird nicht empfohlen. Dosislimitierende schwere Nieren-, Le­ber-, Lungen- und ZNS-Toxizitäten kamen in Phase-I-Studien vor, in welchen Nipent in hö­he­ren als den empfohlenen Dosen (20-50 mg/m²/Zyklus) verabreicht wurde.

In ei­ner klinischen Studie bei Patienten mit therapieresistenter chronischer lymphatischer Leukämie, in welcher Pen­to­sta­tin in der empfohlenen Dosis mit Flud­ara­bin­phos­phat kombiniert wurde, entwickelten vier der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten eine schwerwiegende oder tödliche Lungentoxizität. Die Verwendung von Nipent in Kombination mit Flud­ara­bin­phos­phat wird nicht empfohlen.

Biochemische Studien haben gezeigt, dass Pen­to­sta­tin den Effekt von Vidarabin (ei­nem Purinnukleosid mit antiviraler Ak­ti­vi­tät) steigert. Die Kombination von Vidarabin und Pen­to­sta­tin kann zu ei­nem Anstieg der Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit den Einzelwirkstoffen stehen, führen. Der therapeutische Nutzen dieser Kombination ist nicht gesichert.

Bei Patienten, die an ei­ner Haarzell-Leukämie leiden, kann insbesondere während der ersten Therapiezyklen mit Pen­to­sta­tin eine Knochen­marksuppression auftreten. Bei einigen Patienten, die unter ei­ner vorbe­ste­henden Infektion litten, verschlechterte sich unter der Be­handlung mit Pen­to­sta­tin der Zustand mit töd­li­chem Ausgang; andere Patienten mit ebenfalls vorbe­ste­hen­der Infektion erreichten unter Pen­to­sta­tin ein komplettes Ansprechen auf die Be­handlung. Patienten mit vorbe­ste­henden Infektionen sollten daher nur mit Pen­to­sta­tin behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen der Be­handlung das mögliche Risiko rechtfertigt. Es ist anzustreben, Infektionen klinisch unter Kontrolle zu bringen, ehe eine Therapie mit Pen­to­sta­tin begonnen oder fortgeführt wird.

Bei Patienten mit progressiver Haarzell-Leukämie wurden die ersten Be­handlungszyklen mit Pen­to­sta­tin mit ei­ner Verschlechterung der Neu­tro­pe­nie in Verbindung gebracht. Deshalb sind engmaschige Kontrollen des kompletten Blutbildes während dieser Zeit notwendig. Falls schwere Neu­tro­pe­nien nach den anfänglichen Be­handlungszyklen wei­ter­be­stehen, sollte der Krankheitsstatus des Patienten, einschließlich ei­ner Knochenmarksuntersuchung, überprüft werden.

Pen­to­sta­tin kann erbgutschädigend wirken. Es wird daher empfohlen, dass Männer während und 3 Monate nach ei­ner Be­handlung mit Pen­to­sta­tin keine Kinder zeugen sollen. Wird Pen­to­sta­tin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter an­ge­wendet, so ist eine Empfängnisverhütung während der Be­handlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Pen­to­sta­tin sicherzustellen. Sollte während der Be­handlung eine Schwangerschaft eintreten, muss die Möglichkeit ei­ner genetischen Beratung in Erwägung gezogen werden. (Siehe Abschnitt 4.6.)

Kno­chen­mark­trans­plan­tation mit Hochdosis-Cy­clo­phos­pha­mid

Über aku­te Lungenödeme und nied­ri­ger Blutdruck (Hypotonie) mit Todesfolge wird in der Literatur bei Patienten berichtet, die mit Pen­to­sta­tin in Kombination mit Car­mus­tin, Eto­po­sid und Hochdosis-Cy­clo­phos­pha­mid als Teil ei­ner ablativen Knochenmarkbehandlung in Vorbereitung auf eine Transplantation behandelt wurden. Die Kombination von Nipent mit hochdosiertem Cy­clo­phos­pha­mid wird nicht empfohlen.
Unter Therapie mit Pen­to­sta­tin traten Anstiege der Le­berfunktionsparameter auf, die im Allgemeinen reversibel waren.

In frühen Studien wurden nierenschädigende Wirkungen bei hö­he­ren Dosen be­ob­ach­tet. Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung erhielten, waren die Erhöhungen des Serumkreatinins üblicherweise gering und vorübergehend. Einzelne Patienten, die die Therapie mit normaler Nierenfunktion begannen, wiesen bei der Abschlussuntersuchung Zeichen ei­ner schwachen bis mäßiggradigen Nierenschädigung auf (siehe auch Abschnitt 4.2).

