Zavicefta 2 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zavicefta wird an­ge­wendet bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab der Geburt zur Be­handlung der folgenden Infektionen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• •

  Komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen (cIAI)

• •

  Komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis

• •

  Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)

Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit ei­ner der oben angeführten Infektionen.

Zavicefta ist auch indiziert für die Be­handlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab der Geburt mit begrenzten Be­handlungsoptionen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für den ange­mes­senen Gebrauch von antibakteriellen Wirk­stof­fen sind zu berücksichtigen.

Es wird empfohlen, dass Zavicefta für die Be­handlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab der Geburt mit begrenzten Be­handlungsoptionen nur nach Rücksprache mit ei­nem Arzt an­ge­wendet wird, der über die ent­sprechende infektiologische Er­fahrung verfügt (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Dosierung bei Erwachsenen mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen intravenösen Dosierungen für Erwachsene mit ei­ner geschätzten Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen für Erwachsene mit ei­ner geschätzten Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min¹

¹ Geschätzte CrCL unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
² Anzuwenden in Kombination mit Me­tro­ni­da­zol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
³ Anzuwenden in Kombination mit ei­nem antibakteriellen Wirkstoff ge­gen Gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
⁴ Die angegebene Gesamtdauer kann eine intravenöse Anwendung von Zavicefta einschließen, gefolgt von ei­ner ange­mes­senen oralen Therapie.
⁵ Es gibt nur sehr begrenzte Er­fahrung mit ei­ner Anwendung von Zavicefta länger als 14 Tage.

Dosierung bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²

Tabelle 2 zeigt die empfohlenen intravenösen Dosierungen für pä­di­atrische Patienten mit ei­ner geschätzten Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min/1,73 m² (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen für pä­di­atrische Patienten ab ei­nem Alter von 3 Monaten mit ei­ner geschätzten CrCL¹ > 50 ml/min/1,73 m²

¹ Geschätzte CrCL unter Verwendung der revidierten Schwartz-Formel.
² Anzuwenden in Kombination mit Me­tro­ni­da­zol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
³ Anzuwenden in Kombination mit ei­nem antibakteriellen Wirkstoff ge­gen Gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
⁴ Die angegebene Gesamtdauer kann eine intravenöse Anwendung von Zavicefta einschließen, gefolgt von ei­ner ange­mes­senen oralen Therapie.
⁵ Es gibt nur sehr begrenzte Er­fahrung mit ei­ner Anwendung von Zavicefta länger als 14 Tage.
⁶ Es gibt nur begrenzte Er­fahrung mit ei­ner Anwendung von Zavicefta bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 6 Monaten (siehe Abschnitt 5.2).
⁷ Cef­ta­zi­dim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit ei­nem festen Mi­schungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente (siehe Abschnitt 6.6).
⁸ Die untersuchten pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten waren reife Neugeborene (≥ 37. Schwangerschaftswoche).

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung für pä­di­atrische Patienten im Alter von unter 3 Monaten⁹

¹ Anzuwenden in Kombination mit Me­tro­ni­da­zol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
² Anzuwenden in Kombination mit ei­nem antibakteriellen Wirkstoff ge­gen Gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
³ Die angegebene Gesamtdauer kann eine intravenöse Anwendung von Zavicefta einschließen, gefolgt von ei­ner ange­mes­senen oralen Therapie.
⁴ Es gibt nur sehr begrenzte Er­fahrung mit ei­ner Anwendung von Zavicefta länger als 14 Tage.
⁵ Cef­ta­zi­dim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit ei­nem festen Mi­schungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente (siehe Abschnitt 6.6).
⁶ Frühgeboren definiert als < 37. Schwangerschaftswoche.
⁷ Postmenstruelles Alter.
⁸ Die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit ei­nem PMA von 26 bis < 31 Wochen basieren nur auf ei­nem pharmakokinetischen Modell (siehe Abschnitt 5.2).
⁹ Patienten mit Serum-Krea­tinin gleich oder unterhalb des oberen Grenzwerts des Normbereichs für das Alter.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Tabelle 4 zeigt die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen bei Erwachsenen mit ei­ner geschätzten CrCL ≤ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Dosierung bei Erwachsenen mit CrCl ≤ 50 ml/min

Tabelle 4: Empfohlene Dosis bei Erwachsenen mit ei­ner geschätzten CrCl¹ ≤ 50 ml/min

Tabelle 5 und Tabelle 6 zeigen die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m² ent­sprechend den ver­schie­de­nen Altersgruppen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Dosierung bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabelle 5: Empfohlene Dosis bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 Jahren bis < 18 Jahren mit ei­ner geschätzten CrCl¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²

¹ Geschätzte CrCL unter Verwendung der revidierten Schwartz-Formel.
² Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen (siehe Abschnitt 5.2).
³ Cef­ta­zi­dim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2). Die Dosierung von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
⁴ Cef­ta­zi­dim/ Avibactam ist ein Kombinationspräparat mit ei­nem festen Mi­schungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 2 Jahren mit CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabelle 6: Empfohlene Dosis bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 2 Jahren mit ei­ner geschätzten CrCl¹ ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Es liegen unzureichende Informationen vor, um ein Dosierungsschema für pä­di­atrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 2 Jahren mit ei­ner CrCl < 16 ml/min/1,73 m² zu empfehlen.

Für die Empfehlung ei­nes Dosierungsschemas für pä­di­atrische Patienten im Alter ab der Geburt bis 3 Monate mit Anzeichen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen unzureichende Daten vor.

