Pantozol i.v. 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Pantozol i.v. 40 mg wird bei Erwachsenen an­ge­wendet für:

• Re­flux­öso­pha­gi­tis

• Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür

• Zollinger-Ellison-Syn­drom und andere Er­krankungen, die mit ei­ner pathologischen Hypersekretion von Magen­säu­re einhergehen.

Dieses Arzneimit­tel sollte nur durch einen Arzt und unter ange­mes­sener me­di­zinischer Überwachung appliziert werden.

Die intravenöse Gabe von Pantozol i.v. 40 mg wird nur empfohlen, wenn eine orale Me­di­kation nicht angezeigt ist. Für die intravenöse Anwendung liegen Daten von bis zu 7 Tagen vor. Sobald eine orale Therapie möglich ist, sollte die intravenöse Therapie mit Pantozol i.v. 40 mg beendet werden und die Therapie mit 40 mg Pan­to­pra­zol oral fortgeführt werden.

Dosierung

Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Re­flux­öso­pha­gi­tis
Im Regelfall wird die intravenöse Ver­ab­rei­chung des Inhalts ei­ner Durchstechflasche Pantozol i.v. 40 mg einmal täglich empfohlen.

Zollinger-Ellison-Syn­drom und pathologische Hypersekretion von Magen­säu­re
Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syn­drom und bei anderen Er­krankungen, die mit ei­ner pathologischen Hypersekretion von Magen­säu­re einhergehen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 80 mg Pan­to­pra­zol täglich. Im Anschluss kann die Dosierung ent­sprechend der Bestimmung der Magen­säu­resekretion individuell eingestellt werden. Bei Dosierung von mehr als 80 mg täglich ist die Tagesdosis auf eine zweimalige Gabe zu verteilen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pan­to­pra­zol täglich ist möglich; sie sollte jedoch nicht länger beibehalten werden als für eine aus­reichende Kontrolle der Säu­resekretion erforderlich.

In Fällen, in denen eine rasche Kontrolle der Säu­resekretion erforderlich ist, kann bei den meisten Patienten innerhalb ei­ner Stunde die Säu­reproduktion mit ei­ner Anfangsdosis von 2 x 80 mg Pan­to­pra­zol (2 x 2 Pantozol i.v. 40 mg) unter 10 mEq/h gesenkt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz sollte eine Dosierung von 20 mg Pan­to­pra­zol (1/2 Durchstechflasche) täglich nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pantozol i.v. 40 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Pantozol i.v. 40 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Die derzeit verfügbaren Daten sind im Abschnitt 5.2 beschrieben. Jedoch kann auf Grundlage dieser Daten keine Dosierungsempfehlung aufgestellt werden.

Art der Anwendung

Eine gebrauchsfertige Lö­sung wird her­ge­stellt, indem der Inhalt ei­ner Durchstechflasche in 10 ml ei­ner 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung (9 mg/ml) gelöst wird (für Hinweise zur Herstellung siehe Abschnitt 6.6). Diese her­ge­stellte Lö­sung kann direkt appliziert oder nach Mischen mit 100 ml ei­ner 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung oder ei­ner 5 %igen Glu­co­selösung (50 mg/ml) an­ge­wendet werden.

Nach der Zu­be­reitung muss die Lö­sung innerhalb von 12 Stunden verbraucht werden.

Die Anwendung sollte intravenös über 2-15 Minuten erfolgen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, sub­sti­tu­ierte Benz­imi­da­zo­le oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bösartige Magenerkrankungen

Ein symptomatisches Ansprechen auf Pan­to­pra­zol kann die Symptome bösartiger Magenerkrankungen maskieren und so die Di­a­gno­se­stel­lung verzögern. Bei Auftreten jeglicher Warnsymptome (z. B. erheblicher, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dys­pha­gie, Hä­ma­te­me­sis, An­ämie oder Meläna) und wenn der Verdacht auf ein Magengeschwür be­steht oder ein solches vorliegt, sollte eine bösartige Er­krankung ausgeschlossen werden.

