Lantarel® FS 7,5/10/15/20/25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

• Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Ar­thri­tis (chronische Poly­ar­thri­tis)

  1. wenn eine Therapie mit anderen Ba­sistherapeutika oder mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) nicht aus­reichend wirksam ist oder nicht vertragen wird.

  2. bei primär besonders aggressiv verlaufenden („malignen“) Formen der rheumatoiden Ar­thri­tis (chronische Poly­ar­thri­tis).

• Poly­ar­thri­tische Formen der schweren aktiven juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (JIA) ab dem 3. Lebensjahr bei mangelndem Ansprechen auf NSAIDs.

• Schwere Formen der Psoriasis vul­ga­ris, insbesondere vom Plaque-Typ, und der Psoriasis ar­thro­pa­thi­ca, die mit ei­ner kon­ven­tio­nel­len Therapie nicht aus­reichend behandelbar sind.

Me­tho­tre­xat sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Er­fahrung mit der Anwendung von Me­tho­tre­xat haben und denen die Risiken ei­ner Be­handlung mit Me­tho­tre­xat vollumfänglich bekannt sind.

Dosierung

Die In­jektion von Lantarel FS erfolgt einmal wöchentlich! Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Anwendung ist der Patient/ die Patientin ausdrücklich hinzuweisen! Es empfiehlt sich, einen bestimmten, geeigneten Wochentag als Tag der In­jektion ausdrücklich festzulegen.

Rheumatoide Ar­thri­tis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Me­tho­tre­xat einmal wöchentlich. Der Ve­rordner sollte den Wochentag der Anwendung auf dem Rezept festlegen.
Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg gesteigert werden. Alterna­tiv kann auch mit ei­ner höheren Dosis begonnen werden. Die mittlere wöchentliche Dosis beträgt 15 bis 20 mg Me­tho­tre­xat. Eine Wochendosis von 20 mg Me­tho­tre­xat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte – soweit möglich – die Dosis schrittweise bis zur nied­rigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis re­du­ziert werden.

Mit ei­nem Ansprechen auf die Therapie bei rheumatoider Ar­thri­tis ist et­wa nach 4 bis 8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Be­handlung kann es zu ei­nem Wiederauftreten der Symptome kommen.

Kinder (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendliche mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis

Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 15 mg/m² Körperoberfläche/Woche. Der Ve­rordner sollte den Wochentag der Anwendung auf dem Rezept festlegen. Eine höhere Dosis von 20 bis 30 mg/m² Körperoberfläche/Woche ist in Ausnahmefällen bei the­ra­pie­re­fraktären Fällen möglich, wobei eine höhere Frequenz von Kontrolluntersuchungen angezeigt ist.

Aufgrund des begrenzten Datenmaterials zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die paren­te­ra­le Gabe auf die subkutane und intramuskuläre Anwendung beschränkt.

Schwere Formen der Psoriasis vul­ga­ris und Psoriasis ar­thro­pa­thi­ca

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der Toxizität empfohlen. Der Ve­rordner sollte den Wochentag der Anwendung auf dem Rezept festlegen.

Bei unveränderten Laborparametern 1 Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 bis 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 25 mg Me­tho­tre­xat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte – soweit möglich – die Dosis schrittweise bis zur nied­rigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis re­du­ziert werden.

Ein Ansprechen auf die Therapie tritt im Allgemeinen nach 4 bis 8 Wochen ein. Danach wird die Therapie ent­sprechend dem klinischen Bild und den Laborparameterveränderungen weitergeführt oder abgesetzt.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Die Lantarel-FS-Be­handlung schwerer Formen der rheumatoiden Ar­thri­tis, juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis, Psoriasis vul­ga­ris und Psoriasis ar­thro­pa­thi­ca stellt eine längerfristige Be­handlung dar.

Ältere Patienten

Me­tho­tre­xat ist bei älteren Patienten mit äußerster Vorsicht zu verwenden. Im Hinblick auf die im fortgeschrittenen Alter verminderte Le­ber- und Nierenfunktion und die nied­ri­geren Folsäurereserven sollte die Dosierung angepasst werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Me­tho­tre­xat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Art der Anwendung

Lantarel FS kann subkutan, intramuskulär oder intravenös an­ge­wendet werden; bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen nur subkutan oder intramuskulär. Eine intravenöse Anwendung bei Erwachsenen sollte als Bo­lus­in­jektion erfolgen.
Die in der Packung enthaltene Nadel eignet sich nur für die subkutane In­jektion. Für andere Ap­pli­kationsformen (intravenös/ intramuskulär) sollten ent­sprechende Nadeln verwendet werden.

Patienten müssen in der korrekten In­jektionstechnik unterwiesen und geschult werden, wenn sie sich Me­tho­tre­xat selbst verabreichen. Die erste In­jektion von Lantarel FS sollte unter direkter me­di­zinischer Überwachung durchgeführt werden.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Me­tho­tre­xat sind zu vermeiden. Im Falle ei­ner Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Was­ser abspülen.