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Die Dauer der intravenösen Infusion von Zavicefta beträgt 120 Minuten bei ei­nem ange­mes­senen Infusionsvolumen (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen jegliche Cephalosporin-Antibiotika.

Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktion (z. B. ana­phy­laktische Reaktion, schwere Hautreaktion) ge­gen jegliche andere Art von Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Mo­nobactame oder Carbapeneme).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwere und ge­le­gentlich tödliche Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Im Falle ei­nes Auftretens von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen muss die Be­handlung mit Zavicefta unverzüglich beendet werden. Geeignete Notfallmaßnahmen sind einzuleiten.

Es liegen Berichte über Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vor, die zum Kounis-Syn­dro­me voranschritten (aku­ter allergischer koronarer Arteriospasmus, der zu ei­nem Myo­kard­infarkt führen kann, siehe Abschnitt 4.8).

Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen Cef­ta­zi­dim, andere Cephalosporine oder jegliche andere Art von Beta-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Bei Patienten mit ei­ner nicht-schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keit ge­gen Penicilline, Mo­nobactame oder Carbapeneme in der Anamnese sollte Cef­ta­zi­dim/Avibactam mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), arzneimit­telbedingter Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden mit unbekannter Häufigkeit im Zusammenhang mit der Anwendung von Cef­ta­zi­dim berichtet .

Die Patienten sind auf die Anzeichen und Symptome hinzuweisen und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen.

Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen dieser Reaktionen muss Zavicefta sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Therapie erwogen werden.

Wenn bei ei­nem Patienten eine schwere Nebenwirkung wie ein SJS, eine TEN, eine DRESS oder eine AGEP unter der Anwendung von Cef­ta­zi­dim aufgetreten ist, darf bei diesen Patienten zu kei­nem Zeitpunkt eine erneute Be­handlung mit Zavicefta begonnen werden.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö
Unter Cef­ta­zi­dim/ Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Di­a­gno­se sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung ei­ner spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimit­tel sollten nicht gegeben werden.

Niereninsuffizienz
Cef­ta­zi­dim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz ent­sprechend re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Neurologische Folgeerkrankungen, einschließlich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurden ge­le­gentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Cef­ta­zi­dim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht re­du­ziert wurde.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Krea­tinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Krea­tinin-Clearance, die aus dem Serum-Krea­tinin bestimmt wird, rasch ändern.

Nephrotoxizität
Die be­glei­ten­de Be­handlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimit­teln, wie Ami­noglykosiden oder potenten Diuretika (z. B. Fu­ro­se­mid), kann die Nierenfunktion nachteilig beeinträchtigen.

Direkter Antiglobulintest (DAGT oder Coombs-Test) - Serokonversion und po­ten­zie­lles Risiko für hämolytische An­ämie
Die Anwendung von Cef­ta­zi­dim/Avibactam kann die Entwicklung ei­nes positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arz­nei­mit­tel­in­duzierte immunbedingte hämolytische An­ämie auslösen kann (siehe Abschnitt 4.8). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat (der geschätzte Serokonversionsbereich betrug über alle Phase-III-Studien hinweg 3,2 % bis 20,8 % bei Patienten mit ei­nem negativen Coombs-Test bei Studienbeginn und mindestens ei­nem nachfolgenden Kontrolltest), gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Be­handlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische An­ämie in Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Be­handlung mit Zavicefta eine An­ämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Limitationen der klinischen Daten
Klinische Studien zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Zavicefta wurden in cIAI, cUTI und HAP (einschließlich VAP) durchgeführt.

Komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen bei Erwachsenen
In zwei Studien mit cIAI-Patienten war die häufigste Di­a­gno­se (ca. 42 %) Appendizitis-Perforation oder perityphlitischer Abszess. Ca. 87 % der Patienten hatten APACHE-II-Scores von ≤ 10 und 4 % hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie. Todesfälle traten bei 2,1 % (18/857) der Patienten auf, die Zavicefta und Me­tro­ni­da­zol erhielten, und bei 1,4 % (12/863) der Patienten, die Me­ro­pe­nem erhielten.

Innerhalb ei­ner Subgruppe mit ei­ner CrCL 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16,7 % (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Me­tro­ni­da­zol erhielten und bei 6,8 % (4/59) der Patienten, die Me­ro­pe­nem erhielten. Die Patienten mit ei­ner CrCl 30 bis 50 ml/min erhielten eine geringere Dosis von Zavicefta als jetzt für die Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.

Komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen bei Erwachsenen
In zwei Studien mit cUTI-Patienten wurden 381/1091 (34,9 %) Patienten mit cUTI ohne Pyelonephritis eingeschlossen, während 710 (65,1 %) mit aku­ter Pyelonephritis (mMITT-Population) eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 81 Patienten mit cUTI (7,4 %) zu Studienbeginn Bakteriämie.

Nosokomiale Pneumonien (einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien) bei Erwachsenen
In ei­ner einzigen Studie an Patienten mit nosokomialer Pneumonie hatten zu Studienbeginn 280/808 (34,7 %) der Patienten eine VAP und 40/808 (5 %) eine Bakteriämie.