Sollten die Symptome trotz adäquater Be­handlung weiter be­stehen bleiben, sind wei­te­re Untersuchungen in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit schweren Le­berschäden sollten die Le­ber­enzyme während der Be­handlung mit Pan­to­pra­zol, vor allem während ei­ner Langzeittherapie, regelmäßig überwacht werden. Bei ei­nem Anstieg der Le­ber­enzyme sollte die Be­handlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von HIV-Pro­te­asehemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pan­to­pra­zol mit HIV-Pro­te­asehemmern, deren Resorption von ei­nem sauren Magen-pH-Wert abhängig ist, wie z. B. Ata­za­na­vir, wird aufgrund der signifikant re­du­zierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bakterielle gas­tro­in­tes­ti­nale Infektionen

Eine Be­handlung mit Pantozol i.v. 40 mg kann zu ei­nem leicht erhöhten Risiko für bakterielle gas­tro­in­tes­ti­nale Infektionen wie Salmonellen und Campylobacter oder C. difficile führen.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde selten bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren (PPI) wie Pan­to­pra­zol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ven­trikulären Arrhythmien kön­nen auftreten, aber sie kön­nen sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Hypomagnesiämie kann zu Hypo­kalz­ämie bzw. Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie (sowie die mit der Hypomagnesiämie einhergehende Hypo­kalz­ämie bzw. Hypokaliämie) nach Gabe von Ma­gne­si­um und Absetzen des PPI.

Bei Patienten, für die eine längere Be­hand­lungs­dauer vorgesehen ist oder die PPI mit Di­go­xin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen kön­nen (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Be­handlung mit PPI eine Überwachung der Ma­gne­si­umwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren, besonders wenn sie in ei­ner hohen Dosierung und über eine längere Zeit
(> 1 Jahr) an­ge­wendet werden, kön­nen das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wir­bel­säu­len­frak­tu­ren, insbesondere bei älteren Men­schen oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofak­toren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teil­weise auch durch andere Risikofak­toren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen ent­sprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vi­ta­min D und Cal­cium in aus­reichendem Maße erhalten.

Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCARs)

Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCARs: severe cutaneous adverse reactions), einschließlich Ery­thema multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden im Zusammenhang mit Pan­to­pra­zol mit unbekannter Häufigkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden.Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Pan­to­pra­zol sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von ei­ner Ar­thral­gie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hil­fe in Anspruch nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal sollte erwägen, Pantozol i.v. 40 mg abzusetzen. SCLE nach vorheriger Be­handlung mit ei­nem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko ei­nes SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-In­hi­bi­toren erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel kön­nen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Be­handlung mit Pantozol i.v. 40 mg mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.
Pantozol i.V. enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Arzneimit­tel mit pH-abhängiger Resorption

Aufgrund der profunden und langandauernden Inhibierung der Magen­säu­reproduktion kann Pan­to­pra­zol die Resorption von Arzneimit­teln beeinflussen, bei denen ein saurer Magen-pH-Wert ein wichtiger Faktor für die orale Bioverfügbarkeit darstellt (z.B. manche Azol-Antimykotika wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol und andere Arzneimit­tel wie Er­lo­ti­nib).

HIV-Pro­te­asehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Pan­to­pra­zol mit HIV-Pro­te­asehemmern, deren Resorption von ei­nem sauren Magen-pH-Wert abhängig ist, wie z. B. Ata­za­na­vir, wird aufgrund der signifikant re­du­zierten Bioverfügbarkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Falls eine Kombination von HIV-Pro­te­asehemmern mit ei­nem Protonenpumpenhemmer nicht zu vermeiden ist, werden engmaschige me­di­zinische Kontrolluntersuchungen (z. B. Vi­ruslast) empfohlen. Die Dosis von 20 mg Pan­to­pra­zol pro Tag sollte nicht überschritten werden. Die Anpassung der Dosis der HIV-Pro­te­asehemmer kann erforderlich sein.

Cumarin-Antikoagulantien (Phen­pro­cou­mon oder War­farin)

Die gleichzeitige Anwendung von Pan­to­pra­zol mit War­farin oder Phen­pro­cou­mon beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von War­farin, Phen­pro­cou­mon oder den INR-Wert. Jedoch wurde vereinzelt von Patienten, die gleichzeitig PPI und War­farin oder Phen­pro­cou­mon erhielten, über eine erhöhte INR und Pro­throm­bin­zeit berichtet. Erhöhte INR- und Prothrombin-Werte kön­nen zu unna­tür­li­chen Blutungen, bis hin zum Tod, führen. Daher werden bei Patienten, die mit Pan­to­pra­zol und War­farin oder Phen­pro­cou­mon behandelt werden, Kontrolluntersuchungen auf erhöhte INR-Werte und Pro­throm­bin­zeit empfohlen.