Über Exantheme mit ge­le­gentlich schwerer Verlaufsform wurde häufig berichtet. Sie kön­nen sich bei Weiterbehandlung verstärken. Eine Unterbrechung der Be­handlung kann erforderlich sein (siehe auch Abschnitt 4.2).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten in ungünstigem klinischem Allgemeinzustand eine Therapie begonnen wird.

Vorsichtsmaßnahmen

Die Therapie mit Pen­to­sta­tin erfordert regelmäßige Patientenüberwachung sowie das Monitoring hämatologischer und blutchemischer Parameter.
Falls schwere Nebenwirkungen auftreten, sollte die Therapie unterbrochen und geeignete Maßnahmen ent­sprechend dem klinischen Bild eingeleitet werden (siehe auchAbschnitt 4.2).

Die Be­handlung mit Pen­to­sta­tin sollte bei Patienten, die Anzeichen für eine Schädigung des Nervensystems zeigen, unter- oder abgebrochen werden.

Vor jeder Be­handlung mit Pen­to­sta­tin sollte die Nierenfunktion anhand des Serumkreatinins bzw. ei­nes Krea­tinin-Clearance-Assays überprüft werden (siehe auch Abschnitte 5.2 und 4.2). Das komplette Blutbild, Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stick­stoff sollten vor jeder Ver­ab­rei­chung von Pen­to­sta­tin und in geeigneten Abständen während der Therapie bestimmt werden. Nach den ersten Be­handlungszyklen mit Pen­to­sta­tin wurden schwere Neu­tro­pe­nien be­ob­ach­tet; deshalb werden engmaschige Kontrollen des kompletten Blutbildes während dieser Zeit empfohlen. Falls sich die hämatologischen Parameter während der nachfolgenden Zyklen nicht verbessern, sollte der Krankheitsstatus der Patienten einschließlich ei­ner Knochenmarksuntersuchung überprüft werden. Regelmäßige Untersuchungen des peripheren Blutes auf Haarzellen sollten durchgeführt werden, um den Erfolg der Therapie zu überprüfen.

Außerdem kön­nen Knochenmarkaspirate und -biopsien in 2-3monatigen Abständen erforderlich sein, um das Ansprechen auf die Therapie zu kontrollieren.

Information zum sonstigen Be­stand­teil

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Allo­pu­ri­nol
Allo­pu­ri­nol und Pen­to­sta­tin werden beide mit Exanthemen in Verbindung gebracht. In ei­ner klinischen Studie mit 25 refraktären Patienten, die Pen­to­sta­tin und Allo­pu­ri­nol erhielten, führte die Kombination von Pen­to­sta­tin und Allo­pu­ri­nol im Vergleich zu ei­ner Mo­notherapie mit Pen­to­sta­tin allerdings nicht zu ei­ner hö­he­ren Inzidenz an Exanthemen. Es existiert jedoch ein Einzelfall-Bericht über einen Patienten, der beide Wirkstoffe erhielt und eine tödlich verlaufende allergische Vaskulitis entwickelte. Es ist unklar, ob diese Nebenwirkung und der da­raus resultierende Todesfall durch die Arzneimit­telkombination auftrat.

Vidarabin
Biochemische Studien haben gezeigt, dass Pen­to­sta­tin den Effekt von Vidarabin, ei­nem Purinnukleosid mit antiviraler Ak­ti­vi­tät, steigert. Die Kombination von Vidarabin und Pen­to­sta­tin kann zu ei­nem Anstieg der Nebenwirkungen führen, die im Zusammenhang mit den Einzelwirkstoffen stehen. Der therapeutische Nutzen dieser Kombination ist nicht gesichert.