Patienten mit begrenzten Be­handlungsoptionen
Die Anwendung von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam zur Be­handlung von Patienten mit Infektionen aufgrund von Gram-negativen aeroben Pathogenen mit begrenzten Be­handlungsoptionen basiert auf Er­fahrungen mit Cef­ta­zi­dim allein und auf Analysen der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Zusammenhänge von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkspektrum von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam
Cef­ta­zi­dim hat eine geringe oder keine Wirkung ge­gen die Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten an­ge­wendet werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der En­zy­me, die Cef­ta­zi­dim inaktivieren, einschließlich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine En­zy­me der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) und kann nicht viele En­zy­me der Klasse D inhibieren (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-empfindliche Erreger
Eine längere Anwendung kann ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Organismen zur Folge haben (z. B. Enterokokken, Pilze), was eine Unterbrechung der Be­handlung oder andere geeignete Be­handlungsmaßnahmen erforderlich machen kann.

Interferenz mit Labortests
Cef­ta­zi­dim kann Kup­fer-Reduktionsmethoden (Benedict-Probe, Fehling-Probe, Clinitest) zum Nachweis ei­ner Glykosurie beeinträchtigen und zu falsch positiven Ergebnissen führen. Cef­ta­zi­dim beeinträchtigt nicht enzymbasierte Tests zum Nachweis ei­ner Glykosurie.

Na­tri­umkontrollierte Diät
Dieses Arzneimit­tel enthält ca. 146 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 7,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die Tageshöchstdosis dieses Arzneimit­tels ent­spricht 22 % der von der WHO empfohlenen täglichen Höchstmenge für die Na­tri­umaufnahme. Zavicefta wird als Arzneimit­tel mit hohem Na­tri­umgehalt eingestuft. Dies sollte bei der Anwendung von Zavicefta bei Patienten, die eine natri­umarme Diät befolgen, berücksichtigt werden.

Zavicefta kann mit natri­umhaltigen Lö­sungen ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6); dies sollte im Hinblick auf die Gesamt-Na­tri­ummenge aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Es be­steht ein po­ten­zie­lles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pä­di­atrischen Patienten ab der Geburt bis zu ei­nem Alter unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Ver­ab­rei­chungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.9 und 6.6).

Avibactam ist in vitro ein Substrat von OAT-1 und OAT3-Transportern, was zur aktiven Aufnahme von Avibactam aus dem Blutkompartiment beitragen kann und daher seine Ausscheidung beeinflussen kann. Pro­be­ne­cid (ein potenter OAT-In­hi­bi­tor) inhibiert diese Aufnahme in vitro um 56 % bis 70 % und hat daher das Potenzial, die Eliminierung von Avibactam zu verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von Avibactam und Pro­be­ne­cid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendung von Avibactam und Pro­be­ne­cid nicht empfohlen.

Avibactam zeigte in vitro keine signifikante Inhibierung von Cytochrom-P450-En­zy­men. Avibactam und Cef­ta­zi­dim zeigten in vitro keine Cytochrom-P450-Induktion in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen. Avibactam und Cef­ta­zi­dim inhibieren nicht die größten renalen oder hepatischen Transporter innerhalb des klinisch relevanten Expositionsberei­ches, daher wird das Potenzial für Wechselwirkungen durch diese Mechanismen als gering betrachtet.

Klinische Daten haben gezeigt, dass es keine Wechselwirkung zwischen Cef­ta­zi­dim und Avibactam und zwischen Cef­ta­zi­dim/ Avibactam und Me­tro­ni­da­zol gibt.

Andere Arten von Wechselwirkungen
Die be­glei­ten­de Be­handlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimit­teln wie Ami­noglykosiden oder potenten Diuretika (z. B. Fu­ro­se­mid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Chlor­am­phe­ni­col wirkt in vitro antagonistisch ge­genüber Cef­ta­zi­dim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt, jedoch sollte diese Arzneimit­telkombination aufgrund der Möglichkeit ei­nes Antagonismus in vivo vermieden werden.

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien mit Cef­ta­zi­dim geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die em­bryonale/ fötale Entwicklung, den Geburtsvor­gang oder die postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit Avibactam haben eine Repro­duktionstoxizität ohne den Nachweis teratogener Auswirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Cef­ta­zi­dim/ Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit
Cef­ta­zi­dim tritt in geringen Men­gen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/ Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens für das Kind, gestillt zu werden, und des Nutzens ei­ner Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Be­handlung unterbrochen bzw. von ei­ner Be­handlung mit Cef­ta­zi­dim/ Avibactam abgesehen wird.

Fertilität
Die Auswirkungen von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Studien mit Cef­ta­zi­dim vor. Tierexperimentelle Studien mit Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es kön­nen nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) auftreten (z. B. Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2.024 Erwachsene mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mäßigem Schweregrad.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Mo­notherapie mit Cef­ta­zi­dim berichtet und/ oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt. Nebenwirkungen werden gemäß Häufigkeit und Systemor­ganklasse klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von Nebenwirkungen und/ oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäß der folgenden Konventionen definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 7: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Sys­tem­or­gan­klas­sen

^* Nach dem Inverkehrbringen identifizierte Nebenwirkungen.
^a Akutes Koronarsyndrom im Zusammenhang mit ei­ner allergischen Reaktion.

Kinder und Jugendliche

Alter ab der Geburt bis unter 3 Monaten
Die Sicherheitsbeurteilung bei Neugeborenen und Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten aus ei­ner klinischen Studie, in der 46 Patienten (Alter ab der Geburt bis unter 3 Monaten) Zavicefta erhielten. Insgesamt ent­sprachen die bei diesen 46 pä­di­atrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen dem bekannten Sicherheitsprofil von Zavicefta in älteren Populationen (d. h. pä­di­atrische Patienten im Alter ab 3 Monaten und Erwachsene).