Me­tho­tre­xat

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit hohen Dosen Me­tho­tre­xat (z. B. 300 mg) zusammen mit Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren, wurde bei manchen Patienten ein Anstieg des Me­tho­tre­xat­spie­gels im Blut berichtet. Daher sollte bei Anwendung hoher Dosen von Me­tho­tre­xat, z. B. bei Krebs und Psoriasis, das zeitweise Absetzen von Pan­to­pra­zol in Betracht gezogen werden.

Andere Interaktionsstudien

Pan­to­pra­zol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Le­ber metabolisiert. Die haupt­säch­liche Metabolisierung umfasst die Deme­thylierung durch CYP2C19, andere Stoffwechselwege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Interaktionsstudien mit Arzneimit­teln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Car­bama­ze­pin, Di­aze­pam, Gli­ben­cla­mid, Ni­fe­di­pin und ei­nem oralen Kon­tra­zeptivum, welches Le­vo­nor­ges­trel und Ethinyl­ös­tra­diol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.

Eine Interaktion von Pan­to­pra­zol mit anderen Arzneimit­teln oder Verbindungen, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse ei­ner Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pan­to­pra­zol weder die Metabolisierung von Wirk­stof­fen über CYP1A2 (wie Cof­fein, Theo­phyl­lin), CYP2C9 (wie Pi­ro­xi­cam, Di­clo­fenac, Na­pro­xen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Etha­nol) noch die mit p-Gly­co­pro­tein verbundene Resorption von Di­go­xin beeinflusst.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Ant­azida gab es keine Wechselwirkung.

In Interaktionsstudien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Pan­to­pra­zol zusammen mit den ent­sprechenden Antibiotika (Clari­thro­mycin, Me­tro­ni­da­zol, Amo­xi­cil­lin) keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden.

Arzneimit­tel, die CYP2C19 inhibieren oder induzieren:

In­hi­bi­toren von CYP2C19, wie Fluvoxamin, kön­nen die systemische Pan­to­pra­zolkon­zentration erhöhen. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten, die unter ei­ner Langzeitbehandlung mit ei­ner hohen Dosis Pan­to­pra­zol stehen oder die Le­ber­funk­tions­stö­run­gen aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

En­zym­in­duk­to­ren, die CYP2C19 und CYP3A4 beeinflussen, wie Rifampicin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), kön­nen den Plasmaspiegel von Protonenpumpenhemmern über diese Enzymsysteme reduzieren.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimit­teln und Laboruntersuchungen

Es gibt Berichte über falsch‑positive Ergebnisse bei einigen Urin‑Screening‑Tests für Te­tra­hy­dro­can­na­bi­nol (THC) bei Patienten, die Pan­to­pra­zol erhalten. Eine alterna­ti­ve Bestätigungsmethode sollte in Betracht gezogen werden, um positive Ergebnisse zu verifizieren.

Schwangerschaft

Eine moderate Datenmenge zu schwangeren Frauen (zwischen 300-1 000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fe­tale/neonatale Toxizität von Pan­to­pra­zol hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Pantozol i.v. 40 mg während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pan­to­pra­zol in die Milch ausgeschieden wird. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Ausscheidung von Pan­to­pra­zol in die Muttermilch vor, jedoch wurde über die Ausscheidung in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob das Stillen oder die Therapie mit Pantozol i.v. 40 mg unterbrochen/auf die Therapie mit Pantozol i.v. 40 mg verzichtet wird, sollten daher der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Pantozol i.v. 40 mg für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität nach Gabe von Pan­to­pra­zol (siehe Abschnitt 5.3).

Pan­to­pra­zol hat keinen oder nur einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Arzneimit­tel-Nebenwirkungen wie Schwindel und Seh­stö­run­gen kön­nen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Bei et­wa 5 % der Patienten kann das Auftreten von Arzneimit­tel-Nebenwirkungen (UAWs) erwartet werden.

Tabelle 1 führt die unter Pan­to­pra­zol berichteten Nebenwirkungen in fol­gen­der Häufigkeitsangabe an:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei Pan­to­pra­zol während klinischer Studien und nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden.