Lantarel FS darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• schweren und/ oder be­ste­henden aktiven Infektionen

• Stomatiden, Ulzera des Magen-Darm-Trakts

• schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin-Clearance geringer als 30 ml/min, siehe Abschnitt 4.2)

• ausgeprägten Le­berfunktionseinschränkungen

• vorbe­ste­henden Er­krankungen des blutbildenden Systems

• Immundefizienz

• erhöhtem Al­ko­holkonsum, alkoholbedingter Le­bererkrankung oder anderen chronischen Le­bererkrankungen

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Besondere Warnhinweise

Der Ve­rordner sollte den Wochentag der Anwendung auf dem Rezept festlegen. Der Ve­rordner sollte sicherstellen, dass die Patienten verstanden haben, dass Lantarel FS (Me­tho­tre­xat) nur einmal wöchentlich an­ge­wendet werden darf. Patienten sollten darin unterwiesen werden, dass es wichtig ist, dass dieses Arzneimit­tel nur einmal wöchentlich an­ge­wendet werden darf und dass eine falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu tödlichen Vergiftungen führte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9). Besonders bei älteren Patienten wurden nach der versehentlich täglichen Anwendung der Wochendosis Todesfälle gemeldet.

Fertilität und Fortpflanzung
Fertilität
Es gibt Berichte darüber, dass Me­tho­tre­xat beim Men­schen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Mens­tru­a­ti­ons­störung und Amenorrhö führt. Außerdem kann es zu ei­ner Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind – diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
Teratogenität – Fortpflanzungsrisiko
Me­tho­tre­xat führt beim Men­schen zu Embryotoxizität, Abort und fe­talen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spon­tan­ab­orte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).
Vor der Anwendung von Lantarel FS muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfä­hi­gen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung praktizieren.
Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt 4.6.

Toxizität

Bei Psoriasis: Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein kön­nen) sollte Me­tho­tre­xat nur bei Patienten an­ge­wendet werden, die unter schwerer, therapieresistenter Psoriasis leiden und die nicht ange­mes­sen auf andere Therapien ansprechen.

Während ei­ner Be­handlung mit Me­tho­tre­xat müssen die Patienten engmaschig be­ob­ach­tet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden kön­nen.
Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmit­telbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmä­ßi­ger Labortests) zu unterrichten.

Das Absetzen von Me­tho­tre­xat führt nicht immer zu ei­ner vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

Me­tho­tre­xat wird nur langsam aus pathologischen Flüs­sig­keitsansammlungen in Körperhöhlen (sog. „third space"), wie Aszites oder Pleuraergüssen, ausgeschieden, was zu ei­ner verlängerten Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit und unerwarteter Toxizität führt. Diese Flüs­sig­keitsansammlungen sind vor ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen.

Blutbildendes System

Me­tho­tre­xat kann die Hämatopoese unterdrücken und dadurch An­ämie, aplas­ti­sche An­ämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie und/ oder Throm­bo­zyto­pe­nie hervorrufen. Erste Anzeichen für diese le­bens­be­droh­li­ch­en Kom­plikationen kön­nen sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre An­ämien berichtet.

Le­berfunktion

Wegen sei­ner potenziell hepatotoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Me­tho­tre­xat-Therapie keine zusätzlichen hepatotoxischen oder potenziell hepatotoxischen Arzneimit­tel einzunehmen und auf Al­ko­hol zu verzichten bzw. den Al­ko­holkonsum deutlich einzuschränken.

Me­tho­tre­xat kann aku­te He­pa­ti­tis und chronische, möglicherweise tödliche Le­bertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, aber im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen En­zy­me werden häufig be­ob­ach­tet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Le­bererkrankung.
Chronische Toxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach 2 Jahren oder mehr) und nach ei­ner kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1,5 g.

Me­tho­tre­xat verursachte die Reaktivierung ei­ner He­pa­ti­tis-B-Infektion oder Verschlechterung von He­pa­ti­tis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Me­tho­tre­xat auf. Um eine vorbe­ste­hende Le­bererkrankung bei Patienten mit früheren He­pa­ti­tis-B- oder -C-Infektionen beurteilen zu kön­nen, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Me­tho­tre­xat-Be­handlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Auch bei Vorliegen anderer inaktiver, chronischer Infektionen wie z. B. Herpes zoster oder Tu­berkulose ist besondere Vorsicht aufgrund ei­ner möglichen Aktivierung geboten.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Me­tho­tre­xat-Therapie vereinzelt eine Le­berzirrhose ohne intermittierendem Transaminasenanstieg entwickelte.

Nierenfunktion

Da Me­tho­tre­xat haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden wird, werden bei ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion erhöhte, länger anhaltende Se­rum­kon­zen­tra­tionen erwartet, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kön­nen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. ältere Patienten) sollte, aufgrund ei­ner bei diesen Patienten verzögerten Me­tho­tre­xat-Elimination, die Me­tho­tre­xat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und nied­ri­ger Dosierung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Risikofak­toren wie z. B. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen einschließlich leichter Nierenbeeinträchtigungen vorliegen, ist die gemeinsame Ver­ab­rei­chung mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika nicht empfohlen.

