Aricept^® 5 mg/10 mg

ARICEPT Ta­blet­ten sind indiziert zur symptomatischen Be­handlung der leichten bis mit­tel­schwe­ren Alzheimer-Demenz.

Dosierung
Erwachsene/ältere Patienten:
Die Be­handlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die 5 mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Be­handlung zu ermöglichen und damit Steady-state-Kon­zen­tra­tio­nen von Do­ne­pe­zil zu erreichen. Nach ei­ner einmonatigen klinischen Beurteilung der Be­handlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis von AIRCEPT auf 10 mg pro Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Be­handlung sollte durch einen in der Di­a­gno­se und Therapie der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Di­a­gno­se sollte gemäß anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Do­ne­pe­zil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Arzneimit­teleinnahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Do­ne­pe­zil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Be­handlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist.
Ein Ansprechen auf die Be­handlung mit Do­ne­pe­zil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Be­handlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von ARICEPT be­ob­ach­tet.

Pädiatrische Population:
ARICEPT wird nicht für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Patienten mit Funk­tions­störungen von Nieren und Le­ber:
Bei Patienten mit Funk­tions­störungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema an­ge­wendet werden, da die Clearance von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirk­stoff­spie­gel bei leichten bis mit­tel­schwe­ren Funk­tions­störungen der Le­ber (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung ent­sprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
ARICEPT sollte abends, kurz vor dem Schlafengehen, oral eingenommen werden.

Bei Schlaf­stö­run­gen einschließlich abnormer Träume, Albträume oder Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die morgendliche Einnahme von ARICEPT in Erwägung gezogen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid, Pi­peridinderivaten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Anwendung von ARICEPT bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Ge­dächt­nis­störungen (z.B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie: Da es sich bei ARICEPT um einen Cho­lin­es­te­ra­sehemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass während ei­ner Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcho­lin-Typs durch das Arzneimit­tel verstärkt wird.

Kardiovaskuläre Er­krankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise kön­nen Cho­lin­es­te­ra­sehemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkungen kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syn­drom) oder anderen su­pra­ven­tri­ku­lären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioven­trikulärem Block, von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit ei­nes Herzblocks oder ei­ner verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit be­ste­hen­der QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimit­teln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter be­ste­hen­der Herzerkrankung (z. B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bra­dy­ar­rhyth­mien) oder Elek­tro­lyt­stö­run­gen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Gastroin­tes­ti­nale Er­krankungen: Bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko zur Bildung von Magen- und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder ge­genwärtig mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, sollte auf ent­sprechende Symptome geachtet werden. Mit ARICEPT durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen.

Urogenitalsystem: Obwohl ent­sprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu ARICEPT nicht be­ob­ach­tet wurden, kön­nen Cholinomimetika zu Bla­sen­ent­lee­rungs­störungen führen.

Neurologische Störungen: Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential besitzen, ge­ne­ra­li­sierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein. Cholinomimetika kön­nen ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome verstärken oder auslösen.

Malignes Neuroleptisches Syn­drom (MNS): Über MNS, einen potentiell le­bens­be­droh­li­ch­en Zustand, charakterisiert durch Hyper­ther­mie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Ver­än­de­run­gen des Be­wusst­seins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Do­ne­pe­zil berichtet, insbesondere bei Patienten die gleichzeitig Antipsy­chotika einnahmen. Weitere Symptome kön­nen eine Myo­glo­bin­urie (Rhabdomyolyse) und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen sein. Wenn ein Patient Symptome ei­nes MNS entwickelt oder unklares, hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Er­krankungen der Atemwege: Aufgrund ihrer cho­linomimetischen Wirkungsweise sollten Cho­lin­es­te­ra­sehemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht verschrieben werden.
Die Anwendung von ARICEPT zusammen mit anderen Ace­tyl­cho­lines­te­ra­sehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cho­linergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Le­berfunktionsstörung: Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz:
In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden entwickelt zur Identifikation von Patienten, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer Er­krankung. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0 %) für Donepezihy­dro­chlorid 5 mg, bei 5/206 (2,4 %) für Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid 10 mg und 7/199 (3,5 %) für Placebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9 %) für Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid 5 mg, bei 3/215 (1,4 %) für Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid 10 mg und 1/193 (0,5 %) für Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7 %) für Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid 5 mg und 0/326 (0 %) für Placebo. Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war prozentual höher in der Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid-Grup­pe (1,7 %) verglichen mit der Placebogruppe (1,1 %).
Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid oder Placebo erhielten, scheint in ver­schie­de­nen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei ei­ner älteren Population mit vaskulärer Er­krankung zu erwarten ist.
Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-tödlichen und tödlichen vaskulären Er­eignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid-Grup­pe verglichen mit der Placebogruppe. In gepoolten Studien zur Alzheimer Er­krankung (n = 4146), und wenn diese Studien zur Alzheimer Er­krankung gepoolt wurden mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (to­tal n = 6888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid-Grup­pe.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid und/oder dessen Metaboliten hemmen beim Men­schen nicht den Stoffwechsel von Theo­phyl­lin, War­farin, Ci­me­ti­din oder Di­go­xin. Der Stoffwechsel von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid wird durch eine gleichzeitige Anwendung von Di­go­xin oder Ci­me­ti­din nicht beeinflusst.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und – in geringerem Maß – 2D6 am Metabolismus von Do­ne­pe­zil beteiligt sind. In-vitro-Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen haben gezeigt, dass Ke­to­con­azol und Chinidin, die In­hi­bi­toren für CYP3A4 und 2D6 darstellen, den Metabolismus von Do­ne­pe­zil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-In­hi­bi­toren, wie Itra­cona­zol und Ery­thro­my­cin, sowie CYP2D6-In­hi­bi­toren, wie Fluo­xe­tin, den Metabolismus von Do­ne­pe­zil hemmen. In ei­ner Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ke­to­con­azol die mittleren Do­ne­pe­zil-Kon­zen­tra­tio­nen um et­wa 30 %. En­zym­in­duk­to­ren, wie Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin und Al­ko­hol könnten die Plasmaspiegel von Do­ne­pe­zil ernied­rigen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimit­telkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid verfügt über das Potential, die Wirkung anderer Arzneimit­tel mit anticho­linerger Ak­ti­vi­tät zu beeinflussen.
Darüber hinaus be­steht die Möglichkeit ei­ner synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Be­handlung mit Arzneimit­teln wie Succinylcho­lin, anderen Arzneimit­teln mit neuro-muskulärer Blockwirkung oder cho­linergen Agonisten sowie Beta-Blockern, die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitung haben.