¹ Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie können mit dem Auftreten von Hypomagnesiämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4)
² Muskelspasmen als Konsequenz ei­ner Elek­tro­lytstörung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung sind beim Men­schen nicht bekannt.
Es wurden bis zu 240 mg Pan­to­pra­zol i.v. über 2 Minuten gegeben und gut vertragen.
Da Pan­to­pra­zol weitgehend proteinge­bun­den ist, ist es nicht ohne wei­te­res dialysierbar.

Sollte es zu ei­ner Überdosierung mit klinischen Zeichen ei­ner Vergiftung kommen, kön­nen abgesehen von symptomatischer und un­ter­stüt­zen­der Be­handlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Protonenpumpenhemmer, ATC Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pan­to­pra­zol ist ein sub­sti­tu­iertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Parietalzellen die Magen­säu­resekretion hemmt.

Pan­to­pra­zol wird im sauren Kompartiment der Parietalzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H⁺/K⁺-ATPase, d. h. die Endstufe der Salz­säu­reproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosis­ab­hängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magen­säu­resekretion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symp­tom­freiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H₂-Re­zep­to­ren­blo­ckern wird durch die Be­handlung mit Pan­to­pra­zol die Magen­säu­re re­du­ziert, wodurch es zu ei­nem Gastrinanstieg proportional zu der Säu­rereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pan­to­pra­zol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säu­resekretion unabhängig von ei­ner Stimulation durch andere Sub­stan­zen (Ace­tylcho­lin, Hist­amin, Gastrin) hemmen. Pan­to­pra­zol hat nach oraler und intravenöser Gabe den glei­chen Effekt.

Pharmakodynamische Wirkung

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pan­to­pra­zol an. Dieser Anstieg führt bei kurzfristiger Anwendung meist nicht zu ei­nem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber meist zu ei­ner Verdoppelung der Gastrinwerte. Die Überschreitung der Normwerte geht jedoch nur in Einzelfällen mit ei­ner exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel einher. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu ei­ner leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zel­len des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3), wurden beim Men­schen jedoch nicht be­ob­ach­tet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge ist ein Einfluss ei­ner Langzeitbehandlung mit Pan­to­pra­zol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüse nicht völlig auszuschließen.

Während der Be­handlung mit sekretionshemmenden Arzneimit­teln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säu­resekretion an. CgA steigt aufgrund der ernied­rigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel kön­nen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor ei­ner CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Be­handlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Allgemeine Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pan­to­pra­zol besitzt im Dosisbereich von 10 - 80 mg sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe eine nahezu lineare Kinetik.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pan­to­pra­zol liegt bei et­wa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 0,15 l/kg.

Biotransformation

Pan­to­pra­zol wird praktisch ausschließlich durch die Le­ber abgebaut. Die haupt­säch­liche Metabolisierung umfasst die Deme­thylierung durch CYP2C19 und anschließende Sulfatierung, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Elimination

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination be­ob­ach­tet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pan­to­pra­zol an die Parietalzelle korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säu­resekretionshemmung).
Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80 %) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desme­thylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pan­to­pra­zol.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verlangsamtem Stoffwechsel

Etwa 3 % der eu­ropäischen Bevölkerung leidet an ei­nem funktionellen CYP2C19 Enzymmangel (poor metabolizers = langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird Pan­to­pra­zol wahrscheinlich haupt­säch­lich über CYP3A4 katalysiert. Nach ei­ner Einmalgabe von 40 mg Pan­to­pra­zol war die mittlere AUC et­wa 6-mal höher in poor metabolizers als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität (extensive metabolizers). Die mittlere maximale Plasmakon­zentration war um ca. 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pan­to­pra­zol.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Gabe von Pan­to­pra­zol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (inklusive Dialysepatienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit von Pan­to­pra­zol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pan­to­pra­zol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2-3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

Obwohl sich bei Patienten mit Le­berzirrhose (Child A, Child B) die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 - 9 h verlängert und sich die AUC-Werte um den Faktor 5-7 erhöhen, nimmt die maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion jedoch ge­genüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Ältere Patienten

Eine geringfügige Erhöhung von AUC und von C_max bei älteren ge­genüber jüngeren Probanden hat auch keine klinische Relevanz.