Fludarabin
Die Kombination von Pen­to­sta­tin und Flud­ara­bin­phos­phat wird nicht empfohlen, da sie mit ei­nem ver­mehrten Auftreten tödlicher Lungenschäden in Verbindung gebracht wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kno­chen­mark­trans­plan­tation mit Hochdosis-Cy­clo­phos­pha­mid
Über aku­te Lungenödeme und nied­rigen Blutdruck (Hypotonie) mit Todesfolge wird in der Literatur bei Patienten berichtet, die mit Pen­to­sta­tin in Kombination mit Car­mus­tin, Eto­po­sid und Hochdosis-Cy­clo­phos­pha­mid als Teil ei­ner ablativen Knochenmarkbehandlung in Vorbereitung auf eine Transplantation behandelt wurden. Die Kombination von Pen­to­sta­tin mit Cy­clo­phos­pha­mid wird nicht empfohlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Pen­to­sta­tin erhalten, sollten angewiesen werden, nicht schwanger zu werden.

Aufgrund der möglichen Genotoxizität und Teratogenität wird Frauen im gebärfä­hi­gen Alter geraten, während der Be­handlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Pen­to­sta­tin eine wirksame schwangerschaftsverhütende Maßnahme anzuwenden.

Aufgrund der möglichen Genotoxizität wird männlichen Patienten mit weib­li­chen Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter geraten, während der Be­handlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Pen­to­sta­tin eine wirksame schwangerschaftsverhütende Maßnahme anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Pen­to­sta­tin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Pen­to­sta­tin wirkte teratogen in Nagetier- Studien (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Nipent während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Tritt während der Be­handlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Patientin auf die möglichen Gefahren für den Fötus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pen­to­sta­tin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneistoffe in die Muttermilch übergehen, und die Gefahr von schwerwiegenden Nebenwirkungen für den Säugling durch Pen­to­sta­tin be­steht, sollte der Mutter geraten werden, während der Be­handlung mit Pen­to­sta­tin und für 1 Woche nach der letzten Dosis der Be­handlung nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt. Nicht vollständig reversible Atrophie und Degeneration der Sa­menkanälchen (Tubuli seminiferi) bei Ratten und Hunden kann möglicherweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität hindeuten (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit). Die möglichen Nebenwirkungen auf die Fertilität des Men­schen wurden nicht bestimmt. Es wird empfohlen, die Erhaltung der Fertilität mit Männern und Frauen vor der Be­handlung zu besprechen.

Pen­to­sta­tin hat leichte bis mit­telstarke Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten angewiesen werden, nach der Anwendung des Arzneimit­tels beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Pen­to­sta­tin ist lymphotoxisch. Neben ei­ner Myelosuppression hemmt Pen­to­sta­tin das Immunsystem besonders durch eine Unterdrückung von CD₄⁺-Lym­pho­zy­ten. Üblicherweise werden weni­ger als 200 CD₄⁺-Lym­pho­zy­ten pro mm³ Blut unter der Therapie mit Nipent (Pen­to­sta­tin) be­ob­ach­tet. Diese Unterdrückung der Anzahl der CD₄⁺-Lym­pho­zy­ten kann das Ende der Be­handlung mehr als 6 Monate überdauern. Mit der Ausnahme von häufigen Herpes-Zos­ter-Infektionen werden die klinischen Folgen ei­ner Unterdrückung der Anzahl der CD₄⁺-Lym­pho­zy­ten bei der Haarzellenleukämie bisher noch nicht vollständig verstanden. Langzeitfolgen sind nicht vorhersehbar. Es gibt ge­genwärtig jedoch noch keine Anhaltspunkte für ein ver­mehrtes Auftreten von Sekundärmalignomen oder opportunistischen Infektionen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien bei Patienten mit Haarzell-Leukämie, die auf Alpha-In­ter­fe­ron nicht ansprachen oder die Pen­to­sta­tin als Primärtherapie erhielten, berichtet: die meisten Patienten entwickelten Nebenwirkungen. Die häufigsten berichteten Reaktionen waren Übelkeit und/ oder Erbrechen oder Leukopenie, die je­weils bei et­wa 60 % der Patienten auftraten. Über Fieber, Hautexantheme und Müdigkeit (Fatigue) wurde bei et­wa 40 % der Patienten berichtet. Die meisten unerwünschten Er­eignisse waren leicht oder mit­telschwer und ihre Häufigkeit nahm mit zunehmender Therapiedauer ab. 12 % der Patienten haben die Be­handlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Unter Therapie mit Pen­to­sta­tin kommt es bei vielen Patienten mit Haarzell-Leukämie zu Nebenwirkungen. Aufgrund des üblichen Verlaufs dieser Er­krankung und den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneistoffs kann es in bestimmten Fällen schwierig sein, zwischen arzneistoffbezogenen und krankheitsbezogenen Nebenwirkungen zu unterscheiden. In klinischen Studien wurden keine Schäden durch Parava­sate be­ob­ach­tet.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten mit Haarzellenleukämie in klinischen Studien oder bei Pen­to­sta­tin-Anwendung nach der Zulassung als Mo­notherapie oder in Kombination mit ver­schie­de­nen wei­te­ren Sub­stan­zen für nicht zugelassene Indikationen be­ob­ach­tet. Die unerwünschten Reaktionen werden nach Häufigkeit geordnet (sehr häufig [> 10 %]; häufig [1-10 %], ge­le­gentlich [0,1-1 %] und selten [0,01-0,1 %]).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Für die Be­handlung der Überdosierung mit Pen­to­sta­tin ist kein spezifisches Antidot bekannt. In hö­he­ren Dosierungen (20 bis 50 mg/m² Körperoberfläche) als den empfohlenen war die Anwendung von Nipent mit Todesfällen aufgrund von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, hepatischer und pulmonaler Insuffizienz sowie zen­tral­ner­vöser Toxizität assoziiert. Im Falle ei­ner Überdosierung be­steht die Be­handlung aus allgemeinen Unterstützungsmaβnahmen während aller Phasen der Toxizität.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ade­no­sin-Deaminase-(ADA)-In­hi­bi­tor, ATC-Code LO1X X08

Wirkmechanismus
Pen­to­sta­tin ist ein starker In­hi­bi­tor des Übergangskomplexes des Enzyms Ade­no­sin-Deaminase. Die höchste ADA-Ak­ti­vi­tät wird in Zel­len des Lymphsystems gefunden, wobei T-Zel­len eine hö­he­re Ak­ti­vi­tät als B-Zel­len haben und T-Zell-Malignome hö­he­re ADA-Ak­ti­vi­tät als B-Zell-Malignome.
Die Hemmung der ADA durch Pen­to­sta­tin sowie die direkte Hemmung der RNA-Synthese und erhöhte DNA-Schädigung tragen möglicherweise zur allgemeinen zytotoxischen Wirkung von Pen­to­sta­tin bei. Der genaue Mechanismus der Antitumorwirkung von Pen­to­sta­tin bei der Haarzell-Leukämie ist jedoch noch nicht bekannt.

Für Pen­to­sta­tin konnte eine Wirk­samkeit bei ver­schie­de­nen lymphatischen Leukämien nachgewiesen werden, jedoch ist die zytos­tatische Wirkung bei indolenten Malignomen mit nied­rigen Ade­no­sin-Deaminase-Kon­zen­tra­tio­nen in den Zel­len, wie der Haarzell-Leukämie, am stärksten.

Beim Men­schen folgt Pen­to­sta­tin ei­ner linearen Kinetik und die Plasma­kon­zen­trationen steigen proportional mit der Dosis. Nach einmaliger Infusion von 4 mg/m² Körperoberfläche Pen­to­sta­tin über 5 Minuten betrugen die Verteilungshalbwertszeit 11 Minuten, die Eliminationshalbwertszeit 5,7 Stunden (Bereich: 2,6 bis 10 Stunden) und die mittlere Plasmaclearance 68 ml/min/m² Körperoberfläche. Etwa 90 % der Dosis wurde unverändert und/ oder in Form von Metaboliten (ge­mes­sen anhand der Ade­no­sin-Deaminase-In­hi­bi­tor-Ak­ti­vi­tät) mit dem Urin ausgeschieden. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Pen­to­sta­tin ist nied­rig (et­wa 4 %).

Die Clearance von Pen­to­sta­tin korreliert positiv mit der Krea­tinin-Clearance (CrCl) bei Patienten mit Werten von 60 bis 130 ml/min. Die Halbwertszeit von Pen­to­sta­tin bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 50 ml/min, n=2) lag mit 18 Stunden deutlich über dem Wert von ca. 6 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 60 ml/min, n=14).

Die Ergebnisse ei­ner publizierten Studie mit 13 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sprechen für einen Nipent-Dosis­an­pas­sung in Abhängigkeit von der Krea­tinin-Clearance. Die Dosis wurde bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von 40 bis 59 ml/min auf 75 % re­du­ziert (3 mg/m²) und bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von 35 bis 39 ml/min auf 50 % (2 mg/m²). Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 35 ml/min reichen die vorliegenden Daten für die Empfehlung ei­ner Start- oder ei­ner Folgedosis nicht aus.

Eine Studie der Ge­we­beverteilung und Ganzkörper-Autoradiographie in Ratten zeigte, dass die Radioaktivität am höchsten in der Niere war, wohinge­gen sehr wenig im Zentralnervensystem gefunden wurde.

Pen­to­sta­tin überschreitet die Blut-Hirnschranke, was zu mess­ba­ren Kon­zen­tra­tio­nen in der zerebrospi­nalen Flüs­sig­keit (CSF) führt.

Die folgenden unerwünschten Er­eignisse wurden zwar nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet, traten aber in Tierexperimenten bei Expositionsspiegeln, die mit dem klinisch erreichten Spiegeln vergleichbar sind, auf und sind deshalb möglicherweise klinisch relevant:

Akute Toxizität
Die LD₁₀-, LD₅₀- und LD₉₀-Werte nach i.v. Ap­pli­kation von Pen­to­sta­tin bei Mäusen beider Geschlechter waren 129, 300 bzw. 697 mg/kg Körpergewicht (387, 900 bzw. 2091 mg/m² Körperoberfläche).

Zeichen der aku­ten Toxizität bei Nagetieren und Hunden waren verringerte Ak­ti­vi­tät, De­hy­dra­ta­tion und Auszehrung. Bei Ratten und Hunden war das Lymphgewebe Hauptzielor­gan von Pen­to­sta­tin. Thymusatrophie und Le­berschäden wurden bei Mäusen be­ob­ach­tet. Weder bei Nagetieren noch bei Hunden wurde eine Beeinträchtigung der Gonaden festgestellt.

Toxizität der wiederholten Dosierung
Die LD₁₀-, LD₅₀- und LD₉₀-Werte nach 5x täglicher i.v. Ap­pli­kation von Pen­to­sta­tin bei Mäusen beider Geschlechter waren 4,9; 6,4 bzw. 8,3 mg/kg Körpergewicht (14,8; 19,1 bzw. 24,8 mg/m² Körperoberfläche).

Unabhängig von dem Ap­pli­kationsweg oder der Dauer der Be­handlung war das Lymphgewebe das Hauptzielor­gan von Pen­to­sta­tin bei allen in toxikologischen Studien untersuchten Spezies. Dieser Befund stimmt mit der antineoplastischen Ak­ti­vi­tät von Pen­to­sta­tin in der Haarzell-Leukämie überein. Die Wirkung auf das Lymphgewebe ist möglicherweise auf die Hemmung der Ade­no­sin-Deaminase, die pharmakologische Hauptwirkung des Pen­to­sta­tins, zurückzuführen. Erhöhte Le­ber­enzyme im Serum und Le­berveränderungen bei Nagetieren und Hunden zeigen, dass nach hohen Dosen die Le­ber auch ein Zielor­gan ist. Nicht vollständig reversible Atrophie und Degeneration der Sa­menkanälchen (Tubuli seminiferi) bei Ratten und Hunden könnten auf eine potentielle Wirkung auf die männliche Fertilität hinweisen. Effekte auf Lymphgewebe, Le­ber und Testes verschwanden nicht vollständig im Beobachtungszeitraum nach Absetzen des Arzneimit­tels. Effekte auf Zielor­gane, welche nur bei der Ratte be­ob­ach­tet wurden, waren Metaplasie des Alveolartrakts und/ oder Becherzell-Hyperplasie der Bronchiolen, lympho­plasmazel­lu­lä­re Thyroiditis und eine erhöhte Häufigkeit ei­ner spontanen Glomerulonephritis. Publizierte Studien, welche nicht vom Hersteller durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass Pen­to­sta­tin immunosuppressive Eigenschaften bei Mäusen und Ratten nach Mehrfachdosen besitzt.

Mutagenes Potential
Pen­to­sta­tin war nicht mutagen bei Sal­mo­nel­la typhimurium in Kon­zen­tra­tio­nen bis 10 000 μg/Platte oder in Lungenzellen des V79 chi­nesischen Hams­ters in vitro in Kon­zen­tra­tio­nen bis 3 000 μg/ml, mit oder ohne metabolische Aktivierung. Pen­to­sta­tin war in Kon­zen­tra­tio­nen bis 3 000 μg/ml nicht klastogen in Lungenzellen des V79 chi­nesischen Hams­ters. Pen­to­sta­tin erhöhte jedoch die Häufigkeit der Mikronukleusformation in Mäusen nach 60, 360 und 720 mg/m² i.v. Pen­to­sta­tin-Einmalinjektionen. Die Relevanz des positiven Maus-Mikronukleus-Test für den Men­schen ist unbekannt.