Alter 3 Monate und älter
Die Sicherheitsbeurteilung bei pä­di­atrischen Patienten im Alter ab 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten (im Alter von 3 Jahren bis unter 18 Jahren) mit cIAI und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pä­di­atrischen Patienten ähnlich zu dem in der erwachsenen Population mit cIAI und cUTI.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Cef­ta­zi­dim/ Avibactam kann infolge des Cef­ta­zi­dim-An­teils neurologische Folgen haben, einschließlich Enzephalopathie, Konvulsionen und Koma.

Serumspiegel von Cef­ta­zi­dim kön­nen durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse re­du­ziert werden. Während ei­ner 4-stündigen Hämodialyse wurde die Avibactam-Dosis zu 55 % entfernt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine der dritten Generation, ATC-Code: J01DD52

Wirkmechanismus
Cef­ta­zi­dim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Pro­te­ine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Avibactam ist ein Nicht-beta-Lactam/beta-Lactamase-In­hi­bi­tor, der durch die Bildung ei­nes kovalenten Addukts mit dem Enzym agiert, das hydrolysestabil ist. Es inhibiert sowohl beta-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C und einige En­zy­me der Klasse D, einschließlich die Extended-Spectrum-beta-lactamasen (ESBLs), KPC und OXA-48 Carbapenemasen als auch AmpC-En­zy­me. Avibactam inhibiert keine En­zy­me der Klasse B (Metallo-beta-Lactamasen) und kann nicht viele En­zy­me der Klasse D inhibieren.

Resistenz
Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Cef­ta­zi­dim/ Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äu­ßeren Mem­bran ge­genüber beiden Wirk­stof­fen, ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe sowie beta-Lactamase-En­zy­me, die refraktär ge­genüber der Inhibition durch Avibactam sind und Cef­ta­zi­dim hydrolisieren kön­nen.

Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirk­stof­fen
Weder eine Synergie noch ein Antagonismus wurde in in-vitro-Arzneimit­tel-Kombinationsstudien mit Cef­ta­zi­dim/ Avibactam und Me­tro­ni­da­zol, To­bra­my­cin, Le­vo­flo­xa­cin, Van­co­my­cin, Li­ne­zo­lid, Colistin und Ti­ge­cy­clin gezeigt.

Grenzwerte zur Emp­find­lichkeitsprüfung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkon­zentration (MHK) für Cef­ta­zi­dim/ Avibactam kön­nen auf fol­gen­der Website eingesehen werden (nur auf Englisch verfügbar):

https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Cef­ta­zi­dim ge­genüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimit­telkon­zentration korreliert, die über der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (% fT >MHK von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimit­telkon­zentration, die die Grenzwertkon­zentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (% fT >C_T).

Klinische Wirk­samkeit ge­gen spezifische Pathogene
Die Wirk­samkeit ge­gen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich ge­genüber Cef­ta­zi­dim/ Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen
Gram-negative Mikroor­ganismen

• •

  Citrobacter freundii

• •

  Enterobacter cloacae

• •

  Esche­ri­chia coli

• •

  Kleb­si­el­la oxytoca

• •

  Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• •

  Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

Komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen
Gram-negative Mikroor­ganismen

• •

  Esche­ri­chia coli

• •

  Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• •

  Pro­te­us mi­ra­bi­lis

• •

  Enterobacter cloacae

• •

  Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

Nosokomiale Pneumonien, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien
Gram-negative Mikroor­ganismen

• •

  Enterobacter cloacae

• •

  Esche­ri­chia coli

• •

  Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• •

  Pro­te­us mi­ra­bi­lis

• •

  Serratia marcescens

• •

  Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

Die klinische Wirk­samkeit ge­gen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich ge­genüber Cef­ta­zi­dim/ Avibactam sein könnten.

Gram-negative Mikroor­ganismen

• •

  Citrobacter koseri

• •

  Enterobacter aerogenes

• •

  Mor­ga­nella mor­ga­nii

• •

  Pro­te­us vul­ga­ris

• •

  Providencia rettgeri

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich ge­genüber Cef­ta­zi­dim/ Avibactam sind:

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  Sta­phylo­coc­cus au­reus (Methicillin-empfindlich und Methicillin-resistent)

• •

  Anaerobier

• •

  En­tero­coc­cus spp.

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  Stenotrophomonas maltophilia

• •

  Acinetobacter spp.

Kinder und Jugendliche

Alter ab der Geburt bis unter 3 Monaten
Zavicefta wurde bei pä­di­atrischen Patienten im Alter ab der Geburt bis unter 3 Monaten in ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten, zweiteiligen (Teil A und Teil B) klinischen Phase-2a-Studie an Patienten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen aufgrund Gram-negativer Erreger untersucht. In Teil A wurden das pharmakokinetische (PK) Profil (primärer Endpunkt) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit (sekundärer Endpunkt) von Cef­ta­zi­dim/Avibactam nach Gabe ei­ner Einzeldosis bewertet. In Teil B wurden die Sicherheit und Verträglichkeit (primärer Endpunkt) nach Mehrfachdosierung bewertet, während PK-Profil und Wirk­samkeit sekundäre Endpunkte waren. Die Wirk­samkeit war nur ein deskriptiver Endpunkt. In Teil B betrugen die Raten für die klinische Heilung oder klinische Verbesserung 81,0 % (17/21) beim Test auf Heilung (Test of Cure, TOC, Intent-to-Treat, ITT) und 75,0 % (12/16) beim TOC (mo­di­fi­zierte ITT). Die mikrobiologische Eradikationsrate oder vermutete Eradikationsrate beim TOC (Mikro-ITT) betrug 80 % (8/10).