Unter ei­ner Therapie mit Me­tho­tre­xat kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung mit ei­nem Anstieg bestimmter Laborwerte (Krea­tinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum) entwickeln und ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen mit Oligurie/ Anurie zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Me­tho­tre­xat und sei­ner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt.

Zustände, die zur De­hy­dra­ta­tion führen, wie Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis, kön­nen die Toxizität von Me­tho­tre­xat aufgrund erhöhter Wirk­stoff­spie­gel steigern. In diesen Fällen sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Me­tho­tre­xat bis zum Sistieren der Symptome erwogen werden.

Gastroin­tes­ti­nale Er­krankungen

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitis oder Di­ar­rhö­en, Hä­ma­te­me­sis, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl ist die Therapie zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten kön­nen.

Immunsystem

Me­tho­tre­xat kann aufgrund sei­ner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Test­er­geb­nisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen. Während ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie durchgeführte Impfungen kön­nen wirkungslos sein. Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos sollten während ei­ner Therapie mit Me­tho­tre­xat keine Impfungen mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Lungenfunktion

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.

Pulmonale Kom­plikationen, Pleuraerguss, Alveolitis oder Pneumonitis mit Symptomen wie tro­ckenem Reizhusten, Fieber, allgemei­nem Krankheitsgefühl, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypox­ämie und In­fil­tra­tion im Thorax-Röntgenbild oder eine während der Me­tho­tre­xat-Therapie auftretende unspezifische Pneumonie kön­nen Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem töd­li­chem Ausgang sein. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Kom­plikationen ist die Be­handlung mit Me­tho­tre­xat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung, u. a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren, erforderlich. Durch Me­tho­tre­xat induzierte Lungenerkrankungen kön­nen zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Me­tho­tre­xat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Er­eignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung be­steht, um die Di­a­gno­se zu bestätigen.

Während der Me­tho­tre­xat-Therapie kön­nen opportunistische Infektionen einschließlich ei­ner Pneumocystis‑jirovecii‑Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen kön­nen. Wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit ei­ner Pneumocystis‑jirovecii‑Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Über das Auftreten schwerer, ge­le­gentlich tödlich verlaufener Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom und toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Me­tho­tre­xat-Anwendung wurde berichtet.

Photosensitivität: Bei einigen Personen, die Me­tho­tre­xat einnehmen, wurde eine Photosensitivität be­ob­ach­tet, die sich durch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Exposition ge­genüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nicht me­di­zinisch indiziert ist. Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensivem Sonnenlicht zu schützen.

Psoriatische Läsionen kön­nen sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Me­tho­tre­xat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand kön­nen bei Anwendung von Me­tho­tre­xat wieder auftreten (sog. „Recall"-Reaktionen).

Neubildungen

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von nied­rig dosiertem Me­tho­tre­xat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Me­tho­tre­xat zurückgebildet haben. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher zunächst die Me­tho­tre­xat-Therapie abgebrochen werden und erst wenn das Lymphom nicht zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen unter ei­ner Me­tho­tre­xat-Be­handlung konnte in ei­ner neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Nervensystem

Die intravenöse Anwendung von Me­tho­tre­xat kann zu aku­ter En­ze­pha­li­tis und aku­ter Enzephalopathie mit Todesfolge führen. Es liegen Berichte vor über das Auftreten von Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie bei Patienten, die Me­tho­tre­xat p.o. erhielten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Bei Patienten, die Me­tho­tre­xat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.

Fol­säu­re-Supplementierung

Folatmangelzustände kön­nen die Me­tho­tre­xat-Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Fol- oder Fo­lin­säu­re kann die Toxizität von Me­tho­tre­xat (gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome, Stomatitis, Alopezie und Anstieg der Le­ber­enzyme) verringern.

Vor der Einnahme von Fol­säu­repräparaten empfiehlt sich eine Kontrolle der Vi­ta­min-B₁₂-Spiegel, da durch die Folatgabe insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahre ein Vi­ta­min-B₁₂-Mangelzustand maskiert werden kann.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Während ei­ner Me­tho­tre­xat-Be­handlung müssen die Patienten engmaschig be­ob­ach­tet werden, einschließlich adäquater Hy­dratation, Urinalkalisation sowie Messungen des Me­tho­tre­xat-Spiegels im Serum und der Nierenfunktionsleistung, damit Vergiftungserscheinungen schnell wahrgenommen werden kön­nen.

Vor Therapiebeginn:

• komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild

• Le­ber­enzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP), Bilirubin

• Se­rum­al­bu­min

• He­pa­ti­tis-Serologie (A, B, C)

• Nierenretentionsparameter (ggf. mit Krea­tinin-Clearance)

• ggf. Tu­berkulose-Ausschluss

• ggf. Thorax-Röntgen

• ggf. Lungenfunktionstest

Während der Therapie (In den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann alle 2 Wochen für den nächsten Monat; danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich. Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirk­stoff­spie­gel [z. B. durch De­hy­dra­ta­tion] gesteigerter Toxizität von Me­tho­tre­xat kann auch eine häufigere Untersuchung erforderlich sein):

1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

2. komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten:

   Die Anwendung von Me­tho­tre­xat sollte sofort unterbrochen werden, wenn es zu ei­ner signifikant verminderten Zahl von Blutzellen kommt.