Im Zusammenhang mit Do­ne­pe­zil wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Do­ne­pe­zil in Kombination mit anderen Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z. B. Chinidin)

Anti­ar­rhyth­mika der Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol)

Bestimmte Antidepressiva (z. B. Cita­lo­pram, Es­ci­ta­lo­pram, Ami­trip­ty­lin)

Andere Antipsy­chotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Ser­tin­dol, Pimozid, Zi­pra­si­don)

Bestimmte Antibiotika (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin, Le­vo­flo­xa­cin, Mo­xi­flo­xa­cin)

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Do­ne­pe­zil bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das mögliche Risiko für Men­schen ist nicht bekannt.
Wenn keine unbedingte Notwendigkeit be­steht, sollte ARICEPT nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit
Do­ne­pe­zil geht in die Milch von Ratten über.
Es ist nicht bekannt, ob Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid beim Men­schen in die Milch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Do­ne­pe­zil einnehmen, nicht stillen.

Do­ne­pe­zil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Alzheimer-Demenz kann zu ei­ner Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen, führen. Außerdem kann Do­ne­pe­zil Müdigkeit, Schwindel und Mus­kel­krämpfe verursachen, am ehesten zu Beginn der Therapie oder bei Dosis­er­höhung. Die Fä­higkeit von mit Do­ne­pe­zil behandelten Alzheimer-Patienten, am Straßenverkehr teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behandelnden Arzt überprüft werden.

Die häufigsten unerwünschten Er­eignisse sind Diarrhoe, Mus­kel­krämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.
Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen berichtet wurden, sind nachfolgend nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig ( ≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen sollte die Möglichkeit ei­nes Herzblocks oder ei­ner verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).
**Halluzinationen, Erregungszustände, aggressives Verhalten, ungewöhnliche Träume und Albträume waren nach Dosisreduzierung oder Absetzen der Be­handlung reversibel.
***In Fällen nicht erklärbarer Le­berdysfunktion sollte ein Absetzen von ARICEPT erwogen werden.
**** Es liegen Berichte vor, dass Rhabdomyolyse unabhängig von dem Malignen Neuroleptischen Syn­drom auftritt und in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn der Therapie mit Do­ne­pe­zil oder ei­ner Dosis­er­höhung steht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn (Website: http://www.bfarm.de) anzuzeigen.

Die geschätzte mittlere le­tale Dosis von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid nach Ver­ab­rei­chung ei­ner einzelnen oralen Dosis an Mäuse und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder et­wa dem 225- bzw. 160‑fachen der für den Men­schen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen ei­ner cho­linergen Stimulation be­ob­ach­tet: dazu gehörten Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atem­de­pression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulationen und ernied­rigte Oberflächentemperatur des Körpers.