Alter 3 Monate und älter
Zavicefta wurde bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren in zwei einzeln verblindeten, ran­do­mi­sier­ten, verglei­chenden klinischen Phase-II-Studien untersucht, eine davon an Patienten mit cIAI, die andere an Patienten mit cUTI. Primäres Ziel beider Studien war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam (+/- Me­tro­ni­da­zol). Sekundäre Ziele umfassten die Beurteilung der Pharmakokinetik und Wirk­samkeit. Die Wirk­samkeit war ein deskriptiver Endpunkt in beiden Studien. Die klinische Heilungsrate beim Test auf Heilung (Test of Cure, TOC) (Intent-to-treat, ITT) betrug bei pä­di­atrischen Patienten mit cIAI bei Anwendung von Zavicefta 91,8 % (56/61), verglichen mit 95,5 % (21/22) bei Anwendung von Me­ro­pe­nem. Die mikrobiologische Eradikationsrate bei TOC (Mikro-ITT) betrug bei pä­di­atrischen Patienten mit cUTI bei Anwendung von Zavicefta 79,6 % (43/54), verglichen mit 60,9 % (14/23) bei Anwendung von Ce­fe­pim.

Verteilung
Die hu­mane Plas­ma­pro­teinbindung von Cef­ta­zi­dim und Avibactam beträgt ca. 10 % bzw. 8 %. Die Verteilungsvolumina von Cef­ta­zi­dim und Avibactam im steady state betrugen nach Mehrfachdosierung von 2 g/0,5 g Cef­ta­zi­dim/ Avibactam als Infusion über 2 Stunden alle 8 Stunden ca. 17 l bzw. 22 l bei gesunden Erwachsenen. Cef­ta­zi­dim und Avibactam treten im glei­chen Ausmaß in den hu­manen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Kon­zen­tra­tio­nen ca. 30 % derer im Plasma betragen. Die Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.

Cef­ta­zi­dim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Bei entzündeten Meningen werden im Liquor Cef­ta­zi­dim-Kon­zen­tra­tio­nen von 4 bis 20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Ka­nin­chen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Cef­ta­zi­dim und Avibactam jedoch 43 % bzw. 38 % der AUC im Plasma. Cef­ta­zi­dim überwindet die Plazenta leicht und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Biotransformation
Cef­ta­zi­dim wird nicht metabolisiert. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in hu­manen Le­berpräparationen be­ob­ach­tet (Mikrosome und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die größte arzneimit­telbezogene Komponente im hu­manen Plasma und Urin nach der Dosis von [¹⁴C]-Avibactam.

Elimination
Die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_½) von Cef­ta­zi­dim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung je­weils ca. 2 Stunden. Cef­ta­zi­dim wird durch glomeruläre Filtration unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80 bis 90 % der Dosis findet sich im 24-Stunden-Sammelurin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit ei­ner renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Se­kre­tion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97 % der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95 % innerhalb von 12 Stunden. Weni­ger als 1 % Cef­ta­zi­dim wird über die Galle und weni­ger als 0,25 % Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.

Linearität/ Nicht-Linearität
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cef­ta­zi­dim und Avibactam sind bei ei­ner intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (0,5 g bis 2 g für Cef­ta­zi­dim und 0,05 g bis 2 g für Avibactam). Nach mehr­fachen intravenösen Infusionen von 2 g/0,5 g Cef­ta­zi­dim/ Avibactam, an­ge­wendet alle 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, wurde keine nennenswerte Akkumulation von Cef­ta­zi­dim/Avibactam be­ob­ach­tet.

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Elimination von Cef­ta­zi­dim und Avibactam ist bei Patienten mit ei­ner mittleren bis schweren Niereninsuffizienz, herabgesetzt. Die Avibactam AUC ist bei Probanden mit ei­ner mittleren bis schweren Niereninsuffizienz im Durchschnitt 3,8‑fach bzw. 7‑fach erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berinsuffizienz
Eine leichte bis mit­tel­schwe­re Le­berinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cef­ta­zi­dim bei Probanden, denen 2 g, an­ge­wendet alle 8 Stunden über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Cef­ta­zi­dim bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wurde nicht ermit­telt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit ei­ner Le­berinsuffizienz jeglichen Gra­des wurde nicht untersucht.

Da Cef­ta­zi­dim und Avibactam anscheinend keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchlaufen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Le­berinsuffizienz signifikant verändert wird.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die bei älteren Patienten re­du­zierte Clearance von Cef­ta­zi­dim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance von Cef­ta­zi­dim zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Cef­ta­zi­dim reichte bei älteren Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter von 3,5 bis zu 4 Stunden nach ei­ner Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung ei­ner i.v.-Bo­lus­in­jektion von 2 g, an­ge­wendet alle 12 Stunden über 7 Tage.

Nach ei­ner einfachen intravenösen Gabe ei­ner 500 mg-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit von Avibactam bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbezogene Verringerung der renalen Clearance zuzuführen ist.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Cef­ta­zi­dim und Avibactam wurde bei pä­di­atrischen Patienten im Alter ab 3 Monaten bis < 18 Jahren mit vermuteten oder bestätigten Infektionen nach ei­ner Einzeldosis Cef­ta­zi­dim 50 mg/kg und Avibactam 12,5 mg/kg bei Patienten mit ei­nem Gewicht < 40 kg bzw. Zavicefta 2 g/0,5 g (Cef­ta­zi­dim 2 g und Avibactam 0,5 g) bei Patienten mit ei­nem Gewicht ≥ 40 kg untersucht. Die Plasmakon­zentrationen von Cef­ta­zi­dim und Avibactam waren in allen vier Alterskohorten der Studie (3 Monate bis < 2 Jahre, 2 bis < 6 Jahre, 6 bis < 12 Jahre und 12 bis < 18 Jahre) ähnlich. Die Werte für AUC_0-t und C_max von Cef­ta­zi­dim und Avibactam in den beiden älteren Kohorten (pä­di­atrische Patienten ab 6 bis < 18 Jahre), bei denen umfassendere pharmakokinetische Untersuchungen durchgeführt wurden, waren ähnlich zu denen gesunder erwachsener Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2 g/0,5 g erhielten. Die Daten aus dieser Studie und aus den beiden Phase-II-Studien an pä­di­atrischen Patienten mit cIAI und cUTI wurden mit PK-Daten von Erwachsenen (Phase I bis Phase III) gepoolt, um das Populations-PK-Modell zu aktualisieren. Dieses wurde für Simulationen zur Beurteilung des Erreichens des PK/PD-Ziels verwendet. Die Ergebnisse aus diesen Simulationen zeigten, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pä­di­atrische Patienten mit cIAI, cUTI und HAP/ VAP, einschließlich Dosis­an­pas­sun­gen bei Patienten mit Niereninsuffizienz, zu ähnlichen Werten für die systemische Exposition und das Erreichen des PK/PD-Ziels führen wie bei Erwachsenen unter der zugelassenen Zavicefta-Dosis von 2 g/0,5 g alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 2 Stunden.

Es liegen begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Cef­ta­zi­dim plus Avibactam in den pä­di­atrischen Grup­pen im Alter von 3 Monaten bis < 6 Monaten vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit Erreichen des PK/PD-Ziels bei > 90 % führen. Basierend auf Daten aus den abgeschlossenen pä­di­atrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata gab es keinen Nachweis ei­ner übermäßigen oder zu nied­rigen Exposition bei den Teilnehmern im Alter von 3 Monaten bis < 6 Monaten.

Des Weiteren liegen sehr begrenzte Daten zu Kindern im Alter von 3 Monaten bis < 2 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²) vor. In abgeschlossenen pä­di­atrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Simulationen zu Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen zu Cef­ta­zi­dim und Avibactam durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Cef­ta­zi­dim und Avibactam wurde bei 45 pä­di­atrischen Patienten im Alter ab der Geburt bis unter 3 Monaten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen nach ei­ner Einzeldosis und Mehrfachdosierungen von Cef­ta­zi­dim 20 mg/kg und Avibactam 5 mg/kg bei Patienten im Alter ab der Geburt bis 28 Tage (einschließlich Frühgeborener) oder Cef­ta­zi­dim 30 mg/kg und Avibactam 7,5 mg/kg bei Patienten im Alter von ei­nem Monat bis unter 3 Monaten untersucht. Die Plasmakon­zentrationen von Cef­ta­zi­dim und Avibactam waren in allen Alterskohorten ähnlich. Die Daten aus dieser Studie wurden für die Aktualisierung des vorherigen Populations-PK-Modells und für Simulationen zur Beurteilung des Erreichens des PK/PD-Ziels verwendet. Diese Simulationen zeigten, dass die empfohlenen Dosisschemata für reife Neugeborene (Gestationsalter [GA] ≥ 37 Wochen), Frühgeborene (Gestationsalter > 26 Wochen bis < 31 Wochen und Gestationsalter 31 bis < 37 Wochen) und Säuglinge im Alter von 28 Tagen bis < 3 Monate zu ähnlichen Werten für die systemische Exposition und das Erreichen des PK/PD-Ziels führen wie bei Erwachsenen unter der zugelassenen Zavicefta-Dosis von 2 g/0,5 g alle 8 Stunden, verabreicht über einen Zeitraum von 2 Stunden. In den abgeschlossenen pä­di­atrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu frühgeborenen Säuglingen mit ei­nem GA unter 31 Wochen erhoben, und die Dosierungsempfehlungen in dieser Altersgruppe basieren ausschließlich auf dem pharmakokinetischen Modell.

Geschlecht und Abstammung
Die Pharmakokinetik von Cef­ta­zi­dim/ Avibactam war aufgrund des Geschlechts oder der Abstammung nicht signifikant beeinträchtigt.

Cef­ta­zi­dim
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktionstoxizität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Cef­ta­zi­dim nicht durchgeführt.

Avibactam
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Avibactam nicht durchgeführt.

Repro­duktionstoxizität
Die Anwendung von Avibactam in Dosierungen von 300 und 1000 mg/kg/Tag bei trächtigen Ka­nin­chen führte zu ei­nem dosis­ab­hängigen nied­ri­geren fötalen Gewicht und ei­ner verzögerten Knochenbildung, wahrscheinlich infolge maternaler Toxizität. Die Plasmaexposition beim maternalen und fötalen NOAEL (no observed adverse effect level) (100 mg/kg/Tag) deuten auf einen mittleren bis geringen Sicherheitsabstand hin.

Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die em­bryonale Entwicklung oder Fertilität be­ob­ach­tet. Nach der Ver­ab­rei­chung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 1,5‑fache oder mehr der hu­mantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weni­ger als 10 % der Rattenjungtiere eine Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.

Na­tri­um­car­bo­nat

Die Kompatibilität von Zavicefta mit anderen Arzneimit­teln ist nicht erwiesen. Zavicefta sollte weder mit Lö­sungen gemischt werden, die andere Arzneimit­tel enthalten, noch diesen hinzugefügt werden.

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Pul­ver (für ein Konzentrat)
3 Jahre

Nach Rekonstitution
Die rekonstituierte Lö­sung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verwendet werden.

Nach Verdünnung

Infusionsbeutel
Bei Zu­be­reitung der intravenösen Lö­sung mit den in Abschnitt 6.6 aufgelistetenVerdünnungsmit­teln (Cef­ta­zi­dim-Kon­zen­tra­tion von 8 mg/ml), wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung für bis zu 12 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen (ab erstem Durchstechen der Durchstechflasche), gefolgt von bis zu 4 Stunden bei nicht mehr als 25 °C.

Bei Zu­be­reitung der intravenösen Lö­sung mit den in Abschnitt 6.6 aufgelistetenVerdünnungsmit­teln (Cef­ta­zi­dim-Kon­zen­tra­tion > 8 mg/ml bis 40 mg/ml), wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung für bis zu 4 Stunden bei nicht mehr als 25 °C nachgewiesen (ab erstem Durchstechen der Durchstechflasche).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unverzüglich an­ge­wendet werden, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Wenn die gebrauchsfertige Lö­sung nicht unverzüglich an­ge­wendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und ‑bedingungen vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und dürfen die oben beschriebenen nicht überschreiten.

Infusionsspritzen
Bei Zu­be­reitung der intravenösen Lö­sung mit den in Abschnitt 6.6 aufgelisteten Verdünnungsmit­teln (Cef­ta­zi­dim-Kon­zen­tra­tion von ≥ 8 mg/ml bis 40 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung für bis zu 6 Stunden bei nicht mehr als 25 °C nachgewiesen (ab erstem Durchstechen der Durchstechflasche).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unverzüglich an­ge­wendet werden, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Wenn die gebrauchsfertige Lö­sung nicht unverzüglich an­ge­wendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und ‑bedingungen vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 6 Stunden bei nicht mehr als 25 °C betragen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit ei­nem Gum­mistopfen (Halobu­tylkautschuk) und Alu­mi­ni­umverschluss mit ei­ner Flip-off-Kappe.

Das Arzneimit­tel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Das Pul­ver muss mit Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin vor der Anwendung unverzüglich ver­dünnt werden. Die rekonstituierte Lö­sung ist eine blassgelbe, partikelfreie Lö­sung.

Zavicefta (Cef­ta­zi­dim/ Avibactam) ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Cef­ta­zi­dim und 0,5 g Avibactam in ei­nem festen Mi­schungsverhältnis von 4:1. Die Dosis­emp­fehl­ung­en basieren nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente.

Bei der Zu­be­reitung und Anwendung der Lö­sung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen. Die Dosen kön­nen in ei­nem Infusionsbeutel oder ei­ner Infusionsspritze mit geeigneter Größe zubereitet werden.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen.

Jede Durchstechflasche ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Anweisungen für die Zu­be­reitung von Dosen für Erwachsene und pä­di­atrische Patienten im INFUSIONSBEUTEL oder in der INFUSIONSSPRITZE:

HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zu­be­reitung ei­ner Infusionslösung mit ei­ner Endkon­zentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Cef­ta­zi­dim. Alle Berechnungen sollten vor Beginn dieser Schritte abgeschlossen sein.

• •

  Für pä­di­atrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten sind im Folgenden detaillierte Schritte zur Zu­be­reitung ei­ner Kon­zen­tra­tion von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien aus­reichend) beschrieben.

• •

  Für pä­di­atrische Patienten im Alter ab der Geburt (einschließlich Frühgeborener) bis < 3 Monate sind im Folgenden detaillierte Schritte zur Zu­be­reitung ei­ner Kon­zen­tra­tion von 10 mg/ml (für die meisten Szenarien aus­reichend) beschrieben.

1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lö­sung (167,3 mg/ml Cef­ta­zi­dim) zu:

1. Führen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke.

2. Entfernen Sie die Kanüle und schüt­teln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lö­sung zu erhalten.

3. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimit­tel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimit­tels zu erhalten).

2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu (die Endkon­zentration muss 8 mg/ml bis 40 mg/ml Cef­ta­zi­dim betragen):

1. Infusionsbeutel: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lö­sung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lö­sung in einen Infusionsbeutel überführen, der ei­nes der folgenden Verdünnungsmit­tel enthält: 9 mg/ml (0,9 %ige) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion, 50 mg/ml (5 %ige) Dex­tro­selösung zur In­jektion oder Ringer-Laktat-Lö­sung.

2. Infusionsspritze: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lö­sung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lö­sung zusammen mit ei­nem aus­rei­chen­den Verdünnungsmit­telvolumen (9 mg/ml (0,9 %ige) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 50 mg/ml (5 %ige) Dex­tro­selösung zur In­jektion) in eine Infusionsspritze überführen.

Siehe Tabelle 8 unten.

¹ Basierend nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente.
² Auf die Endkon­zentration von 8 mg/ml Cef­ta­zi­dim verdünnen, um eine gebrauchsfertige Lö­sung mit ei­ner Stabilität von bis zu 12 Stunden bei 2 bis 8 °C zu erhalten, gefolgt von bis zu 4 Stunden bei nicht mehr als 25 °C (d. h. Dosis von 2 g Cef­ta­zi­dim in 250 ml, Dosis von 1 g Cef­ta­zi­dim in 125 ml, Dosis von 0,75 g Cef­ta­zi­dim in 93 ml verdünnen usw.). Alle anderen Cef­ta­zi­dim-Kon­zen­tra­tio­nen (> 8 mg/ml bis 40 mg/ml) besitzen eine Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung von bis zu 4 Stunden bei nicht mehr als 25 °C.
³ Auf die Endkon­zentration von ≥ 8mg/ml bis 40 mg/ml Cef­ta­zi­dim verdünnen, um eine gebrauchsfertige Lö­sung mit ei­ner Stabilität von bis zu 6 Stunden bei nicht mehr als 25 °C zu erhalten.

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten:

HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zu­be­reitung ei­ner Infusionslösung mit ei­ner Endkon­zentration von 20 mg/ml Cef­ta­zi­dim (für die meisten Szenarien aus­reichend). Es kön­nen auch andere Kon­zen­tra­tio­nen zubereitet werden, jedoch muss die Endkon­zentration im Bereich von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Cef­ta­zi­dim liegen.

1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lö­sung (167,3 mg/ml Cef­ta­zi­dim) zu:

1. Führen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke.

2. Entfernen Sie die Kanüle und schüt­teln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lö­sung zu erhalten.

3. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimit­tel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimit­tels zu erhalten).

2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu, um eine Endkon­zentration von 20 mg/ml Cef­ta­zi­dim zu erhalten:

1. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lö­sung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lö­sung zusammen mit ei­nem aus­rei­chen­den Verdünnungsmit­telvolumen (9 mg/ml (0,9 %ige) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 50 mg/ml (5 %ige) Dex­tro­selösung zur In­jektion) in eine Infusionsspritze überführen.

2. Ziehen Sie Tabelle 9, 10 oder 11 unten zurate, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich ei­ner Spritze mit geeigneter Größe zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabellen NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthalten, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kön­nen.

Tabelle 9: Zu­be­reitung von Zavicefta (Endkon­zentration von 20 mg/ml Cef­ta­zi­dim) bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Monaten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) von > 50 ml/min/1,73 m²

¹ Basierend nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente.

Tabelle 10: Zu­be­reitung von Zavicefta (Endkon­zentration von 20 mg/ml Cef­ta­zi­dim) bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Monaten mit ei­ner CrCl von 31 ml/min/1,73 m² bis 50 ml/min/1,73 m²

¹ Basierend nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente.

Tabelle 11: Zu­be­reitung von Zavicefta (Endkon­zentration von 20 mg/ml Cef­ta­zi­dim) bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Monaten mit ei­ner CrCl von 16 ml/min/1,73 m² bis 30 ml/min/1,73 m²

¹ Basierend nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente.

Pädiatrische Patienten im Alter ab der Geburt (einschließlich Frühgeborener) bis < 3 Monate:

HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zu­be­reitung ei­ner Stamminfusionslösung mit ei­ner Endkon­zentration von 10 mg/ml Cef­ta­zi­dim, geeignet für die Ver­ab­rei­chung von Dosen unter 250 mg an pä­di­atrische Patienten im Alter ab der Geburt (einschließlich Frühgeborener) bis < 3 Monate. Es kön­nen alterna­ti­ve Kon­zen­tra­tio­nen zubereitet werden, jedoch muss die Endkon­zentration zwischen 8 bis 40 mg/ml Cef­ta­zi­dim liegen.

1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lö­sung (167,3 mg/ml Cef­ta­zi­dim) zu:

   1. Führen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke.

   2. Entfernen Sie die Kanüle und schüt­teln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lö­sung zu erhalten.

   3. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimit­tel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimit­tels zu erhalten).

2. Bereiten Sie die endgültige Stammlösung für die Infusion mit ei­ner Endkon­zentration von 10 mg/ml Cef­ta­zi­dim zu:

   1. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lö­sung weiter, indem Sie 3 ml der rekonstituierten Lö­sung in einen Infusionsbeutel oder eine Spritze mit 47 ml Verdünnungsmit­tel (9 mg/ml [0,9 %ige] Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion oder 50 mg/ml [5 %ige] Dex­tro­selösung zur In­jektion) überführen, um ein Endvolumen von 50 ml zu erhalten.

   2. Mischen Sie das Arzneimit­tel sorgfältig (z. B. Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen oder die Lö­sung mit ei­ner Überleitkanüle mindestens 5-mal von ei­ner Spritze in eine zweite und zurück überführen).

   3. Überführen Sie ein geeignetes Volumen der 10 mg/ml Cef­ta­zi­dim-Stammlösung in eine Infusionsspritze. Das Volumen der für die Ver­ab­rei­chung in die Infusionsspritze zu überführenden Stammlösung kön­nen Sie Tabelle 12 unten entnehmen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich ei­ner Spritze mit geeigneter Größe zu runden.
      Es gilt zu beachten, dass die Tabellen NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthalten, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kön­nen.

Tabelle 12: Zavicefta-Dosierung bei pä­di­atrischen Patienten im Alter ab der Geburt (einschließlich Frühgeborener) bis < 3 Monate unter Verwendung ei­ner Stammlösung von 50 ml Zavicefta (Endkon­zentration von 10 mg/ml Cef­ta­zi­dim), zubereitet mit 3 ml rekonstituierter Lö­sung, die aus der Durchstechflasche entnommen und zu 47 ml Verdünnungsmit­tel hinzugefügt wurde.

¹ Basierend nur auf der Cef­ta­zi­dim-Komponente.