3. Le­berfunktionstests:

   Die Be­handlung sollte nicht begonnen bzw. sollte abgebrochen werden, wenn bei Le­berfunktionstests, anderen nicht-invasiven Untersuchungen ei­ner Le­berfibrose oder ei­ner Le­berbiopsie anhaltende oder signifikante Anomalien vorliegen.

   Ein vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde bei 13 bis 20 % der Patienten berichtet. Eine anhaltende Erhöhung der Le­ber­enzyme und/ oder eine Abnahme des Se­rum­al­bu­mins kön­nen auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen. Bei anhaltend erhöhten Le­ber­enzymen sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.

   Histologischen Ver­än­de­run­gen, ei­ner Fibrose und seltener ei­ner Le­berzirrhose gehen möglicherweise keine anomalen Le­ber­funk­tions­wer­te voraus. Es gibt Fälle von Zirrhose, bei denen die Transaminasenwerte unauffällig sind. Daher sollten für die Überwachung des Le­berzustands nicht-invasive Di­a­gno­semethoden zusätzlich zu den Le­berfunktionstests in Betracht gezogen werden. Eine Le­berbiopsie sollte individuell unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und der Anamnese des Patienten sowie der mit der Biopsie verbundenen Risiken erwogen werden. Zu den Risikofak­toren für eine Hepatotoxizität gehören vorangegangener exzessiver Al­ko­holkonsum, anhaltend erhöhte Le­ber­enzymwerte, Le­bererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese ei­ner erblichen Le­bererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition ge­genüber hepatotoxischen Arzneimit­teln oder Chemikalien und längerfristige Me­tho­tre­xat-Therapie.

   Zusätzliche hepatotoxische Arzneimit­tel sollten während der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Al­ko­holkonsum sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Le­ber­enzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimit­tel anwenden.

   Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist erhöhte Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Me­tho­tre­xat-Therapie ohne jegliche Erhöhung der Transaminasen eine Le­berzirrhose entwickelt hat.

4. Kontrolle der Nierenfunktion/ Krea­tinin-Werte im Serum:

   Die Nierenfunktion sollte durch Nierenfunktionstests und Urinanalysen überwacht werden.

   Bei Erhöhung des Serum-Krea­tinins sollte die Dosis re­du­ziert werden. Bei Serum-Krea­tinin-Werten über 2 mg/dl und ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 30 ml/min sollte keine Therapie mit Me­tho­tre­xat erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

   Wenn die Möglichkeit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­steht oder bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. in hö­he­rem Alter) sollte die Überwachung engmaschig erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimit­tel gegeben werden, die die Ausscheidung von Me­tho­tre­xat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika) oder zu Blutbildungsstörungen führen kön­nen.

5. Befragung des Patienten bezüglich et­waiger Lungenfunktionsstörungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung bei Vermutung ei­ner Lungenerkrankung (z. B. interstitielle Pneumonie), insbesondere bei Vorliegen ent­sprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung.

Häufigere Kontrolluntersuchungen kön­nen erforderlich werden:

• während der Initialphase der Be­handlung

• bei Dosis­änderung

• während Episoden ei­nes größeren Risikos für erhöhte Me­tho­tre­xat-Blutspiegel (z. B. De­hy­dra­ta­tion, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente, wie z. B. nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika)

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten sollen in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen ei­ner Toxizität untersucht werden. Die Dosierung von Me­tho­tre­xat sollte an die aufgrund des hö­he­ren Alters verminderte Le­ber- und Nierenfunktionsleistung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Be­handlung mit Me­tho­tre­xat sollte bei Kindern und Jugendlichen nur von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über aus­reichende Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der betreffenden Er­krankung verfügen.

Hinweis zu den sonstigen Be­stand­tei­len

Lantarel FS enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Fertigspritze, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die Anwendung von Di­stick­stoff­mon­oxid (Lach­gas) verstärkt die Wirkung von Me­tho­tre­xat auf den Folatstoffwechsel und führt zu ei­ner erhöhten Toxizität, wie et­wa ei­ner schweren unvorhersehbaren Myelosuppression und Stomatitis. Auch wenn dieser Effekt durch die Gabe von Cal­cium­fo­li­nat gemildert werden kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat und Di­stick­stoff­mon­oxid vermieden werden.

L-As­pa­ra­gi­na­se antagonisiert bei gleichzeitiger Anwendung mit Me­tho­tre­xat die Wirkungen von Me­tho­tre­xat.