Eine Überdosierung von Cho­lin­es­te­ra­sehemmern kann zu ei­ner cho­linergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Bradykardie, Hypotonie, Atem­de­pression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen. Tertiäre Anticho­linergika wie z. B. Atro­pin kön­nen als Antidot bei ei­ner Überdosis von ARICEPT eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes intravenöses Atro­pinsulphat wird empfohlen: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. mit nachfolgenden Dosen auf der Ba­sis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz be­ob­ach­tet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticho­linergika wie z. B. Glycopyrrolat an­ge­wendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden kön­nen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Antidementiva, Cho­lin­es­te­ra­sehemmer
ATC-Code: N06DA02

Wirkmechanismus
Bei Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid handelt es sich um einen spezifischen und reversiblen In­hi­bi­tor der Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se, der im Gehirn überwiegenden Cho­lin­es­te­ra­se. Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid ist als Hem­mer dieses Enzyms in vitro 1000mal stärker wirksam als bei der Hemmung der Butyrylcho­linesterase, ei­nes Enzyms, das in erster Linie außerhalb des zen­tra­len Nervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz führte die Gabe ei­ner einmal täglichen Dosis von 5 mg bzw. 10 mg ARICEPT in klinischen Studien zu ei­ner Steady-state-Inhibierung der Ak­ti­vi­tät der Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se (ge­mes­sen in Ery­thro­zy­tenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Messung nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt werden, dass die durch Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid bewirkte Hemmung der Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se (AChE) in den ro­ten Blutkörperchen mit den Ver­än­de­run­gen in der ADAS-cog, ei­ner empfindlichen Skala, die bestimmte Bereiche der Wahrnehmung untersucht, korreliert. Das Potential von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid, die neu­ropathologische Grund­erkrankung in ihrem Verlauf zu beeinflussen, ist nicht untersucht worden. Daher kann nicht der Schluss gezogen werden, dass ARICEPT eine Wirkung auf das Fortschreiten der Er­krankung hat.

Die Wirk­samkeit der Be­handlung mit ARICEPT wurde in vier Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die Be­hand­lungs­dauer betrug in 2 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 Jahr.

Nach der 6-monatigen Studie fand am Ende der Be­handlung mit Do­ne­pe­zil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirk­samkeitskriterien benutzt wurde: ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input – ein Maßstab für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale – ein Maßstab für die Fä­higkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die u. g. Kriterien erfüllten, galten als Responder.

Response = Verbesserung in der ADAS-cog um mindestens 4 Punkte
Keine Verschlechterung des CIBIC
Keine Verschlechterung der Ak­ti­vi­täten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

* p < 0,05
** p < 0,01

ARICEPT bewirkte einen dosis­ab­hängigen statistisch signifikanten Anstieg des An­teils an Patienten, die als Responder definiert waren.

Resorption
Maximale Plasmaspiegel werden et­wa 3 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Plasmakon­zentrationen und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit liegt et­wa bei 70 Stunden, so dass die Gabe von je ei­ner Tagesdosis über mehrere Tage langsam zu ei­nem Steady state führt. Ein näherungsweiser Steady state wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Wenn der Steady state einmal erreicht ist, zeigen die Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid-Plasmakon­zentrationen und die zugehörige pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät nur geringe Tagesschwankungen. Die Resorption von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid ist beim Men­schen zu et­wa 95 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Die Plasma-Pro­te­in-Bindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desme­thyl-Do­ne­pe­zil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid in den ver­schie­de­nen Ge­we­ben des Körpers ist nicht endgültig untersucht worden. In ei­ner an gesunden männlichen Probanden vorgenommenen Studie zum Substanzgleichgewicht konnten jedoch 240 Stunden nach Gabe ei­ner einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid et­wa 28 % der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden. Dies legt den Schluss nahe, dass Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid und/oder dessen Metaboliten möglicherweise für mehr als 10 Tage im Körper verbleiben.

Biotransformation/Elimination
Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach Gabe ei­ner einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C- markiertem Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid lag die Plasmaradioaktivität, ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid vor (30 %), 6-O-Desme­thyl-Do­ne­pe­zil (11 % – einziger Metabolit, der eine dem Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid ähnliche Ak­ti­vi­tät zeigt), Do­ne­pe­zil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desme­thyl-Do­ne­pe­zil (7 %) und das Glucuronidkonjugat von 5-O-Desme­thyl-Do­ne­pe­zil (3 %). Etwa 57 % der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17 % als unverändertes Do­ne­pe­zil) und 14,5 % aus den Fäzes wiedergewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es be­stehen keine Nachweise für die Annahme, dass eine enterohepatische Rezirkulation von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid und/oder irgendei­nes sei­ner Metaboliten stattfindet.

Der Abfall der Do­ne­pe­zil Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma erfolgt mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 70 Stunden.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakon­zentrationen von Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid. Die Pharmakokinetik von Do­ne­pe­zil wurde nicht bei älteren gesunden Men­schen oder bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Freiwilligen überein.

Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Funk­tions­störung der Le­ber wiesen im Steady state hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen von Do­ne­pe­zil auf: Erhöhung der mittleren AUC um 48 %, der mittleren C_max um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit sei­ner Wirkung als cho­linerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Do­ne­pe­zil wirkt nicht mutagen in Bak­te­rien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Kon­zen­tra­tio­nen be­ob­ach­tet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen im Steady state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere genotoxische Effekte be­ob­ach­tet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Do­ne­pe­zil­hy­dro­chlo­rid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Ka­nin­chen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50‑fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug
Tal­kum
Ma­cro­gol 8000
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172) (nur 10mg)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Blisterpackung (PVC/Alu­mi­ni­um)

Packungsgrößen: 28, 56 oder 98 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen