Nivestim® 12 Mio. E./0,2 ml, 30 Mio. E./0,5 ml, 48 Mio. E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Fil­gras­tim wird an­ge­wendet zur Verkürzung der Dauer von Neu­tro­pe­nien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neu­tro­penischen Fiebers bei Patienten, die wegen ei­ner malignen Er­krankung (außer chronisch‑myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syn­drom) mit üblicher zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden und zur Verkürzung der Dauer von Neu­tro­pe­nien bei Patienten, die eine myeloablative Be­handlung mit an­schlie­ßen­der Kno­chen­mark­trans­plan­tation erhalten, bei denen ein erhöhtes Risiko ei­ner verlängerten schweren Neu­tro­pe­nie be­steht.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fil­gras­tim sind bei Erwachsenen und Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar.

Fil­gras­tim ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC).

Bei Patienten, Kindern oder Erwachsenen, mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer Neu­tro­pe­nie mit ei­ner Gesamtanzahl an neu­tro­phi­len Granulozyten (ANC) von ≤ 0,5 × 10⁹/l sowie ei­ner Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die Langzeitbehandlung mit Fil­gras­tim angezeigt, um die Anzahl von neu­tro­phi­len Granulozyten zu erhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.

Fil­gras­tim ist angezeigt zur Be­handlung von andauernder Neu­tro­pe­nie (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen, falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

Eine Therapie mit Fil­gras­tim sollte nur in enger Zusammenarbeit mit ei­nem onkologischen Zentrum durchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit G‑CSF und in der Hämatologie besitzt und über ent­sprechende dia­gnos­tische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierung und die Apherese‑Prozesse sollten in Zusammenarbeit mit ei­nem Onkologie-/Hämatologie‑Zentrum erfolgen, das über ange­mes­sene Er­fahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine ent­sprechende Kontrolle der Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Konventionelle zytotoxische Chemotherapie

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Fil­gras­tim beträgt 0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag. Die erste Dosis Fil­gras­tim sollte frühestens 24 Stunden nach der Anwendung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden. In ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 230 µg/m² Körperoberfläche pro Tag (4,0 bis 8,4 µg/kg/Tag) an­ge­wendet.

Die tägliche Therapie mit Fil­gras­tim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Nach konventioneller Chemotherapie so­lider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämien kann mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnet werden. Nach Induktions- und Konso­lidierungstherapie ei­ner aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie kann die Be­hand­lungs­dauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von Art, Dosierung und Be­handlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der Fil­gras­tim‑Be­handlung be­ob­ach­tet. Zur Erzielung ei­nes anhaltenden Therapieerfolges sollte Fil­gras­tim jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der zu erwartende Nadir überwunden ist und die Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Be­handlung mit Fil­gras­tim, d.h. noch vor dem Erreichen des zu erwartenden Nadirs, wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Fil­gras­tim wird als tägliche subkutane In­jektion oder als tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten nach Verdünnen mit 5 %iger Glu­co­se‑Lösung an­ge­wendet (siehe Abschnitt 6.6). Die subkutane Ap­pli­kation ist in den meisten Fällen vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosen an­ge­wendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser Ap­pli­kation. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis für die Mehrfachdosierung ist nicht geklärt. Die Ap­pli­kationsart sollte ent­sprechend der individuellen klinischen Situation gewählt werden.

Bei Patienten mit myeloablativer Be­handlung und anschließender Kno­chen­mark­trans­plan­tation

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Fil­gras­tim beträgt 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tag. Die erste Be­handlung mit Fil­gras­tim sollte frühestens 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung der zytotoxischen Chemotherapie und frühestens 24 Stunden nach der Kno­chen­mark­trans­plan­tation erfolgen.

Nachdem die Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die Tagesgabe von Fil­gras­tim den Veränderungen der neu­tro­phi­len Granulozyten wie folgt angepasst werden:

ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Art der Anwendung

Fil­gras­tim kann als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden appliziert werden. Fil­gras­tim sollte vor der Anwendung in 20 ml ei­ner 5 %igen Glu­co­se‑Lösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Mobilisierung der PBPC bei Patienten, die sich ei­ner myelosuppressiven oder myeloablativen Therapie mit nachfol­gen­der autologer PBPC-Transplantation unterziehen

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Fil­gras­tim als Mo­notherapie zur Mobilisierung der PBPC beträgt bei alleini­ger Anwendung 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen Meist sind eine oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 aus­reichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen erforderlich sein. Die Be­handlung mit Fil­gras­tim sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Fil­gras­tim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver Chemotherapie beträgt 0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag. Hierbei sollte die Be­handlung am ersten Tag nach Abschluss der Chemotherapie beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis der erwartete Nadir der Neutrophilen durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen Bereich liegt. Leukapheresen sollten während der Phase durchgeführt werden, in der die ANC von < 0,5 × 10⁹/l auf > 5,0 × 10⁹/l ansteigt. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten haben, ist eine einzelne Leukapherese oft aus­reichend. Unter Umständen wird die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen empfohlen.

Art der Anwendung

Fil­gras­tim als Mo­notherapie zur Mobilisierung der PBPC:

Fil­gras­tim kann als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane In­jektion appliziert werden. Für die Infusion sollte Fil­gras­tim vor der Anwendung in 20 ml 5 %igen Glu­co­se‑Lösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Fil­gras­tim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver Chemotherapie:

Fil­gras­tim wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Zur Mobilisierung der PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPC-Transplantation

Dosierung

Zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern sollte Fil­gras­tim in ei­ner Dosis von 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tag für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage an­ge­wendet werden. Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und ‑wenn notwendig- an Tag 6 fortgeführt werden, um 4 × 10⁶ CD34⁺‑Zel­len pro kg Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Art der Anwendung

Fil­gras­tim wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Patienten mit schwerer chronischer Neu­tro­pe­nie (SCN)

Dosierung

Kongenitale Neu­tro­pe­nie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio. E. (12 µg)/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.

Idiopathische oder zyklische Neu­tro­pe­nie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 Mio. E. (5 µg)/kg/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.

Einstellung der Dosis: Fil­gras­tim sollte täglich so lange als subkutane In­jektion an­ge­wendet werden, bis die Zahl der neu­tro­phi­len Granulozyten einen Wert > 1,5 × 10⁹/l erreicht hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl, sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis ermit­telt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist erforderlich, um eine adäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein‑ bis zweiwöchiger Be­handlung kann die Anfangsdosis verdoppelt oder hal­biert werden, je nach Ansprechen des Patienten. Später kann die Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden, um die Anzahl der Neutrophilen zwischen 1,5 × 10⁹/l und 10 × 10⁹/l zu halten. Eine schnellere Dosis­an­pas­sung kann bei Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studien sprachen 97 % der Patienten auf Dosen von ≤ 24 µg/kg/Tag vollständig an. Die Sicherheit ei­ner Langzeitbehandlung mit Fil­gras­tim von Patienten mit SCN mit Dosen von mehr als 24 µg/kg/Tag ist nicht geklärt.

Art der Anwendung

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neu­tro­pe­nie: Fil­gras­tim wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Patienten mit HIV‑Infektion

Dosierung

Zur Be­handlung ei­ner be­ste­henden Neu­tro­pe­nie:

Die empfohlene Anfangsdosis von Fil­gras­tim beträgt 0,1 Mio. E. (1 µg)/kg/Tag. Bis ein normaler Neutrophilenwert (ANC > 2,0 × 10⁹/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werden kann, ist die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio. E. (4 µg)/kg/Tag zu erhöhen. In klinischen Studien sprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei ei­ner kleinen Patientengruppe (< 10 %) waren Dosen bis zu 1,0 Mio. E. (10 µg)/kg/Tag erforderlich, um die Neu­tro­pe­nie zu behandeln.

Zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte:

Nach Be­handlung der Neu­tro­pe­nie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einen normalen Neutrophilenwert ermit­telt werden. Initial wird eine Dosis­an­pas­sung auf eine Gabe von 30 Mio. E. (300 µg)/Tag an jedem zweiten Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert auf > 2,0 × 10⁹/l zu halten, können wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen in Abhängigkeit von der ANC des Patienten notwendig sein. In klinischen Studien war eine Dosierung von 30 Mio. E. (300 µg)/Tag an 1 bis 7 Tagen pro Woche erforderlich, um eine Gesamtzahl der Neutrophilen von > 2,0 × 10⁹/l beizubehalten, wobei die mediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung ei­ner ANC von > 2,0 × 10⁹/l kann eine Langzeitanwendung erforderlich sein.

Art der Anwendung

Be­handlung ei­ner be­ste­henden Neu­tro­pe­nie oder Erhaltung normaler Neutrophilenwerte: Fil­gras­tim wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Ältere Patienten

Klinische Studien zu Fil­gras­tim schlossen eine geringe Zahl älterer Patienten ein, allerdings wurden keine speziellen Studien in dieser Altersgruppe durchgeführt, daher können keine speziellen Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden.

Eingeschränkte Nieren‑ oder Le­berfunktion

Studien zu Fil­gras­tim bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- oder Le­berfunktion zeigen ein vergleichbares pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil des Arzneimit­tels, wie es bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet wird. Eine Dosis­an­pas­sung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit SCN und malignen Er­krankungen

Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten waren unter 18 Jahre alt. Die Wirk­samkeit der Be­handlung in dieser Altersgruppe, die meist Patienten mit kongenitaler Neu­tro­pe­nie umfasste, wurde belegt. Für Kinder und Jugendliche, die wegen SCN behandelt wurden, ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich des Sicherheitsprofiles.

Daten aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen zeigen, dass Sicherheit und Wirk­samkeit von Fil­gras­tim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche sind dieselben wie für Erwachsene, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen nach Anwendungsgebieten

Über­emp­find­lich­keit

Über­emp­find­lich­keit, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen, die während der initialen oder ei­ner nachfolgenden Be­handlung auftritt, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Fil­gras­tim behandelt wurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Über­emp­find­lich­keit muss Fil­gras­tim dauerhaft abgesetzt werden. Wenden Sie Fil­gras­tim nicht bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Fil­gras­tim oder Peg­fil­gras­tim an.

Pulmonale Nebenwirkungen

Nach Gabe von G‑CSF wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit ei­ner kurz zurückliegenden Vorgeschichte von Lun­gen­in­fil­traten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion kön­nen erste Anzeichen für ein aku­tes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Fil­gras­tim sollte abgesetzt und eine ange­mes­sene Therapie eingeleitet werden.

Glomerulonephritis

Bei Patienten, die Fil­gras­tim und Peg­fil­gras­tim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Für gewöhnlich klangen Er­eignisse ei­ner Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder Absetzen von Fil­gras­tim und Peg­fil­gras­tim ab. Eine Überwachung mit­tels Urinanalysen wird empfohlen.

Kapillarlecksyndrom

Nach Anwendung von Granulozyten‑koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet, dass bei ei­ner verzögert stattfindenden Be­handlung lebensbedrohlich sein kann. Ein Kapillarlecksyndrom ist durch Hypotonie, Hypo­albumin­ämie, Ödem und Hämokon­zentration charakterisiert.Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, welche die Notwendigkeit ei­ner Be­handlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Splenome­galie und Milzruptur

Nach Gabe von Fil­gras­tim wurde bei Patienten und bei gesunden Spendern über Fälle von Splenome­galie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und über Fälle von Milzruptur berichtet. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen le­tal. Aus diesem Grund sollte die Größe der Milz sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Di­a­gno­se ei­ner Milzruptur sollte bei Spendern und/ oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Ober­bauch­schmerzen oder Schmerzen in der Schulterspitze berichten. Es wurde festgestellt, dass eine Dosisreduktion von Fil­gras­tim das Fortschreiten der Milzvergrößerung bei Patienten mit schwerer chronischer Neu­tro­pe­nie verlangsamt oder verhindert. Bei 3 % der Patienten war eine Splenektomie notwendig.

Malignes Zellwachstum

Granulozyten‑koloniestimulierender Faktor kann in vitro neben dem Wachstum von Zel­len mye­lo­isch­en Ur­sprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zel­len nicht‑mye­lo­isch­en Ur­sprungs fördern.

My­e­lo­dys­plas­ti­sches Syn­drom oder chronisch‑myeloische Leukämie

Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Fil­gras­tim an Patienten mit Myelodysplastischem Syn­drom oder chronisch‑myeloischer Leukämie ist nicht belegt. Fil­gras­tim ist nicht zur Anwendung bei diesen Er­krankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung ei­ner Stammzelltransformation bei chronisch‑myeloischer Leukämie von ei­ner aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie sehr sorgfältig vorgenommen werden.

Akute myeloische Leukämie

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten mit sekundärer AML sollte Fil­gras­tim nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Fil­gras­tim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter Zytogenetik (t (8; 21), t (15; 17) und inv (16)) sind nicht belegt.

Throm­bo­zyto­pe­nie

Über Throm­bo­zyto­pe­nie wurde bei Patienten berichtet, die Fil­gras­tim erhielten. Die Thrombozytenwerte sollten engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie mit Fil­gras­tim. Eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung oder Dosisreduktion von Fil­gras­tim sollte bei Patienten mit ei­ner schweren chronischen Neu­tro­pe­nie in Betracht gezogen werden, die eine Throm­bo­zyto­pe­nie entwickeln (Thrombozytenwerten < 100 × 10⁹/l).

Leukozytose

Während der Be­handlung mit Fil­gras­tim in Dosen von mehr als 0,3 Mio. E./kg/Tag (3 µg/kg/Tag) wurden bei weni­ger als 5 % der onkologischen Patienten Leukozytenzahlen von 100 × 10⁹/l und mehr be­ob­ach­tet. Keine direkt mit ei­nem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind berichtet worden. Jedoch sollten während ei­ner Therapie mit Fil­gras­tim wegen der mit ei­ner schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollen der Leukozytenwerte erfolgen. Fil­gras­tim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwerte nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 × 10⁹/l übersteigen. Bei ei­ner Gabe zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte Fil­gras­tim abgesetzt werden oder die Dosis re­du­ziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 × 10⁹/l ansteigt.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität. Die Entstehungsrate von Antikörpern ge­gen Fil­gras­tim ist generell nied­rig. Es treten, wie bei allen Biologika erwartet, bindende Antikörper auf, die derzeit jedoch nicht mit ei­ner neu­tralisierenden Ak­ti­vi­tät assoziiert sind.

Aortitis

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rü­cken­schmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Pro­te­in und Anzahl wei­ßer Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Verbindung mit Begleiterkrankungen

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Sichelzell‑Anlage und Sichel­zell­an­ämie

Bei der Anwendung von Fil­gras­tim wurde bei Patienten mit Sichelzell‑Anlage oder Sichel­zell­an­ämie über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Daher sollten Ärzte bei der Verschreibung von Fil­gras­tim bei Patienten mit Sichelzell‑Anlage oder Sichel­zell­an­ämie Vorsicht walten lassen.

Osteoporose

Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn die Be­handlung mit Fil­gras­tim länger als 6 Monate dauert.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei onkologischen Patienten

Fil­gras­tim darf nicht an­ge­wendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.

Risiken bei hochdosierter Chemotherapie

Besondere Vorsicht sollte bei der Be­handlung von Patienten mit hoch dosierter Chemotherapie an­ge­wendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren nicht nachgewiesen werden konnte, andererseits hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen einschließlich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen kön­nen (vgl. hierzu auch die Gebrauchsinformationen der je­weils verwendeten Chemotherapeutika).

Auswirkungen ei­ner Chemotherapie auf Ery­thro­zy­ten und Thrombozyten

Das Auftreten ei­ner durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie kann durch eine Be­handlung mit Fil­gras­tim allein nicht verhindert werden. Wegen der Möglichkeit, dass der Patient mit hö­he­ren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. die im Dosierungsschema vorgesehenen Höchstdosen), kann für ihn ein hö­he­res Risiko für eine Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie be­stehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei Gabe von Chemotherapeutika, ob als Mo­no‑oder Kombinationstherapie, vorgegangen werden, die bekanntermaßen schwere Throm­bo­zyto­pe­nien hervorrufen kön­nen.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Fil­gras­tim mobilisierten PBPC den Schweregrad und die Dauer von Throm­bo­zyto­pe­nien nach myelosuppressiver oder myeloablativer Chemotherapie verringert.

My­e­lo­dys­plas­ti­sches Syn­drom und aku­te myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde das Auftreten von Myelodysplastischem Syn­drom (MDS) und aku­ter myeloischer Leukämie (AML) mit der Peg­fil­gras­tim-Anwendung, ei­nem alterna­ti­ven G-CSF-Arzneimit­tel, in Kombination mit Chemotherapie und/ oder Strahlentherapie bei Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs in Zusammenhang gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhang zwischen Fil­gras­tim und MDS/AML wurde nicht be­ob­ach­tet. Dennoch sollten Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML überwacht werden.

Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Die Wirkung von Fil­gras­tim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Fil­gras­tim wirkt haupt­säch­lich auf die Reifung der neu­tro­phi­len Vorläuferzellen und verursacht dadurch eine Erhöhung der Neutrophilenwerte. Daher kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Men­ge an Stammzellen vermindert sein (z. B. solchen, die mit extensiver Radio‑ oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei ei­ner Tumorinfiltration des Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen, einschließlich Venenverschlusskrankheit und Flüs­sig­keitsverschiebungen, wurden ge­le­gentlich bei Patienten unter Hochdosis- Chemotherapie mit an­schlie­ßen­der Kno­chen­mark­trans­plan­tation be­ob­ach­tet.

Bei Patienten, die G‑CSF nach ei­ner allogenen Kno­chen­mark­trans­plan­tation erhalten hatten, wurde über Graft‑versus‑Host‑Reaktionen (GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Ak­ti­vi­tät des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfak­toren wurde mit vorübergehenden auffälligen Befunden in den Darstellungen der Knochen mit­tels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mit­tels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Mobilisierung

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv ran­do­mi­sier­ten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Fil­gras­tim alleine oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34⁺‑Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen un­ter­schied­lichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode je­weils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.

Vorausgegangene Be­handlung mit zellschädigenden Sub­stan­zen

Bei Patienten, die zuvor sehr exzessiv mit myelosuppressiven Therapien behandelt wurden, kann es vorkommen, dass die Mobilisierung der PBPC nicht aus­reicht, um die empfohlene Minimalanzahl (≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺‑Zel­len/kg) zu erzielen, oder die Beschleunigung der Blutplättchenregeneration weni­ger stark ausgeprägt sein als bei zuvor nicht oder weni­ger extensiv behandelten Patienten.

Einige zytotoxische Sub­stan­zen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und kön­nen die Mobilisierung dieser Zel­len negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Sub­stan­zen wie Mel­pha­lan, Car­mus­tin (BCNU) und Car­bo­pla­tin eingesetzt, so kön­nen diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dage­gen hat sich die Gabe von Mel­pha­lan, Car­bo­pla­tin oder BCNU in Kombination mit Fil­gras­tim als förderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation von PBPC beabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in ei­ner frühen Be­handlungsphase des Patienten erfolgen. Bei solchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführung ei­ner hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht aus­reichend sind, so sollten alterna­ti­ve Be­handlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Fil­gras­tim behandelten Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der CD34⁺‑Zellzahlbestimmung mit­tels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleich­blei­ben­dem Verhältnis zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34⁺‑Zel­len und der Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung ei­ner Minimalanzahl von ≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺‑Zel­len/kg basiert auf veröffentlichten Er­fahrungswerten, die zu ei­ner ange­mes­senen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen Wert hinausgehende Men­gen scheinen mit ei­ner schnelleren, geringere Men­gen mit ei­ner langsameren Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Die Mobilisierung von PBPC bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zweck allogener Stamm­zell­trans­plan­tationen in Erwägung gezogen werden.

Die Mobilisierung von PBPC sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden, die normale Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen, wobei auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fil­gras­tim wurden bei gesunden Spendern < 16 Jahre oder > 60 Jahre nicht untersucht.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Fil­gras­timapplikation und Leukapherese eine vorübergehende Throm­bo­zyto­pe­nie (Thrombozytenwerte < 100 × 10⁹/l) be­ob­ach­tet. Aus dieser Grup­pe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 × 10⁹/l berichtet, welche dem Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden.

Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit Thrombozytenwerten < 100 × 10⁹/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 × 10⁹/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.

Spender, die G‑CSFs zur Mobilisierung von PBPC erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte be­ob­ach­tet werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Fil­gras­tim mobilisierter PBPC

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen dem allogenen peripheren Blutstammzell‑Transplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu ei­ner Kno­chen­mark­trans­plan­tation, mit ei­nem erhöhten Risiko ei­ner aku­ten und chronischen GvHD in Verbindung stehen kön­nen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN

Fil­gras­tim darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neu­tro­pe­nie, welche eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung be­stehen.

Blutbild

Andere Blutbildveränderungen einschließlich An­ämie und vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg von myeloiden Vorläuferzellen kön­nen auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Übergang in Leukämie oder myelodysplastisches Syn­drom

Besondere Sorgfalt sollte der Di­a­gno­se der SCN gelten, um sie von anderen hämatopoetischen Er­krankungen wie aplas­ti­scher An­ämie, My­e­lo­dys­pla­sie und myeloischer Leukämie zu unterscheiden. Das komplette Blutbild mit Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild einschließlich Thrombozyten sowie Knochenmark‑Morphologie und Karyogramm sollten vor der Be­handlung kontrolliert werden.

Bei ei­ner geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Fil­gras­tim behandelt wurden, traten myelodysplastische Syn­dro­me (MDS) oder Leukämien auf. Diese Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neu­tro­pe­nie. MDS und Leukämien sind na­tür­li­che Kom­plikationen der Er­krankung. Ein Zusammenhang mit der Be­handlung mit Fil­gras­tim ist unsicher. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei ei­ner zytogenetischen Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei ei­ner routinemäßigen Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich ei­ner Mo­nosomie 7. Es ist zurzeit nicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen Anomalien, MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate) morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.

Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Fälle von vo­rü­ber­ge­hend­er Neu­tro­pe­nie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossen werden.

Hämaturie trat häufig auf, Pro­te­in­urie bei ei­ner geringen Anzahl Patienten. Der Harn sollte regelmäßig dahingehend untersucht werden.

Er­fahrungen über Sicherheit und Wirk­samkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit Autoimmun‑Neu­tro­pe­nie liegen nicht vor.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit HIV‑Infektion

Blutbild

Die Gesamtanzahl der Neutrophilen (ANC) sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie mit Fil­gras­tim. Einige Patienten kön­nen auf die Anfangsdosen von Fil­gras­tim sehr schnell und mit ei­nem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl re­agieren. Es wird empfohlen, die ANC während der ersten 2–3 Tage der Anwendung von Fil­gras­tim täglich zu bestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochen mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlich oder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden Anwendung von 30 Mio. E. (300 µg)/Tag Fil­gras­tim kön­nen große Schwan­kun­gen der ANC auftreten. Um den je­weils tiefsten ANC‑Wert oder Nadir ei­nes Patienten zu bestimmen, wird empfohlen, die Blutproben zur Bestimmung der ANC unmit­telbar vor Anwendung von Fil­gras­tim zu entnehmen.

Risiken bei Anwendung von erhöhten Dosen myelosuppressiver Arzneimit­tel

Die Be­handlung mit Fil­gras­tim allein schließt das Auftreten von Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie als Folge ei­ner myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von Fil­gras­tim hö­he­re Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Arzneimit­tel geben zu kön­nen, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie be­stehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (siehe oben).

Infektionen und maligne Er­krankungen, die eine Myelosuppression verursachen kön­nen

Neu­tro­pe­nien kön­nen auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionen wie My­co­bac­te­ri­um avium‑Kom­plex, oder von malignen Er­krankungen, wie Lymphomen, sein. Bei Patienten mit bekannter knochenmarkinfil­trie­ren­der Infektion oder maligner Er­krankung sollte, zusätzlich zur Anwendung von Fil­gras­tim zur Be­handlung der Neu­tro­pe­nie, eine geeignete Therapie der Grund­erkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Fil­gras­tim auf Neu­tro­pe­nien, die durch knochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Er­krankungen bedingt sind, ist derzeit noch nicht abschließend geklärt.

Alle Patienten

Nivestim enthält Sor­bi­tol (E 420). Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babi­es und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fruc­to­seintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös an­ge­wendete Arzneimit­tel (die Fruc­to­se enthalten) kön­nen lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, es be­steht eine zwin­gende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alterna­ti­ven verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimit­tels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome ei­ner HFI zu erheben.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis mit 0,6 mg/ml oder 0,96 mg/ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner Gabe von Fil­gras­tim und myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapeutika am selben Tag sind nicht endgültig belegt. Wegen der Emp­find­lichkeit von sich schnell teilenden mye­lo­isch­en Zel­len ge­genüber ei­ner myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie sollte Fil­gras­tim innerhalb ei­nes Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach ei­ner Chemotherapie nicht an­ge­wendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei ei­ner geringen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig Fil­gras­tim und 5‑Flu­oro­ura­cil erhielten, deuten darauf hin, dass das Ausmaß ei­ner Neu­tro­pe­nie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfak­toren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Li­thi­um die Freisetzung von neu­tro­phi­len Granulozyten fördert, potenziert Li­thi­um wahrscheinlich die Effekte von Fil­gras­tim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Fil­gras­tim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Beim Ka­nin­chen wurde eine erhöhte Embryole­talität unter Be­handlung mit ei­nem Vielfachen der klinischen Dosis sowie bei gleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt Literaturberichte, in welchen die Plazentagängigkeit von Fil­gras­tim bei Schwangeren nachgewiesen werden konnte.

Die Anwendung von Fil­gras­tim während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fil­gras­tim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Fil­gras­tim verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Fil­gras­tim zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Fil­gras­tim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher und weiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Nivestim könnte geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung von Fil­gras­tim kann Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die während der Fil­gras­tim-Be­handlung auftreten können, sind: ana­phy­laktische Reaktion, schwerwiegende pulmonale Nebenwirkungen (einschließlich interstitieller Pneumonie und ARDS), Kapillarlecksyndrom, schwere Splenome­galie/ Milzruptur, Übergang in ein myelodysplastisches Syn­drom oder Leukämie bei Patienten mit SCN, GvHD bei Patienten, die eine allogene Kno­chen­mark­trans­plan­tation oder eine periphere Blutvorläuferzellentransfusion erhalten, und Sichelzellkrise bei Patienten mit Sichelzellanämie.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Pyrexie, mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen (einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Ar­thral­gie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, mus­ku­lo­ske­let­ta­ler Schmerzen, mus­ku­lo­ske­let­ta­ler Brustschmerzen, Na­cken­schmerzen), Anämie, Erbrechen und Übelkeit. In klinischen Studien bei Krebspatienten wurden mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen be­ob­ach­tet, welche bei 10 % leicht oder mäßig und bei 3 % der Patienten schwer waren.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Daten in untenstehender Tabelle beschreiben die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien berichtet wurden und aus dem Spontanberichtswesen stammen. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

^a Siehe Abschnitt c (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
^b Es gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener Kno­chen­mark­trans­plan­tation (siehe Abschnitt c).
^c einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Ar­thral­gie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen, mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen im Brustkorb, Na­cken­schmerzen.
^d Berichte nach Markteinführung bei Patienten, die sich ei­ner Kno­chen­mark­trans­plan­tation oder Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen unterziehen.
^e Unerwünschte Er­eignisse mit ei­ner höheren Häufigkeit bei Fil­gras­tim-Patienten im Vergleich zu Placebo; wird mit den Spätfolgen der zugrundeliegenden malignen Er­krankung oder ei­ner zytotoxischen Chemotherapie in Verbindung gebracht.

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit

Über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Ausschlag, Nesselfieber, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, die nach Erst- oder Folgebehandlung auftraten, wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet. Insgesamt wurden diese häufiger nach i.v.- Anwendung beschrieben. In einigen Fällen traten die Symptome nach erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Fil­gras­tim sollte bei Patienten mit ei­ner schwerwiegenden allergischen Reaktion dauerhaft abgesetzt werden.

Pulmonale Nebenwirkungen

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lun­gen­in­fil­tra­ti­on berichtet, die in einigen Fällen zu Atemstillstand oder aku­tem Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syn­dro­me [ARDS]) führten, die lebensbedrohlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Splenome­galie und Milzruptur

Fälle von Splenome­galie und Milzruptur wurden nach Anwendung von Fil­gras­tim berichtet. Einige Fälle von Milzruptur waren le­tal (siehe Abschnitt 4.4).

Kapillarlecksyndrom

Fälle von Kapillarlecksyndrom wurden nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Er­krankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Be­handlungen erhalten oder sich ei­ner Apherese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Kutane Vaskulitis

Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Fil­gras­tim behandelt wurden. Der Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die mit Fil­gras­tim behandelt wurden, ist unbekannt. Bei Langzeitbehandlung wurde bei 2 % der Patienten mit SCN eine kutane Vaskulitis be­ob­ach­tet.

Leukozytose

Bei 41 % der gesunden Spender wurde eine Leukozytose (Anzahl der weißen Blutkörperchen > 50 × 10⁹/l) be­ob­ach­tet, bei 35 % der Spender wurde nach Fil­gras­timapplikation und Leukapherese eine vorübergehende Throm­bo­zyto­pe­nie (Anzahl der Thrombozyten < 100 × 10⁹/l) festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Sweet-Syn­drom

Über Fälle von Sweet-Syn­drom (aku­te febrile neutrophile Dermatose) wurde bei Patienten, die mit
Fil­gras­tim behandelt wurden, berichtet.

Pseudogicht (Chon­dro­kal­zi­no­se)

Über Pseudogicht (Chon­dro­kal­zi­no­se) wurde bei onkologischen Patienten, die mit Fil­gras­tim behandelt wurden, berichtet.

GvHD

Bei Patienten, die G‑CSF nach ei­ner allogenen Kno­chen­mark­trans­plan­tation erhalten haben, wurde über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

d. Kinder und Jugendliche

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fil­gras­tim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fil­gras­tim gibt. Das einzig durchgängig berichtete unerwünschte Er­eignis war mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen, welches sich nicht in der Er­fahrung bei Erwachsenen unterscheidet.

Es gibt zu wenige Daten, um den Einsatz von Fil­gras­tim bei Kindern und Jugendlichen weiter zu beurteilen.

e. Andere besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jungen Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, be­ob­ach­tet. Die klinische Er­fahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Es gibt keine aus­rei­chen­den Daten, um die Fil­gras­tim‑Anwendung für den Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Kinder und Jugendliche mit SCN

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neu­tro­pe­nie, die eine chronische Be­handlung mit Fil­gras­tim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen ei­ner Überdosierung von Fil­gras­tim sind nicht bekannt.

Das Abbrechen der Fil­gras­timtherapie führt in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu ei­nem Abfall der Zahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten auf 50 % und zu ei­ner Einstellung auf normale Werte innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunstimulantien, koloniestimulierende Faktoren, ATC‑Code: L03AA02

Nivestim ist ein biologisch / bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Der hu­mane G‑CSF ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Nivestim, das r‑metHuG‑CSF (Fil­gras­tim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu ei­ner deutlichen Steigerung der Neutrophilenzahl im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Mo­nozyten. Bei manchen Patienten mit SCN kann Fil­gras­tim einen geringen Anstieg der Anzahl der zirkulierenden Eosinophilen und Basophilen ge­genüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser Patienten können bereits vor der Be­handlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhung der Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosis­abhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Be­handlung mit Fil­gras­tim produzierten Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach Beendigung der Be­handlung mit Fil­gras­tim fallen die zirkulierenden Neutrophilen binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf 50 % ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte.

Die Anwendung von Fil­gras­tim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapie durchgeführt wird, führt zu ei­ner signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer ei­ner Neu­tro­pe­nie und des neu­tro­penischen Fiebers. Die Be­handlung mit Fil­gras­tim verringert signifikant die Dauer neu­tro­penischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach Induktions‑Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mit nachfol­gen­der Kno­chen­mark­trans­plan­tation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesenen Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nach myeloablativer Therapie mit anschließender Kno­chen­mark­trans­plan­tation nicht re­du­ziert.

Die Anwendung von Fil­gras­tim, entweder als Mo­notherapie oder nach vorausgehender Chemotherapie, führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut. Diese autologen PBPC können aus dem Blut gewonnen und nach ei­ner hochdosierten zytotoxischen Chemotherapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu ei­ner Kno­chen­mark­trans­plan­tation wieder reinfundiert werden. Die Infusion von PBPCs beschleunigt die Regeneration des blutbildenden Systems und verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Kom­plikationen und verringert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.

Empfänger allogener, durch Fil­gras­tim mobilisierter PBPC zeigten im Vergleich zur allogenen Kno­chen­mark­trans­plan­tation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu ei­ner deutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive eu­ropäische Studie untersuchte die Anwendung von G‑CSF nach allogener Kno­chen­mark­trans­plan­tation bei Patienten mit aku­ter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G‑CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei ei­ner separaten, retrospektiven, internationalen Studie bei Patienten mit aku­ter und chronisch‑myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf das Risiko ei­ner GvHD, TRM und Mortalität be­ob­ach­tet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven, ran­do­mi­sier­ten Studien, acht retrospektiven Studien und ei­ner Fall‑kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich aku­ter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger, behandlungsbedingter Mortalität.

^a Die Analyse beinhaltete Studien, in denen während dieser Zeit Kno­chen­mark­trans­plan­ta­tio­nen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM‑CSF.
^b Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Kno­chen­mark­trans­plan­tation erhalten hatten.

Anwendung von Fil­gras­tim zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPC-Transplantation

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4–5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg/kg/Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von ≥ 4 × 10⁶ CD34⁺‑Zel­len/kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukopharesen.

Der Einsatz von Fil­gras­tim bei Patienten, Kindern und Erwachsenen, mit SCN (schwere, kongenitale, zyklische und idiopathische Neu­tro­pe­nie) ruft einen anhaltenden Anstieg der Zahl der Neutrophilen im peripheren Blut und einen Rückgang von Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.

Der Einsatz von Fil­gras­tim bei Patienten mit HIV‑Infektion führt zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung ei­ner antiviralen und/oder myelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV‑Replikation bei HIV‑infizierten Patienten, die mit Fil­gras­tim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfak­toren be­ob­ach­tet, zeigt auch der Granulozyten‑koloniestimulierende Faktor in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

Eine ran­do­mi­sier­te, open‑label, Einfach‑Dosis, komparatorkontrollierte, two‑way‑Crossover‑Studie an 46 gesunden Probanden zeigte, dass das pharmakokinetische Profil von Nivestim nach subkutaner und intravenöser Ver­ab­rei­chung dem pharmakokinetischen Profil des Referenz‑Arzneimit­tels vergleichbar war. Eine wei­te­re ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Mehrfach‑Dosis, komparatorkontrollierte, two‑way Crossover‑Studie an 50 gesunden Probanden zeigte, dass das pharmakokinetische Profil von Nivestim nach subkutaner Ver­ab­rei­chung mit dem pharmakokinetischen Profil des Referenz‑Arzneimit­tels vergleichbar war.

Sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe folgt die Clearance von Fil­gras­tim ei­ner Kinetik erster Ordnung. Die durchschnittliche Serum‑Halbwertszeit von Fil­gras­tim beträgt ca. 3,5 Stunden, mit ei­ner Clearancerate von ca. 0,6 ml/min/kg. Unter Dauerinfusion mit Fil­gras­tim von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Kno­chen­mark­trans­plan­tation ergaben sich vergleichbare Halbwertszeiten ohne Anzeichen ei­ner Kumulation. Es wurde ein positiver linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Se­rum­kon­zen­tra­tion von Fil­gras­tim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe festgestellt. Nach subkutaner Ap­pli­kation empfohlener Dosen wurden Se­rum­kon­zen­tra­tionen ge­mes­sen, die während ei­nes Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.

Fil­gras­tim wurde in Toxizitätsstudien nach Mehrfachgabe von bis zu ei­nem Jahr Dauer untersucht. Es ließen sich Ver­än­de­run­gen erkennen, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungen zurechenbar waren, und umfassten Anstieg der Leukozyten, myeloide Hyperplasie im Knochenmark, extrame­dulläre Granulopoese und Milzvergrößerung. Diese Ver­än­de­run­gen waren nach Abbruch der Be­handlung reversibel.

Die Wirkung von Fil­gras­tim auf die pränatale Entwicklung wurde bei Ratten und Ka­nin­chen untersucht. Die intravenöse Anwendung von Fil­gras­tim (80 µg/kg/Tag) bei Ka­nin­chen während der Organogenese war maternal toxisch und es wurden eine erhöhte spontane Abortrate, Abgang nach der Implantation, verringerte mittlere le­ben­de Wurfgröße und geringeres Gewicht der Föten be­ob­ach­tet.

Daten für ein anderes Fil­gras­tim‑Arzneimit­tel, das dem Referenzprodukt ähnlich ist, zeigten vergleichbare Befunde sowie erhöhte fötale Missbildungen bei 100 µg/kg/Tag, Diese maternale toxische Dosis ent­sprach ei­ner systemischen Exposition der et­wa der 50‑ bis 90‑fachen der Dosis bei Patienten, die mit der klinischen Dosis von 5 µg/kg/Tag behandelt wurden. Der NOAEL für die em­bryofötale Toxizität lag in dieser Studie bei 10 µg/kg/Tag, was ei­ner systemischen Exposition der et­wa 3‑ bis 5‑fachen der bei Patienten be­ob­ach­teten Dosis ent­sprach, die mit der klinischen Dosis behandelt wurden.

Bei trächtigen Ratten wurde keine maternale oder fötale Toxizität bei Dosen bis zu 575 µg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Nachkommen von Ratten, bei denen während der Perinatal‑ und Stillzeitperiode Fil­gras­tim an­ge­wendet wurde, zeigten eine verzögerte ex­terne Differenzierung und Wachstumsverzögerung (≥ 20 µg/kg/Tag) und eine leicht verringerte Überlebensrate (100 µg/kg/Tag).

Fil­gras­tim zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten.

Es­sig­säu­re 99 %
Na­tri­um­hy­dro­xid
Sor­bi­tol (E 420)
Poly­sor­bat 80
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nivestim darf nicht mit Na­tri­um­chlo­ridlösungen ver­dünnt werden.

Ver­dün­ntes Fil­gras­tim kann an Glas und Kunststoffe ad­sor­biert werden, sofern es nicht in 5 %iger Glu­co­se‑Lö­sung ver­dünnt wird (siehe Abschnitt 6.6).

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Fertigspritze

30 Monate

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der ver­dünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 ºC nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 ºC nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Kühl lagern und transportieren (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Sollte Nivestim versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden ausgesetzt werden, hat dies keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Stabilität von Nivestim. Die eingefrorene Fertigspritze kann aufgetaut und zur wei­te­ren Verwendung kühl gelagert werden. Wenn die Exposition mehr als 24 Stunden betrug oder mehr als einmal erfolgte, darf Nivestim NICHT mehr verwendet werden.

Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimit­tel aus dem Kühlschrank nehmen und es einmalig bis zu 15 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25°C) aufbewahren. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimit­tel nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Nivestim 12 Mio. E./0,2 ml In­jektions-/Infusionslösung

Fertigspritze (Glas Typ 1) mit In­jektionsnadel (Edelstahl) und Nadelschutz, die 0,2 ml In­jektions‑/ Infusionslösung enthält.

Nivestim 30 Mio. E./0,5 ml In­jektions-/Infusionslösung, Nivestim 48 Mio. E./0,5 ml In­jektions‑/ Infusionslösung

Fertigspritze (Glas Typ 1) mit In­jektionsnadel (Edelstahl) und Nadelschutz, die 0,5 ml In­jektions‑/Infusionslösung enthält.

Jede Fertigspritze ist mit ei­ner Nadel ausgestattet, die mit ei­nem Nadelschutz versehen ist, welcher Epoxypren, ein Derivat von Na­tur­kaut­schuklatex, enthält; dieses kann mit der Nadel in Berührung kommen.

Packungen mit 1, 5, 8 oder 10 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nivestim kann bei Bedarf mit 5 %iger Glu­co­se‑Lö­sung ver­dünnt werden.

Eine Verdünnung auf eine Endkon­zentration von weni­ger als 0,2 Mio. E. (2 µg) pro ml wird zu kei­nem Zeitpunkt empfohlen.

Die Lö­sung ist vor der Anwendung optisch zu prüfen. Nur klare Lö­sungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Für Patienten, die mit Kon­zen­tra­tio­nen unter 1,5 Mio. E. (15 µg) pro ml ver­dünntem Fil­gras­tim behandelt werden, sollte Hu­man­se­rum­al­bu­min bis zu ei­ner Endkon­zentration von 2 mg/ml zugesetzt werden.

Beispiel: Bei ei­nem endgültigen In­jektionsvolumen von 20 ml sollten Fil­gras­tim Gesamtdosen von unter 30 Mio. E. (300 µg) unter Hinzufügen von 0,2 ml 20 % hu­maner Al­bu­minlösung Ph. Eur. verabreicht werden.

Nivestim enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Wegen des möglichen Risikos ei­ner mikrobiellen Kontamination sind Nivestim-Fertigspritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nach Verdünnung in 5 %iger Glu­co­se-Lö­sung ist Fil­gras­tim kompatibel mit Glas und ei­ner Vielzahl von Kunststoffen wie PVC, Poly­olefin (ein Co­po­ly­mer von Polypropylen und Poly­ethy­len) und Polypropylen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.