Im Tierversuch führten nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika (NSAIDs) einschließlich Sa­li­cyl­säu­re zu ei­ner Reduzierung der tubulären Se­kre­tion von Me­tho­tre­xat und damit zu ei­ner Erhöhung sei­ner Toxizität aufgrund erhöhter Me­tho­tre­xat-Spiegel. Daher sollten diese Arzneimit­tel und nied­rig dosiertes Me­tho­tre­xat nur mit Vorsicht gleichzeitig an­ge­wendet werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle, darunter unerwartet starke Knochenmarksuppression, aplas­ti­sche An­ämie und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität sind bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs und insbesondere hoch dosiertem Me­tho­tre­xat berichtet worden. Bei Vorliegen von Risikofak­toren, wie z. B. ei­ner – auch grenzwertig – eingeschränkten Nierenfunktion, wird von der gleichzeitigen Anwendung mit nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika abgeraten.

Die gleichzeitige Anwendung von Lantarel FS und Ba­sistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Pe­ni­cill­amin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Sul­fa­sala­zin, Aza­thi­oprin, Ci­clo­spo­rin) ist nicht untersucht worden und eine Verstärkung der toxischen Wirkungen von Me­tho­tre­xat ist nicht auszuschließen.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (Ome­pra­zol, Pan­to­pra­zol, Lan­so­pra­zol) kann zu ei­ner Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von Me­tho­tre­xat führen und dadurch erhöhte Me­tho­tre­xat-Plasmaspiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen ei­ner Me­tho­tre­xat-Toxizität verursachen. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.

Die Hepatotoxizität von Me­tho­tre­xat kann bei regelmäßigem Al­ko­holkonsum oder der Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimit­tel, z. B. Aza­thi­oprin, Le­flu­no­mid, Retinoide, Sul­fa­sala­zin, erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Arzneimit­tel einnehmen, sollten engmaschig überwacht werden. Al­ko­holkonsum sollte während der Be­handlung mit Lantarel FS vermieden werden.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Me­ta­mi­zol und Me­tho­tre­xat kann die hämatotoxische Wirkung von Me­tho­tre­xat insbesondere bei älteren Patienten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung zu vermeiden.

Durch Verdrängung von Me­tho­tre­xat aus der Plasmaeiweißbindung kön­nen folgende Arzneimit­tel die biologische Verfügbarkeit von Me­tho­tre­xat steigern (indirekte Dosis­er­höhung) und dessen Toxizität erhöhen: Amidopyrinderivate, para-Ami­no­ben­zoe­säu­re, Barbiturate, Do­xo­ru­bi­cin, orale Kon­tra­zep­ti­va, Phe­nyl­bu­ta­zon, Phe­ny­toin, Pro­be­ne­cid, Salizylate, Sul­fon­amide, Tetrazykline, Tranquilizer, Sul­fo­nyl­harn­stoffe, Penicilline, Pristinamycin und Chlor­am­phe­ni­col. Die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Se­kre­tion und infolgedessen eine Steigerung der Toxizität von Me­tho­tre­xat insbesondere im nied­rigen Dosierungsbereich kön­nen folgende Arzneimit­tel bewirken: para-Ami­nohippursäure, nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika, Pro­be­ne­cid, Salizylate, Sul­fon­amide und andere schwache or­ganische Säu­ren kön­nen die tubuläre Se­kre­tion von Me­tho­tre­xat herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosis­er­höhung bewirken. Die gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Penicilline und Sul­fon­amide kön­nen die renale Clearance von Me­tho­tre­xat im Einzelfall reduzieren, sodass erhöhte Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Me­tho­tre­xat mit gleichzeitiger hämatologischer und gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität auftreten kön­nen.

Die tubuläre Se­kre­tion in der Niere wird durch Ci­pro­flo­xa­cin verringert; die Anwendung von Me­tho­tre­xat mit diesem Arzneimit­tel sollte sorgfältig überwacht werden.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chlor­am­phe­ni­col und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika kön­nen die in­tes­ti­nale Resorption von Me­tho­tre­xat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und die Metabolisierung von Me­tho­tre­xat durch Bak­te­rien hemmen.

Bei ei­ner (Vor-)Be­handlung mit Arzneimit­teln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chlor­am­phe­ni­col, Phe­ny­toin, Pyri­meth­amin, Sul­fon­amide, Tri­me­tho­prim/ Sul­fa­meth­oxa­zol, Zytos­tatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese durch die Therapie mit Me­tho­tre­xat zu beachten.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sul­fon­amide, Tri­me­tho­prim/ Sul­fa­meth­oxa­zol), kann zu erhöhter Me­tho­tre­xat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei ei­nem bereits be­ste­henden Fol­säu­remangel geboten. Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von Fo­lin­säu­re-haltigen Arzneimit­teln sowie Vi­ta­minzubereitungen, die Fol­säu­re oder ihre Derivate enthalten, die Wirk­samkeit von Me­tho­tre­xat beeinträchtigen.

Obwohl die Kombination von Me­tho­tre­xat und Sul­fa­sala­zin wegen der Hemmung der Fol­säu­resynthese durch Sul­fa­sala­zin eine Wirkungsverstärkung von Me­tho­tre­xat und damit ver­mehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen be­ob­ach­tet.

Me­tho­tre­xat kann die Theo­phyl­lin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Me­tho­tre­xat die Theo­phyl­lin-Spiegel überwacht werden.

Eine übermäßige Einnahme koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Kaltgetränke, schwarzer Tee) sollte während der Me­tho­tre­xat-Therapie vermieden werden, da es über eine mögliche Interaktion zwischen Me­tho­tre­xat und Methylxanthinen an Ade­no­sinrezeptoren zu ei­ner Reduzierung der Wirk­samkeit von Me­tho­tre­xat kommen kann.

Die kombinierte Anwendung von Me­tho­tre­xat mit Le­flu­no­mid kann das Risiko ei­ner Panzytopenie erhöhen.

Me­tho­tre­xat führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Mer­cap­to­pu­rinen. Die Kombination von beiden kann deshalb eine Dosis­an­pas­sung erfordern.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Tri­am­te­ren und Me­tho­tre­xat sind Fälle von Knochenmarksuppression und ernied­rigten Folatspiegeln beschrieben worden.

Amio­da­ron führte bei Patienten, die Me­tho­tre­xat zur Psoriasistherapie erhielten, zu ulzerierenden Hautläsionen.

Es wurde von einigen Patienten mit Psoriasis berichtet, bei denen bei gleichzeitiger Me­tho­tre­xat- und PUVA-Therapie Hautkrebs aufgetreten ist.

Eine Strahlentherapie während der Me­tho­tre­xat‑Therapie kann das Ne­kro­serisiko in Weichteilgewebe oder Knochen erhöhen.

Während ei­ner Therapie mit Lantarel FS sollen keine Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Me­tho­tre­xat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Me­tho­tre­xat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor Be­handlungsbeginn müssen gebärfä­hi­ge Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Me­tho­tre­xat aufgeklärt werden. Außerdem muss eine be­ste­hende Schwangerschaft durch geeignete Maßnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Be­handlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z. B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfä­hi­ge Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Me­tho­tre­xat sich im Sa­men anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Me­tho­tre­xat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten be­steht, wenn der Vater Me­tho­tre­xat in geringen Dosen erhalten hat (weni­ger als 30 mg/Woche). Für hö­he­re Dosen liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.
Als Vorsichtsmaßnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weib­li­chen Partner während und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Therapie mit Me­tho­tre­xat zuverlässige Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden. Männer sollten während der Therapie und während ei­nes Zeitraums von 3 Monaten nach Absetzen von Me­tho­tre­xat keinen Sa­men spenden.

Schwangerschaft

Me­tho­tre­xat ist bei nicht onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn während der Be­handlung mit Me­tho­tre­xat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine me­di­zinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Außerdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.
In tierexperimentellen Studien hat Me­tho­tre­xat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Me­tho­tre­xat beim Men­schen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Tod des Fetus und/ oder kongenitale Fehlbildungen zu verursachen (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Ex­tre­mi­tä­ten betreffend).

Me­tho­tre­xat ist ein starkes hu­manes Teratogen, das bei ei­ner Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontane Aborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Me­tho­tre­xat in nied­ri­ger Dosierung (weni­ger als 30 mg/Woche) be­ob­ach­tet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Er­krankung, die mit anderen Arzneimit­teln als Me­tho­tre­xat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.

• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Me­tho­tre­xat in nied­ri­ger Dosierung (weni­ger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Er­krankung, die mit anderen Arzneimit­teln als Me­tho­tre­xat behandelt wurden, waren et­wa 4 % der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition ge­genüber hö­he­ren Me­tho­tre­xat-Dosen als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, aber es sind hö­he­re Raten spontaner Aborte und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten.

War Me­tho­tre­xat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Stillzeit

Da Me­tho­tre­xat beim Men­schen in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte die Anwendung von Me­tho­tre­xat während der Stillzeit notwendig sein, muss vor Be­handlungsbeginn abgestillt werden.

Fertilität

Me­tho­tre­xat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Me­tho­tre­xat beim Men­schen Oligospermie, Mens­tru­a­tions­stö­run­gen und Amenorrhö auslöst. Diese Effekte scheinen in den meisten Fällen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Da bei der Anwendung von Lantarel FS zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten kön­nen, kön­nen im Einzelfall die Verkehrstüchtigkeit und/ oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von der Dosierung und der Dauer der Me­tho­tre­xat-Be­handlung. Da es jedoch auch bei nied­ri­ger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g. schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollte je nach deren Schweregrad und Intensität die Dosis re­du­ziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Bei Wiederaufnahme ei­ner Me­tho­tre­xat-Therapie sollte diese mit Vorsicht, unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität weitergeführt werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie, Kopf­schmerzen, Schwindel, Husten, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut (vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Anwendung von Me­tho­tre­xat), Anstieg der Le­ber­enzyme und des Bilirubins, Alopezie, ernied­rigte Krea­tinin-Clearance, Erschöpfung und Unwohlsein.

Ulzerationen der Mundschleimhaut sind gewöhnlich die ersten klinischen Anzeichen von Toxizität.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Infektionen und parasitäre Er­krankungen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Er­krankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Psychiatrische Er­krankungen

Er­krankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums*

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts*

Le­ber- und Gallenerkrankungen*

(siehe auch Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Er­krankungen der Nieren und Harnwege*

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Er­krankungen

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

* Informationen zu schweren Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4

Bei intramuskulärer Anwendung kann es an der In­jektionsstelle ge­le­gentlich zu lokalen Nebenwirkungen (bren­nen­des Gefühl) oder Ge­we­beschäden (Bildung ste­riler Abszesse, Untergang von Fettgewebe) kommen.