Kinder und Jugendliche

Nach ei­ner intravenösen Einzelgabe von 0,8 bzw. 1,6 mg Pan­to­pra­zol pro kg Körpergewicht bei Kindern zwischen 2-16 Jahren wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht bzw. dem Alter und der Pan­to­pra­zol-Clearance gefunden. AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit dem ei­nes Erwachsenen überein.

Nicht-klinische Daten aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In ei­ner 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüberhinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der ei­ner Entwicklung von Magenkarzinoiden durch sub­sti­tu­ierte Benz­imi­da­zo­le zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt. Bei den 2-Jahresstudien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Le­bertumoren bei Ratten und weib­li­chen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pan­to­pra­zol in der Le­ber interpretiert werden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) be­ob­ach­tet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pan­to­pra­zol induzierten Ver­än­de­run­gen im Abbau von Thyroxin in der Le­ber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis im Men­schen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.
In ei­ner peri‑postnatalen Reproduktionsstudie an Ratten zur Beurteilung der Knochenentwicklung wurden Anzeichen von Toxizität bei den Nachkommen (Mortalität, geringeres mittleres Körpergewicht, geringere mittlere Körpergewichtszunahme und re­du­ziertes Knochenwachstum) bei Expositionen (C_max) von ungefähr dem Doppelten der klinischen Exposition des Men­schen be­ob­ach­tet. Am Ende der Erholungsphase waren die Knochenparameter in allen Grup­pen ähnlich, und für die Körpergewichte zeigte sich nach ei­ner arzneimit­telfreien Erholungsphase ebenfalls eine Tendenz zur Reversibilität. Die erhöhte Mortalität wurde nur bei Rattenjungen vor der Entwöhnung (bis zum Alter von 21 Tagen) berichtet, was schätzungsweise Säuglingen bis zum Alter von zwei Jahren ent­spricht. Die Relevanz dieses Befundes für die pä­di­atrische Population ist unklar. In ei­ner früheren peri‑postnatalen Studie an Ratten mit et­was geringeren Dosen wurden bei 3 mg/kg keine Nebenwirkungen festgestellt, verglichen mit der nied­rigen Dosis von 5 mg/kg in dieser Studie.
Untersuchungen ergaben weder Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität noch auf teratogene Wirkungen.
Die Plazentagängigkeit wurde an Ratten untersucht und nahm mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Kon­zen­tra­tion von Pan­to­pra­zol in Feten kurz vor dem Wurf erhöht.

Na­tri­um­ede­tat, Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung).

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Ungeöffnet: 2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung, d. h. nach Rekonstitution bzw. Rekonstitution und Verdünnung, wurde für 12 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lö­sung sofort an­ge­wendet werden.
Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nicht über 25 °C lagern.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit ei­nem Alu­mi­ni­umschnappdeckel und grauem Gum­mistopfen mit 40 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung.

Packungen mit 1 Durchstechflasche, 5 (5 x 1) Durchstechflaschen mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung.
Klinikpackungen mit 1, 5 (5x1), 10 (10x1) und 20 (20x1) Durchstechflaschen mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Eine gebrauchsfertige Lö­sung wird zubereitet, indem 10 ml ei­ner 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung (9 mg/ml) für die In­jektion in die Durchstechflasche mit der Tro­cken­subs­tanz injiziert werden. Die gebrauchsfertige Lö­sung ist eine klare, gelbliche Lö­sung. Diese Lö­sung wird entweder direkt verabreicht oder nach Mischen mit 100 ml ei­ner 0,9 %igen physiologischen Kochsalzlösung oder 5 %iger Glu­co­selösung (50 mg/ml). Zum Verdünnen sollten entweder Glas- oder Plastik-Behälter verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung, d. h. nach Rekonstitution bzw. Rekonstitution und Verdünnung, wurde für 12 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lö­sung sofort verwendet werden.

Pantozol i.v. 40 mg darf nicht mit anderen Lö­sungs­mit­teln als den hier genannten her­ge­stellt oder gemischt werden.

Das Arzneimit­tel sollte intravenös über 2 - 15 Minuten verabreicht werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist ausschließlich für eine einmalige Anwendung vorgesehen. Arzneimit­telreste, die in der Durchstechflasche verblieben sind oder ein Arzneimit­tel, dessen Aussehen sich verändert hat (z. B. bei Eintrübung oder Ausfällung), ist gemäß den nationalen Anforderungen zu entsorgen.