Karzinogenität
Das tumorerzeugende Potential von Pen­to­sta­tin ist noch nicht untersucht worden. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass Pen­to­sta­tin Tumore hervorrufen kann.

Pen­to­sta­tin wirkte teratogen in Studien, die in Ratten und Mäusen durchgeführt wurden. Nach systemischer Ver­ab­rei­chung in Ratten wurden fe­tale Anomalien be­ob­ach­tet.

Man­ni­tol
Na­tri­um­hy­dro­xid oder Salz­säu­re

Ein Zusatz von Lö­sungen mit saurem pH-Wert sollte vermieden werden (der pH-Wert des rekonstituierten Pul­vers liegt zwischen 7,0 bis 8,2).

3 Jahre

Die zubereitete In­jektionslösung oder die zubereitete und weiter ver­dünnte Infusionslösung sollte innerhalb von 8 Stunden verwendet werden und nicht bei Temperaturen über 25 °C gelagert werden. Sofortige Anwendung nach Zu­be­reitung wird empfohlen.

Bei 2 °C bis 8 °C aufbewahren (im Kühlschrank).

La­ge­rungs­be­din­gun­gen der rekonstituierten Lö­sung siehe Abschnitt 6.3.

Nipent wird geliefert als 10-mg-Durchstechflasche für Einmaldosis, in Einzelfaltschachteln (Einzelpackungen).

Die Durchstechflaschen sind aus Typ-I-Glas und haben si­li­ko­ni­sierte Verschlussstopfen.

und die Entsorgung

Nicht verbrauchtes Produkt oder Abfallmaterialien sind ent­sprechend den gesetzlichen Bestimmungen zu entsorgen.

Verschreibende Ärzte müssen nationale oder anerkannte Richtlinien für die Handhabung von Zytos­tatika beachten

Bei der Anwendung von Nipent sind die üblichen Sicherheitsvorkehrungen, die für den Umgang mit Zytos­tatika erforderlich sind, zu beachten.

1. Die Zu­be­reitung von Nipent soll nur von trainiertem Personal in ei­nem für Zytos­tatika geeigneten Raum erfolgen.

2. Geeignete Schutzhandschuhe müssen getragen werden.

3. Die Zu­be­reitung des Zytos­tatikums soll nicht von Schwangeren vorgenommen werden.

4. Auf aus­reichende Sorgfalt und Einhaltung der Vorsichtsmaßnahmen soll bei der Entsorgung von In­jektionsbesteck, Nadeln usw., welche bei der Zu­be­reitung verwendet werden, geachtet werden.

5. Kontaminierte Oberflächen müssen mit großen Men­gen Was­ser gewaschen werden.

6. Verbleibende Reste der Lö­sung sollen verworfen werden.

Zur Herstellung ei­ner gebrauchsfertigen In­jektionslösung werden 5 ml ste­rilen Was­sers für In­jektionszwe­cke aseptisch in die Durchstechflasche mit Nipent überführt und zur vollständigen Auflösung gründlich vermischt. Die Lö­sung sollte farblos bis blassgelblich sein und 2 mg/ml Pen­to­sta­tin enthalten. Arzneimit­tel zur paren­te­ra­len Anwendung sollten vor Verwendung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden.

Nipent wird entweder intravenös als Bo­lus­in­jektion gegeben oder zu ei­nem größeren Volumen ver­dünnt (25 bis 50 ml) mit 5%iger Glu­ko­selösung oder 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion (0,9%iger Kochsalzlösung). Die Verdünnung des gesamten Inhalts ei­ner zubereiteten In­jektionsflasche mit 25 ml oder 50 ml ergibt eine Pen­to­sta­tin-Kon­zen­tra­tion von 0,33 mg/ml bzw. 0,18 mg/ml für die ver­dünnte Lö­sung.

Eine mit 5%iger Glu­ko­se-Lö­sung oder 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion (0,9%iger Kochsalzlösung) ver­dünnte Lö­sung in Kon­zen­tra­tio­nen von 0,18 mg/ml bis 0,33 mg/ml greift PVC-Materialien und Infusionsbestecke nicht an.