Die subkutane Anwendung von Me­tho­tre­xat weist eine gute lokale Verträglichkeit auf. Es wurden bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen be­ob­ach­tet, deren Anzahl im Verlauf der Be­handlung abnahm.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung

Die Er­fahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Me­tho­tre­xat-Überdosierung im Allgemeinen nach oraler, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftrat. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die ei­ner oralen bzw. intravenösen Überdosierung folgenden Symptome betreffen haupt­säch­lich das hämatopoetische und gas­tro­in­tes­ti­nale System. Es traten z. B. Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie, Panzytopenie, Neu­tro­pe­nie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen ei­ner Intoxikation. Es gibt auch Berichte über Todesfälle aufgrund ei­ner Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nie­ren­ver­sa­gen und aplas­ti­sche An­ämie berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Als spezifisches Antidot zur Neu­tra­li­sa­tion toxischer Nebenwirkungen von Me­tho­tre­xat steht Cal­cium­fo­li­nat zur Verfügung. So kön­nen bei ei­nem Abfall der Leukozyten unter nied­ri­ger Me­tho­tre­xat-Dosierung sobald als möglich z. B. 6 bis 12 mg Cal­cium­fo­li­nat i.v. oder i.m. injiziert werden, anschließend mehr­fach (mind. viermal) die gleiche Dosis in 3- bis 6-stündigen Abständen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Me­tho­tre­xat- und Cal­cium­fo­li­nat-Anwendung nimmt die Wirk­samkeit von Cal­cium­fo­li­nat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Cal­cium­fo­li­nat-Anwendung ist die Beobachtung der Me­tho­tre­xat-Serumspiegel erforderlich.

Bei ei­ner mas­si­ven Überdosierung kann eine Hy­dratation und Al­ka­lisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Me­tho­tre­xat und/ oder sei­ner Metaboliten in den renalen Tubuli zu vermeiden. Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Me­tho­tre­xat-Serumspiegel) z. B. infolge ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/ oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Eine wirksame Me­tho­tre­xat-Clearance wurde durch eine Hämodialyse mit ei­nem High-flux-Dialy­sator erreicht. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu ei­ner verbesserten Me­tho­tre­xat-Elimination.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiphlogistika und Antirheumatika; Spezifische Antirheumatika
ATC-Code: M01CX01

Me­tho­tre­xat gehört als Fol­säu­reanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es wird z. T. über ein aktives Transportsystem für re­du­zierte Fol­säu­re in die Zelle aufgenommen und dort fest ge­bun­den. Me­tho­tre­xat hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS- und RNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirk­samkeit von Me­tho­tre­xat bei der rheumatoiden Ar­thri­tis auf ei­nem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht. Dihydrofolat muss durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolat re­du­ziert werden, bevor dieses als Carrier für C1-Grup­pen bei der Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten verwendet werden kann. Daher bewirkt Me­tho­tre­xat eine Akkumulation zellulärer Folate und hemmt die DNA-Synthese, die DNA-Reparatur und Zellnachbildung. Die Thymidylatsynthese wird durch extrazel­lu­lä­re Kon­zen­tra­tio­nen an freiem Me­tho­tre­xat ab 10^-8 mol/l und die Purinsynthese ab 10^‑7 mol/l gehemmt. Die Affinität der Dihydrofolat-Reduktase zu Me­tho­tre­xat ist erheblich größer als die Affinität zu Fol­säu­re oder Dihydrofolsäure, sodass auch große Men­gen an gleichzeitig zu Me­tho­tre­xat gegebener Fol­säu­re nicht die Effekte von Me­tho­tre­xat umkehren. Außerdem scheint Me­tho­tre­xat einen Anstieg an in­tra­zellulärem Deoxyadenosintriphos­phat zu verursachen, welches vermutlich die Ribonukleotidreduktion und die Polynukleotidligase, ein Enzym, das an der DNA-Synthese und -Reparatur beteiligt ist, hemmt.

Aktiv proliferierende Ge­we­be, wie maligne Zel­len, das Knochenmark, fe­tale Zel­len, Mund- und Darmmukosa, Spermatogonien sowie die Zel­len der Harnblase, re­agieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Me­tho­tre­xat.

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht ge­genüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Ba­sis für die Anwendung von Me­tho­tre­xat zur Kontrolle des psoriatischen Prozesses.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Me­tho­tre­xat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei nied­rig dosierter Anwendung (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m² und 80 mg/m² Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwan­kun­gen möglich (25 bis 100 %). Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit der subkutanen, intravenösen und der intramuskulären Anwendung ist vergleichbar.

Nach intramuskulärer Anwendung wird Me­tho­tre­xat rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumspiegel werden innerhalb von 0,25 bis2 h erreicht.

Verteilung

Nach intravenöser Anwendung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18 % des Körpergewichtes) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4 bis0,8 l/kg (40 bis 80 % des Körpergewichts). Me­tho­tre­xat konkurriert mit re­du­zierten Folaten um den aktiven Carrier-vermit­telten Zellmembrantransport. Bei Se­rum­kon­zen­tra­tionen von über 100 µmol/l wird die passive Diffusion zum haupt­säch­lichen Transportweg, durch den wirksame in­tra­zelluläre Kon­zen­tra­tio­nen erzielt werden kön­nen. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Me­tho­tre­xat beträgt ca. 50 %.

Me­tho­tre­xat erreicht die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen in der Niere, Gallenblase, Milz, Le­ber, Haut sowie im Dick- und Dünndarm. Me­tho­tre­xat tritt langsam in den sog. „third space" (Pleuraergüsse und Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (wodurch es zu ei­ner möglichen Toxizitätssteigerung kommen kann!). Me­tho­tre­xat tritt in nied­ri­ger Dosierung nur in minimalen Men­gen in den Liquor über, bei hoher Dosierung (300 mg/kg Körpergewicht) wurden im Liquor Kon­zen­tra­tio­nen zwischen 4 und 7 µg/ml ge­mes­sen.

Geringe Men­gen an Me­tho­tre­xat wurden im Speichel und in der Muttermilch gefunden, zudem passiert es die Plazentaschranke.

Biotransformation

Bei nied­ri­ger Dosierung scheint Me­tho­tre­xat kei­nem bedeutenden Metabolismus zu unterliegen. Nach hohen Dosen wird Me­tho­tre­xat intra­hepatisch zu 7-Hy­dro­xy-Me­tho­tre­xat und 2,4-Diamino-10-Methylpteroinsäure sowie in­tra­zellulär zu Me­tho­tre­xat-Polyglu­ta­maten, welche durch Hy­drolase-En­zy­men zu Me­tho­tre­xat zurückgebildet werden kön­nen, metabolisiert. Die Polyglu­ta­mat-Metaboliten sind In­hi­bi­toren der Dihydrofolatreduktase und der Thymidylatsyn­thetase. Kleine Men­gen an Me­tho­tre­xat-Polyglu­ta­maten kön­nen für eine längere Zeit im Ge­we­be verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen ver­schie­de­nen Zel­len, Ge­we­ben und Tumoren.

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt bei der Anwendung nied­ri­ger Me­tho­tre­xat-Dosen (≤ 30 mg/m² KOF) ca. 3 bis 10 Stunden. In der Hochdosistherapie beträgt die ter­mi­na­le Halbwertszeit 8 bis 15 Stunden.

Bei pä­di­atrischen Patienten, die Me­tho­tre­xat zur Be­handlung der JIA erhielten (3,75 bis 26,2 mg/m² KOF), fand sich eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von 0,9 bis 2,3 Stunden.

Elimination

Die Elimination von Me­tho­tre­xat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Se­kre­tion im proximalen Tubulus und ist abhängig von der Dosierung und Anwendungsart. Nach intravenöser Anwendung werden 80 bis 90 % der verabreichten Dosis unverändert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist be­schränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis. Me­tho­tre­xat unterliegt ei­nem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, sodass maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Anwendung wird Me­tho­tre­xat nach ei­ner wenige Minuten dauernden Verteilungsphase während ei­ner zweiten 12- bis 24-stündigen Phase mit ei­ner Plasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden und während ei­ner dritten Phase mit ei­ner Plasmahalbwertszeit von 12 bis 24 Stunden eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit ei­ner verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Me­tho­tre­xat-Clearance und der endogenen Krea­tinin-Clearance festgestellt. Die Gesamt-Me­tho­tre­xat-Clearance beträgt durchschnittlich 12 l/h, variiert jedoch stark und ist bei hö­he­ren Dosen im Allgemeinen ernied­rigt. Verzögerte Elimination ist ei­ner der Hauptgründe für die Toxizität von Me­tho­tre­xat. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Le­berfunktion sind derzeit nicht bekannt.

Chronische Toxizität
Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gas­tro­in­tes­ti­na­len Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potenzial von Me­tho­tre­xat. Me­tho­tre­xat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Men­schen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktionstoxikologie
Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Ka­nin­chen, Katzen) be­ob­ach­tet. Bei Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den am Men­schen be­ob­ach­teten vergleichbar waren.

Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Die Fertigspritzen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.

Die Lö­sung sollte klar und ohne Partikel sein.

Die In­jektionslösungen sind zur einmaligen Anwendung bestimmt – restliche Lö­sung ist zu verwerfen.

Lantarel FS ist in Fertigspritzen als klare, gelbliche In­jektionslösung erhältlich. Jeder Umkarton enthält 1 (N1), 5 (N2), 10 oder 12 (N3) Fertigspritze bzw. Fertigspritzen mit Lantarel FS, die nochmal in eine innere Umhüllung verpackt ist bzw. sind, Einmal-In­jektionsnadeln und Al­ko­holtupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Handhaben Sie Me­tho­tre­xat nicht, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Stoffe zu beseitigen.